α1Antitrypsin deficiency liver disease

　　I. Etiology

　　α1-αντιπυροπαράγοντες (α1-AT) Lack of liver disease is a component α of an antagonist protease in serum1-η έλλειψη της αντιπυροπαράγοντες που προκαλεί μια γενετική μεταβολική νόσος.

　　2. Μηχανισμός ανάπτυξης

　　1、 η αίμα της σειράς της σειράς που παράγεται από τις κύτταρες του οργανισμού μπορεί να προκαλέσει την ινφλεκτογενή αλυσίδα της στόχου και την ενεργοποίηση του συστήματος αντισωμάτων. Υπάρχουν επίσης ορισμένα ουσίες που αναστέλλουν την ενεργότητα της πρωτεάσης στο σώμα του κανονικού ατόμου, που ονομάζονται αναστολείς της πρωτεάσης (proteinase inhibitor), που διανομήται ευρέως στο αίμα, την λυμφή, την ούρα, τον σάλιο, τα δάκρυα, τα βρογχικά υγρά, το σπλάγχνο του εγκεφάλου, τον λαιμό της κόλπης, το σπέρμα, το πρώτο γάλα κ.λπ. υγρά και τα κύτταρα των οργανισμών. Οι αναστολείς της πρωτεάσης συμμετέχουν σε πολλαπλές φυσιολογικές και παθολογικές διεργασίες. α1αντιπυροπαράγοντες (α1-AT) είναι το κύριο αναστολέας της πρωτεάσης στο αίμα, είναι ένας γλυκοπρωτεΐνης που σχηματίζεται από τις ηπατοκύτταρες, η μοριακή του μάζα50000～60000, βρίσκεται στον α1θέση. Μετά την ένταξη του αίματος, αποτελεί1-γлобουλίνη, περίπου1-γлобουλίνη είναι η κύρια σύνθεση της90％, ολόκληρο το αίμα της πρωτεΐνης της4％.1-AT, και τα προϊόντα με την ιδιότητα της πρωτεάσης κάποιων βακτηρίων και ιών. Έχει επίσης τις λειτουργίες της μείωσης των τοξινών, της αφαίρεσης των τοξινών, της ελέγχου της λοίμωξης, της φλεγμονής, της αποτροπής της αυτοδιασπασής, κ.λπ. Μπορεί επίσης να προκαλέσει την α1-AT, η θρομβίνη, η λυσοζύμη, η αλυσίδα της ενζύμης α

　　2、α1-AT είναι αναστολέας της πρωτεάσης του επείγοντος φάσματος, μπορεί να αναστείλει πολλά ενδογενή και εξωγενή πρωτεάσεις, όπως η πепσινάση, η χιμοτρυψίνη, η αλυσίδα της ενζύμης α1AT απελευθερώνεται, ο επίπεδο του ενζύμου αυτού στο αίμα μπορεί να αυξηθεί.1AT με την αλυσίδα της ενζύμης α1-:1-AT. Στην κανονική κατάσταση, το σύμπλοκο είναι αμετάβλητο, αργότερα διάσπαται στον κυκλοφορικό αίμα. Αυτό το σύμπλοκο μπορεί να δεσμευτεί με τον υποδοχέα της αίματος της ηπατοκυττάρας, προκαλώντας την ηπατοκυττάρα να παράγει α9AT μπορεί να ελέγξει1-0% πάνω από την ενεργότητα της α-AT μορίου, N1-AT που δεν περιέχει ρεσίνες ακετυλογλυκόζης (ακετυλονευροαμίνη) είναι πολύ σημαντική για την βιολογική του δραστικότητα, η αφαίρεση των ρεσινών της α1-AT χάνει την ενεργότητα και απομακρύνεται γρήγορα από τον κυκλοφορικό血液.

　　3AT δεν μπορεί να απελευθερωθεί στην αίμα μετά τη σύνθεση από τις ηπατοκύτταρα, αποθηκεύεται στους ηπατοκύτταρες, μπορεί να προκαλέσει βλάβη στις ηπατοκύτταρες.1-、 μέχρι στιγμής σχετικά με την α1-AT έλλειψη της οικογένειας, αναφέρουν ότι η α1-AT των αλληλοτύπων (alleles) εκφράζονται με την ίδια εκφραστική ικανότητα τα γονίδια της αναστολέα της протεάσης (Pi γονίδια). Ο Fagerhol κ.λπ. πιστεύουν ότι ελέγχουν την α1-AT ηλεκτροφόρηση, βρήκαν ότι υπάρχει πολυμορφισμός στον πληθυσμό. Τώρα έχει προσδιοριστεί75των α1-Η μεταλλαγή AT, αλλά οι περισσότερες από αυτές δεν έχουν κλινική σημασία ή είναι πολύ σπάνιες, και ονομάζονται B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z κ.λπ. Κάθε αλληλοτύπος εκφράζεται με PiM, PiS, PiZ κ.λπ. Ο μονογονικός τύπος είναι εκφρασμένος με PiMM, PiSS κ.λπ., και ο μίγας με PiMZ, PiSZ κ.λπ. Όλα αυτά ονομάζονται σύστημα Pi γονιδίων. Κωδικοποιούνται τα γονίδια της αναστολέα της протεάσης (Pi γονίδια). Ο Fagerhol κ.λπ. πιστεύουν ότι ελέγχουν την α1-The gene of AT is located14Long arm of chromosome14q24.3-32.1) The various phenotypes of the Pi gene system, their serum protease inhibitory activity with α1-The concentration of AT is different. PiM is a gene with normal function, the vast majority of normal people are PiM pure (PiMM), and α1-AT content is normal, and function is also normal. Individuals with the PiZ gene have a pure (PiZZ) gene, and the α1-AT content is severely deficient, only about the same as normal people15％, such people often suffer from obstructive lung disease and juvenile liver cirrhosis. Individuals with pure PiSS serum α1-AT content is moderately deficient, about the same as normal people60%, such people also have a tendency to have emphysema and liver cirrhosis. Heterozygotes PiMZ, PiSZ, and others also have a tendency to develop emphysema and liver cirrhosis. Jeppson et al. analyzed the peptide map (peptidmapping) and found α1-An aspartic acid in the protein peptide chain of the PiZZ variant of AT deficiency is replaced by lysine, and another aspartic acid is replaced by glutamine. The PiSS variant is replaced by valine.

　　4、α1-AT is produced in the rough endoplasmic reticulum of liver cells, transported to the Golgi apparatus for secretion. There is a hypothesis that the protein misfolding (misfolding) conformation related to allele mutation may cause α1-AT remains in the endoplasmic reticulum and cannot be released into the Golgi apparatus. Due to this change in incorrect folding, the normal hidden regions may be exposed, thus contacting different ligand receptors and cannot be released as an effective molecule. Abnormal α1-AT remains in the endoplasmic reticulum and causes accumulation, with reduced secretion. The rate of degradation within the cell depends on gene regulation. α1-The pathophysiology of liver cell damage caused by AT deficiency is still controversial. It is currently believed that liver damage is secondary to α1-The accumulation of AT in the rough endoplasmic reticulum of liver cells and the possibility of altering abnormal α1-The degradation of AT in liver cells. α1-In the endoplasmic reticulum of liver cells in pure and heterozygous AT deficiency patients, there are periodic acid Schiff test (PAS) positive amylase granules, supporting this hypothesis.

　　5、α1-AT deficiency has3Possible outcomes: some people may remain healthy throughout their lives; most people suffer from severe emphysema in their middle and young adulthood; some people have liver diseases since infancy. However, it is rare for people to have both emphysema and liver cirrhosis. It is still unclear why some people develop severe liver disease while others have no symptoms. It is generally believed that liver damage is caused by multiple factors. For example, elastase can decompose elastic fibers to cause emphysema lesions. However, under normal circumstances, elastase inhibitors can inhibit the activity of this enzyme to avoid emphysema. Studies have found that PiZ is more prone to chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Congenital α1-AT lacks genetic susceptibility and needs to be combined with external factors to produce pathogenic effects. Smoking has a greater risk, such as an increase in lung macrophages in smokers, with more and larger lysosomes, and NO produced by tobacco combustion2可刺激肺内巨噬细胞及中性粒细胞释放弹性蛋白酶，而α1-AT缺乏者由于抑制蛋白酶的能力减弱，易发生肺组织损伤，从而引起慢性阻塞性肺疾病。α1-AT缺乏发生肝硬化者与肺部疾病无关。α1-AT缺乏是α1-AT缺乏性肝病的主要因素，还有其他因素参与，体内蛋白酶活性增高，是肝脏对其他一些致病因素和有毒物质的易感性增加，致使肝损害。Gam提出也有可能由于肠屏障破坏或有缺陷，肠内的毒素被吸收入肝，由肝Kupffer细胞摄取释放出溶酶体酶，当人体缺乏α1-AT时该酶具有破坏性；或由于肝细胞内α1-AT滞留，肠毒素进入肝脏后，肝细胞内具有保护作用的蛋白溶解酶被过多的α1-AT抑制而使肝细胞受损；或因肝细胞内α1-AT过多而抑制了肝脏内源性蛋白酶的产生，以至不能对抗肠源性有毒物质，从而引起肝脏的损害。

　　肝脾肿大，因食管静脉曲张引起的上消化道出血，新生儿肝脏淤胆如无好转，则可逐渐发展出现进行性肝损害，进展为肝硬化甚至死亡。病理组织学改变因患者年龄而异患病婴儿的肝活标本检查显示胆管缺乏，肝细胞内胆汁淤积伴有或不伴有细胞肿大，变形轻度炎性改变或脂肪变肝细胞内可见。一些特征性的PAS阳性的耐淀粉酶样小体，这种小体能被荧光素标记的α1-AT抗血清强烈染色具有α1-AT抗原性，这种颗粒状的包涵物位于肝细胞内质。患者α1-AT的缺乏是由于合成的α1-AT不能释放入血，蓄积于肝细胞内以纯合子PiZZ表现型，患者为多婴儿期α1-AT缺乏的肝病患者如无好转可发生进行性肝损害。

　　1、α1-AT缺乏性肝病可在婴幼儿期初次被发现，也可在此期无肝脏病变表现，到成年后出现慢性肝病表现，8％～12％的PiZZ型α1抗胰蛋白酶缺乏的新生儿在出生后1个月内即发生胆汁淤积性黄疸，血清胆红素可高达340μmol/L，血清碱性磷酸酶(ALP)活性可达150～1300U/L，患儿体重增加缓慢，嗜睡，易激怒，出现无胆汁粪便，3个月月龄的小儿半数出现高转氨酶血症，血清谷草转氨酶(AST)活性可达80～600U/L，12％～15％的α1抗胰蛋白酶缺乏患儿出现肝硬化病症，表现为腹胀，肝脾肿大，因食管静脉曲张引起的上消化道出血，也可有紫癜等其他部位出血倾向，大多数患者新生儿肝脏淤胆持续7个月左右至1Μήνες περίπου μέχρι1-Το έτος μπορεί να ανατραπεί, αν δεν βελτιωθεί, μπορεί να αναπτυχθεί σταδιακά η προοδευτική ηπατική βλάβη, προχωρήσει στην ηπατική σκληρότητα και حتى τον θάνατο, η ηπατική σκληρότητα μπορεί επίσης να εμφανιστεί στην ενήλικη ηλικία, αλλά οι ασθενείς που εμφανίζουν ηπατική σκληρότητα στο μεσογειακό στάδιο είναι πολύ λίγοι, η εμφάνιση της ηπατικής σκληρότητας στην ενήλικη ηλικία είναι συχνά στο μονογονίδιο τύπο1-Η πιθανότητα ηπατικής αποτυχίας στους ασθενείς με έλλειψη της αντιπαράκτιο πρωτεάσης είναι σημαντικά αυξημένη, η αναφορά του Sreger για τους ασθενείς με έλλειψη της αντιπαράκτιο πρωτεάσης, η εξέλιξη της νόσου είναι αργή, η εκδήλωση των συμπτωμάτων είναι διαφορετική, υπάρχουν αναφορές ότι οι ενήλικες μονογονίδιατικοί τύποι α12Οι ΠιZZ τύπου νεογέννητοι ασθενείς έχουν14Οι ασθενείς με πρηνές黄热病, ηπατίτιδα στο νεογέννητο και ηπατική σκληρότητα στην παιδική ηλικία, η σκολiotic πνευμονία στην ενήλικη ηλικία, η α1Η ηπατική σκληρότητα με έλλειψη της αντιπαράκτιο πρωτεάσης μπορεί να μην έχει συμπτώματα, μπορεί να εμφανιστούν τα συμπτώματα της ηπατικής σκληρότητας, μπορεί να συνεπακολουθήσει τον καρκίνο του ήπατος, συχνά βλέπεται στους ασθενείς με μακροχρόνιο πρηνές黄热病, ηπατίτιδα στο νεογέννητο και ηπατική σκληρότητα στην παιδική ηλικία, η σκολiotic πνευμονία στην ενήλικη ηλικία, η α50 ετών ασθενείς με παθογόνο τύπο

　　2Για οποιονδήποτε ασθενή με μη λοιμώδη κronicή ηπατίτιδα, την ανεξήγητη διπλασιασμό του ήπατος και του σπλήνα, την ηπατική σκληρότητα και την πρηνές φλεβική πίεση, πρέπει να ληφθούν υπόψη για την α1-Η πιθανότητα της αντιπαράκτιο πρωτεάσης έλλειψης της ηπατικής νόσου, πρέπει επίσης να είμαστε προσεκτικοί για μερικούς καρκίνους του ήπατος που είναι λόγω της α1-Αντιπαράκτιο πρωτεάση έλλειψη

　　3、η ηλεκτροφόρηση της σειράς α1Η έλλειψη της γλύκοζης συχνά υποδηλώνει την ασθένεια, η άμεση μέτρηση της α1Η αντιπαράκτιο πρωτεάση μπορεί να διαγνωστεί, αλλά πρέπει να δίνεται προσοχή στην αναλυτική ανάλυση της γενετικής φυλοτυπίας, επειδή η α1-Η παραγωγή του AT επηρεάζεται από αυτούς τους παράγοντες, οπότε η διάγνωση πρέπει να βασίζεται στην ανάλυση της φυλοτυπίας, και όχι μόνο στην α1-Τεστ επίπεδου AT

　　1、αποφεύγοντας το κάπνισμα

　　α1-Οι ασθενείς με έλλειψη της αντιπαράκτιο πρωτεάσης πρέπει να αποφεύγουν καπνίζοντας, το κάπνισμα μπορεί να επιδεινώσει την α1-抗胰蛋白酶缺乏性肺气肿。

　　2、πρόληψη επιπλοκών

　　Για τους ασθενείς με ήπια ηπατική βλάβη, απαιτείται μόνο μακροχρόνια υποστήριξη της θεραπείας, για τους ασθενείς με πρηνές φλεβική πίεση, μπορεί να γίνει η διατομή της οπίσθιας φλέβας ή της σπλήνης και του νεφρού.

　　3、肝移植

　　Για τους ασθενείς με σοβαρή ηπατική βλάβη, η ηπατική μεταμόσχευση πρέπει να γίνει, επειδή η ηπατική είναι η συμπράξη της α1-Το μοναδικό μέρος της αντιπαράκτιο πρωτεάσης, οπότε η ηπατική μεταμόσχευση μπορεί όχι μόνο να θεραπεύσει την ηπατική νόσο, αλλά και να διορθώσει την α1-Η έλλειψη της αντιπαράκτιο πρωτεάσης, θεωρείται ότι η ηπατική μεταμόσχευση είναι μια αποτελεσματική μέθοδος θεραπείας της τελικής ηπατικής σκληρότητας του Pizz, η χρήση του δότη με το τύπο PiMM για την ηπατική μεταμόσχευση μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα επιβίωσης και τη βελτίωση της κατάστασης.

　　4、ηπατική γονιδιακή θεραπεία

　　Πρόβλεψη, αλλά αυτή τη στιγμή είναι δύσκολο να επιτευχθεί, να διορθώσει την ανώμαλη α1-Η έκφραση της αντιπαράκτιο πρωτεάσης είναι κρίσιμη για την πρόληψη της ηπατικής βλάβης και τον έλεγχο της εξέλιξής της, ο Zern χρησιμοποιεί την ειδική ribozyme για να αναστείλει επιτυχώς την ανώμαλη α1-Η έκφραση της αντιπαράκτιο πρωτεάσης, η απόδοση της αναστολής της μπορεί να φτάσει70％， αυτό είναι χρήσιμο για την πρόληψη της α1-Η αντιπαράκτιο πρωτεάση έλλειψη της ηπατικής νόσου ουσιαστικά έθεσε τη βάση για την ανάπτυξη της ηπατικής νόσου.

　　1、μετρήσεις α1-Η αντιπαράκτιο πρωτεάση συγκέντρωση: λιγότερη από την κανονική10％～15％， μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωση, αλλά δεν μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση, επειδή κατά τη διάρκεια της οξείας φλεγμονής, η α1-Η αντιπαράκτιο πρωτεάση συγκέντρωση μπορεί να αυξηθεί.

　　2、pi φυλοτυπία ανάλυση εφαρμόζει την ιοντική συγκέντρωση ή την οξέα κατάσταση της αρακεΐτης ηλεκτροφόρησης για την ταυτοποίηση του α1-Η αντιπαράκτιο πρωτεάση φυλοτυπία μπορεί να καθορίσει τη διάγνωση, αυτή τη στιγμή, η τεχνική PCR χρησιμοποιείται για τη διάγνωση του α1-Αντιπαράκτιο πρωτεάση μεταβλητή, αυτή η μέθοδος όχι μόνο είναι γρήγορη και ευαίσθητη, αλλά απαιτεί επίσης εξαιρετικά μικρή ποσότητα κυτταρικών υλικών, η τεχνική αυτή είναι χρήσιμη για τη διαγνωστική, την εξέταση του πληθυσμού και τη διάγνωση πριν από τη γέννηση.

　　3、肝穿刺活组织检查：显示肝硬化，PAS染色可见肝细胞内特征性包涵体，荧光染色显示在肝细胞内蓄积有蓝色颗粒，即α1-抗胰蛋白酶抗体荧光带。

　　α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病应配合药物食用富含脂溶性维生素的食物。α1-抗胰蛋白酶缺乏者应绝对禁烟，因吸烟可加重α1-抗胰蛋白酶缺乏性肺气肿。.

　　1、α1抗胰蛋白酶增补治疗

　　旨在增加肝脏内源性α1抗胰蛋白酶释放，从而增加抗弹性蛋白酶的活性，像减轻肺损害一样来达到减轻肝损害。但这种方法也同时增加了α1抗胰蛋白酶与血清蛋白酶复合体受体的结合，会刺激异常的α1抗胰蛋白酶产物的增加，导致其在肝细胞内的蓄积，从而加重对肝脏的损害。所以这种方法不适合治疗α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病。

　　2、肝移植

　　已被用于治疗进展到晚期的α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病的患者，本病是适合肝移植治疗的最常见的代谢性肝病之一。肝移植除了替代已有损害的肝脏外，还可矫正代谢缺陷，以免进展到全身性病变。

　　α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病被认为是可通过基因治疗来重建正常的基因型的许多疾病之一。其潜在的益处是可减少对于肝移植的需求。α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病基因治疗是通过对α1-AT缺乏的肝细胞的基因组内加进正常的α1-AT基因，使细胞能合成正常的α1-AT。此外，其他一些治疗方法业已进行研究。如研制血清蛋白酶复合体受体阻滞药(serping-ενζυμικό σύμπλοκο υποδοχέα μπλοκαδόρ) για να μειώσει την ασυνήθιστη α1-Η παραγωγή του AT, ή την απο阻μίωση του α1-AT σημεία συνδέσεως, για να αποφύγουν την αποτελεσματική έκκριση της ασυνήθιστης α1-AT. Αυτό είναι η κορυφή της έρευνας της θεραπείας.