alpha1Bệnh gan thiếu men tiêu蛋白酶

　　I. Nguyên nhân gây bệnh

　　alpha1-ức chế trypsin (α1-AT)肝病缺乏性蛋白酶成分α trong huyết thanh1-là một bệnh chuyển hóa bẩm sinh do thiếu hụt antitrypsin gây ra.

　　II, cơ chế gây bệnh

　　1và enzym huyết thanh được sản xuất trong toàn bộ tế bào có thể gây ra phản ứng连锁 viêm và hoạt hóa bổ thể của cơ quan đích. Trong cơ thể bình thường cũng có một nhóm chất ức chế hoạt tính enzym protease, được gọi là chất ức chế enzym protease (proteinase inhibitor), phân bố rộng rãi trong huyết thanh, dịch lymph, nước tiểu, nước bọt, nước mắt, dịch phế quản, dịch não tủy, dịch cổ tử cung, dịch tinh dịch, dịch sữa đầu và một số dịch thể và tế bào chất của một số tế bào mô. Chất ức chế enzym protease tham gia vào nhiều quá trình sinh lý và bệnh lý. α1ức chế trypsin (α1-AT) là chất ức chế蛋白酶 chính trong huyết thanh, là một glycoprotein được tổng hợp bởi tế bào gan, trọng lượng mol50000～60000, trong quá trình điện泳 tách biệt thì ở α1vị trí.1-globulin là thành phần chính của globulin, chiếm α1-globulin.90％, tất cả protein huyết thanh.4％.1-AT là chất ức chế蛋白酶 cấp tính, có thể ức chế nhiều enzym nội sinh và ngoại sinh, như trypsin, chymotrypsin, elastase, thrombin, plasmin, bradykinin và một số sản phẩm có tính chất蛋白酶 của một số vi khuẩn và virus. Nó còn có chức năng trung hòa độc tố, loại bỏ độc tố, kiểm soát nhiễm trùng, viêm, ngăn chặn tự tiêu hóa và nhiều chức năng khác. Nó cũng có thể kích thích α1-AT giải phóng, mức độ enzym này trong huyết thanh có thể tăng lên.

　　2、alpha1-AT và elastase hình thành1∶1của phức hợp vững chắc, sau đó bị phân hủy trong tuần hoàn máu. Phức hợp này có thể gắn kết với thụ thể enzym huyết thanh của tế bào gan, từ đó kích thích tế bào gan sản xuất α1-AT. Trong điều kiện bình thường, α1-AT có thể kiểm soát90% trên hoạt tính của elastase huyết thanh. α1-AT phân tử trên唾液酸 (N-Acetylnervamin (không chứa acid nucleic) rất quan trọng đối với hoạt tính sinh học của α1-AT mất hoạt tính và nhanh chóng được loại bỏ khỏi tuần hoàn máu.1-AT sau khi tổng hợp không thể được giải phóng vào máu, tích tụ trong tế bào gan, có thể gây tổn thương tế bào gan.

　　3và cho đến nay về α1-AT thiếu hụt của gia đình nghiên cứu báo cáo cho thấy, α1-AT alen (alleles) biểu hiện đồng显 tính蛋白酶抑制剂 gen (Pi gen). Fagerhol và đồng nghiệp cho rằng, kiểm soát α1-AT được gọi là gen Pi là alen nằm trên nhiễm sắc thể thường. Sử dụng công nghệ gel mỏng hội tụ để phân tích alpha1-AT điện泳 độ di chuyển, phát hiện ra rằng nó có hiện tượng đa hình trong dân số. Hiện nay đã xác định được75loại α1-AT biến thể, nhưng hầu hết không có ý nghĩa lâm sàng hoặc rất hiếm, được đặt tên là B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z và vân vân. Các alen khác nhau được biểu thị bằng PiM, PiS, PiZ và vân vân. Genotype của người đồng hợp tử được biểu thị bằng PiMM, PiSS và vân vân, gen lai bằng PiMZ, PiSZ và vân vân. Tất cả được gọi là hệ thống gen Pi. Mã hóa α1-AT的基因定位于14号染色体长臂(14q24.3-32.1)。Pi基因系统的各种表现型，其血清蛋白酶抑制活性与α1-AT的浓度是不同的。PiM是具有正常功能的基因，绝大多数正常人是PiM的纯合子(PiMM)，其血清中α1-AT含量正常，功能也正常。具有PiZ基因的纯合子(PiZZ)个体血清中α1-AT含量严重缺乏，仅为正常人的15％左右，这种人常发生阻塞性肺病和幼年型肝硬化。具有纯合子PiSS血清中α1-AT含量中度缺乏，约为正常人的60％，这种人亦有患肺气肿和肝硬化的倾向。杂合子PiMZ、PiSZ等个体也有发生肺气肿和肝硬化的倾向。Jeppson等分析肽图(peptidmapping)发现α1-AT缺乏症PiZZ变异型蛋白肽链中一个谷氨酸被赖氨酸所取代，一个谷氨酸被谷氨酰胺所取代，PiSS变异型系谷氨酸被缬氨酸所取代。

　　4、alpha1-AT在肝细胞的粗面内质网产生，转运到Golgi器供分泌之用。有一种假说，即与等位基因突变有关的蛋白错误折叠(misfolding)构象，可能使α1-AT滞留在内质网而不能释放到Golgi器。因为有此错误折叠的变化，正常的隐蔽区可能暴露，从而与不同的配体受体接触，而不能作为有效的分子释放。异常的α1-AT滞留在内质网造成蓄积，排泌减少。其在细胞内的降解率取决于基因调控。α1-AT缺乏引起肝细胞损害的病理生理尚有争议。目前认为肝损害使继发于α1-AT在肝细胞粗面内质网的蓄积并有可能改变异常的α1-AT在肝细胞内的降解。α1-AT缺乏症患者的纯合子和杂合子的肝细胞内质网内，可见过碘酸Schiff试验(periodicacidschiff，PAS)阳性的耐淀粉酶颗粒，支持这一假说。

　　5、alpha1-AT缺乏者有3个转归：一部分人可能终身健康；大部分人在青中年期患严重的肺气肿；一部分人在婴儿期就已患肝脏疾病。但是很少有同时患肺气肿和肝硬化者。目前尚不清楚为何一些人发生严重的肝病，而另一些人却无症状。多认为肝损害是由多方面因素引起的。如弹性蛋白酶能分解弹力纤维造成肺气肿病变。但在正常情况下，弹性蛋白酶抑制因子可抑制此酶的活力，避免肺气肿。研究发现PiZ较易发生慢性阻塞性肺疾病(COPD)。先天性α1-AT缺乏具有遗传易感性，需与后天外界因素结合才会产生致病作用。吸烟具有更大的危险性，如吸烟者肺巨噬细胞增多，细胞溶酶体多而大，烟草燃烧产生的NO2Có thể kích thích tế bào macrophage và tế bào bạch cầu trung tính trong phổi giải phóng elastase, và α1-Những người thiếu hụt AT do giảm khả năng ức chế enzym蛋白酶 dễ bị tổn thương mô phổi, từ đó gây ra bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính1-Những người thiếu hụt AT bị gan xơ cứng không có quan hệ với bệnh lý phổi1-Thiếu hụt AT là α1-Lý do chính của bệnh gan thiếu hụt AT là α1-AT khi có độc tính; hoặc do α1-AT tích tụ, độc tố ruột vào gan sau khi vào gan, enzym phân giải protein có tác dụng bảo vệ trong tế bào gan bị quá nhiều α1-AT ức chế mà gây tổn thương tế bào gan; hoặc do α1-AT dư thừa mà ức chế sự sản xuất enzym nguyên sinh trong gan, đến mức không thể đối phó với độc chất từ đường ruột, từ đó gây tổn thương gan

　　Gan và脾 to, chảy máu trên đường tiêu hóa trên do giãn tĩnh mạch thực quản, nếu gan ứ mật của trẻ sơ sinh không cải thiện, có thể dần dần phát triển thành tổn thương gan tiến triển, tiến triển thành gan xơ cứng thậm chí là tử vong. Sự thay đổi bệnh lý tổ chức học khác nhau theo độ tuổi của bệnh nhân, mẫu gan sống của bệnh nhi có sự thiếu hụt ống dẫn mật, ứ mật trong tế bào gan kèm theo hoặc không kèm theo sự phồng lên của tế bào, thay đổi viêm nhẹ hoặc biến đổi mỡ trong tế bào gan có thể thấy. Một số inclusion thể dương tính với PAS có khả năng kháng amylase, loại inclusion thể này có thể được đánh dấu bằng荧光 alpha1-AT antiserum có phản ứng mạnh mẽ với α1-AT antigene, loại inclusion thể rắn này nằm trong chất nền tế bào gan. Bệnh nhân α1-Thiếu hụt AT do sự tổng hợp α1-AT không thể được giải phóng vào máu, tích tụ trong tế bào gan với biểu hiện kiểu gen PiZZ, bệnh nhân thường là trẻ sơ sinh α1-Bệnh nhân gan thiếu hụt AT nếu không cải thiện có thể xảy ra tổn thương gan tiến triển

　　1、alpha1-Bệnh gan thiếu hụt AT có thể được phát hiện lần đầu trong giai đoạn trẻ em, cũng có thể không có biểu hiện bệnh lý gan trong giai đoạn này, đến khi lớn lên xuất hiện biểu hiện bệnh lý gan mạn tính8％～12% của PiZZ α1Trẻ sơ sinh thiếu hụt antitrypsin sau khi sinh ra1tháng nội có xuất hiện vàng da tắc mật, bilirubin trong huyết thanh có thể lên đến340μmol/L, hoạt tính của phosphatase kiềm (ALP) trong huyết thanh có thể đạt150～1300U/L, trọng lượng cơ thể của trẻ tăng chậm, hay ngủ gà, dễ bị kích động, xuất hiện phân không có mật3tháng tuổi trẻ em một nửa xuất hiện tăng transaminase, hoạt tính của glutamic-oxalacetic transaminase (AST) trong huyết thanh có thể đạt80～600U/L12％～15% của α1Trẻ em thiếu hụt antitrypsin có bệnh gan xơ cứng, biểu hiện bằng bụng to, gan và脾 to, chảy máu trên đường tiêu hóa trên do giãn tĩnh mạch thực quản, cũng có thể có xuất huyết tại các部位 khác như xuất huyết dưới da, hầu hết các bệnh nhân trẻ sơ sinh có gan ứ mật liên tục7tháng khoảng1năm có thể cải thiện, nếu không cải thiện, có thể dần dần phát triển thành tổn thương gan tiến triển, tiến triển thành gan硬化 thậm chí tử vong, gan硬化 do nguyên nhân này cũng có thể xảy ra ở người lớn, nhưng những người xuất hiện gan硬化 ở độ tuổi trung niên và cao tuổi rất ít, bệnh ở người lớn thường gặp ở thể hợp tử α1-bệnh nhân thiếu AT, sự phát triển của bệnh tình chậm rãi, các triệu chứng khác nhau, có báo cáo rằng người lão thành có thể hồi phục α1-nguy cơ suy chức năng gan ở bệnh nhân thiếu AT tăng lên rõ ràng, theo báo cáo của Sreger,12người trong số những trẻ sơ sinh có hình thái PiZZ có14người có黄疸 tắc nghẽn mãn tính, viêm gan sơ sinh và gan硬化 ở trẻ em, phổi phì đại ở người lớn, α1Bệnh gan硬化 thiếu antitrypsin có thể không có triệu chứng, có thể xuất hiện các triệu chứng của gan硬化, cũng có thể kèm theo ung thư gan, thường gặp ở50 tuổi trở lên là người bị thể hợp tử.

　　2、đối với bất kỳ bệnh nhân viêm gan mạn tính không nhiễm trùng nào, sưng gan và gan mạn tính không rõ nguyên nhân, bệnh nhân tăng áp lực tĩnh mạch cửa đều nên xem xét có α1-nguy cơ bị bệnh gan thiếu AT, cũng nên cảnh báo rằng một số ung thư gan là do α1-thiếu AT gây ra.

　　3、điện di protein máu thấy α1Thiếu globulin thường là dấu hiệu của bệnh này, trực tiếp đo α1Antitrypsin có thể chẩn đoán, nhưng cần chú ý phân tích hình thái di truyền, vì α1-Sự sản xuất của AT bị ảnh hưởng bởi những yếu tố này, vì vậy chẩn đoán nên dựa trên phân tích hình thái, không chỉ dựa trên α1-Đo mức độ AT.

　　1、không hút thuốc

　　alpha1-Những người thiếu antitrypsin nên tuyệt đối không hút thuốc, hút thuốc có thể làm nặng thêm α1-Bệnh phổi phì đại thiếu antitrypsin

　　2、phòng ngừa và điều trị các biến chứng

　　Những người chỉ bị tổn thương gan nhẹ chỉ cần điều trị hỗ trợ dài hạn; đối với những người bị tăng áp lực tĩnh mạch cửa, có thể thực hiện mạch chủ-gan hoặc分流 mạch chủ-tử cung hoặc分流 gan-thận.

　　3、ghép gan

　　Những người bị tổn thương gan nghiêm trọng nên thực hiện ghép gan, vì gan là nơi tổng hợp α1-chỉ nơi duy nhất của antitrypsin, vì vậy ghép gan không chỉ có thể chữa khỏi bệnh gan mà còn có thể sửa chữa α1-Thiếu antitrypsin, hiện cho rằng ghép gan là phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh nhân Pizz cuối cùng của bệnh gan硬化, việc sử dụng gan của người供者 có hình thái PiMM để ghép gan có thể hy vọng sẽ tăng cường khả năng sống sót và cải thiện tình trạng bệnh.

　　4、治療 gan gene

　　cảm thấy rất có triển vọng, nhưng hiện tại vẫn khó đạt được hiệu quả, để sửa chữa α1-Biểu hiện của antitrypsin là chìa khóa để phòng ngừa và kiểm soát sự phát triển của tổn thương gan, Zern đã sử dụng ribozymes đặc hiệu để thành công trong việc ức chế α1-Sự biểu hiện của antitrypsin, mức độ ức chế đạt70％， điều này rất quan trọng để phòng ngừa α1-Việc xảy ra bệnh gan thiếu antitrypsin đã đặt nền móng.

　　1、đo nồng độ α1-Nồng độ antitrypsin: giảm so với bình thường10％～15％, có thể giúp chẩn đoán nhưng không thể xác định chính xác, vì trong thời kỳ viêm cấp tính, α1-Nồng độ antitrypsin có thể tăng lên.

　　2、phân tích hình thái pi sử dụng điện di gel ở điều kiện điện di điện tích hoặc điều kiện axit.1-Sự thay đổi của antitrypsin có thể được sử dụng để chẩn đoán, hiện tại, kỹ thuật PCR đã được sử dụng để检测 α1-Sự thay đổi của antitrypsin, phương pháp này không chỉ nhanh chóng mà còn có độ nhạy cao, chỉ cần một lượng tế bào chất rất nhỏ, công nghệ này rất hữu ích cho việc xác định chẩn đoán, sàng lọc cộng đồng và chẩn đoán trước sinh.

　　3、ghép gan sinh thiết gan: hiển thị xơ gan, sắc ký PAS thấy các thể đặc trưng trong tế bào gan, sắc ký荧光 cho thấy có hạt màu xanh tích tụ trong tế bào gan, tức là alpha1-Dải荧光 của kháng thể antitrypsin

　　alpha1Bệnh gan thiếu antitrypsin nên phối hợp ăn uống thức ăn giàu vitamin tan trong chất béo. alpha1-Người thiếu antitrypsin nên tuyệt đối không hút thuốc, vì hút thuốc có thể加重 alpha1-Bệnh phổi phì đại thiếu antitrypsin.

　　1、alpha1Liệu pháp bổ sung antitrypsin

　　Mục đích là tăng alpha nội sinh trong gan1Giải phóng antitrypsin, từ đó tăng cường hoạt tính của antiprotease, giống như giảm tổn thương phổi để giảm tổn thương gan. Tuy nhiên, phương pháp này cũng tăng thêm alpha1Kết hợp của antitrypsin với receptor complex của enzym血清蛋白酶, sẽ kích thích alpha bất thường1Tăng thêm sản phẩm antitrypsin, dẫn đến tích tụ trong tế bào gan, từ đó加重 tổn thương gan. Do đó, phương pháp này không phù hợp để điều trị alpha1Bệnh gan thiếu antitrypsin

　　2、ghép gan

　　Đã được sử dụng để điều trị tiến triển đến giai đoạn cuối alpha1Bệnh nhân gan thiếu antitrypsin, bệnh này là một trong những bệnh chuyển hóa phổ biến nhất phù hợp với điều trị ghép gan. Bên cạnh việc thay thế gan bị tổn thương, ghép gan còn có thể điều chỉnh缺陷 chuyển hóa, tránh tiến triển đến bệnh lý toàn thân.

　　alpha1Bệnh gan thiếu antitrypsin được coi là một trong những bệnh có thể重建 gen型 bình thường thông qua liệu pháp gen. Lợi ích tiềm năng là có thể giảm nhu cầu về cấy ghép gan. alpha1Chữa trị bệnh gan thiếu antitrypsin bằng liệu pháp gen là thông qua alpha1-Thêm alpha bình thường vào gen của tế bào gan thiếu alpha1-AT gen, để tế bào có thể tổng hợp alpha bình thường1-AT. Ngoài ra, một số phương pháp điều trị khác cũng đã được nghiên cứu. Như研制血清蛋白酶复合体受体阻滞药(serping-enzymecomplexreceptorblocker) để giảm alpha không bình thường1-Sinh ra AT, hoặc chặn nội质网 alpha1-AT kết hợp vị trí, để tránh tiết ra alpha không bình thường một cách hiệu quả1-AT. Đây là tiền phong trong nghiên cứu và điều trị.