α1مرض الكبد الوراثي الناتج عن نقص أنزيم البروتين النابض

　　أولاً: أسباب الإصابة

　　α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏性肝病是血清中一种拮抗蛋白酶的成分α1-抗胰蛋白酶缺乏而引起的一种先天性代谢病。

　　二、发病机制

　　1、在全身细胞中产生的血清蛋白酶可引起靶器官的炎症性连锁反应和补体活化。正常人体内也存在一组抑制蛋白酶活性的物质，称为蛋白酶抑制物(proteinaseinhibitor)，广泛分布于血浆、淋巴液、尿液、唾液、泪液、支气管分泌物、脑脊液、宫颈黏液、精液、初乳等体液和一些组织细胞的胞质中。蛋白酶抑制物参与多种生理和病理过程。α1抗胰蛋白酶(α1-AT)为血清中主要的蛋白酶抑制物，系由肝细胞合成的一种糖蛋白，分子量5مرض وراثي متجنبي وراثي يحدث بسبب نقص أنزيم المثبط للأنزيمات الهاضمة.6ثانيًا، الآلية المرضية1، يتم إنتاج بروتينات الأنزيمات في جميع الخلايا في الجسم، مما يمكن أن يسبب رد الفعل الالتهابي المتتابع في العضو المستهدف وتحفيز المكونات التكيفية. هناك أيضًا مجموعة من المواد التي تثبط نشاط الأنزيمات البروتينية، تُعرف بـ مُثبطات الأنزيمات البروتينية (proteinase inhibitor)، وتنتشر على نطاق واسع في الدم، والدم الليمفي، والبول، واللعاب، والدموع، والمنتجات المخاطية في القصبات الهوائية، والسائل النخاعي، والخلايا المخاطية في عنق الرحم، والحيوانات المنوية، واللبن الأول، وما إلى ذلك من السوائل في الجسم وكذلك في أنسجة الخلايا.1-مثبط الأنزيمات الهاضمة (α1-AT هو المثبط الرئيسي للأنزيمات في الدم، وهو بروتين سكري يتم إنتاجه من خلايا الكبد، ويبلغ وزنه الجزيئي90000～40000، ويكون في حالة الإيلاستاز عند فصل الإيلاستاز الكهربائي.1-الجسمية هي المكون الرئيسي للجسمية، ويتم استخدامه في حوالي α1-0٪ من بروتينات الدم،

　　2، α1-％.1AT هو مثبط للأنزيمات في رد الفعل الوقت الحاد، يمكنه تثبيط أنزيمات مصدرية وخارجية متعددة، مثل أنزيمات الخضار، وأنزيمات الأعصاب، وأنزيم الإيلاستاز، وأنزيمات التجلط، وأنزيمات الفibrينوليز، وأنزيمات التهدئة للأوعية الدموية، وكذلك منتجات البكتيريا والفيروسات التي تحتوي على أنزيمات. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يطهر السموم، ويزيل السموم، ويشجع على السيطرة على الالتهابات والعدوى، ويمنع الذبحة الدموية الذاتية، ولديه أيضًا وظائف متعددة مثل التحفيز في حالات الالتهابات، والضغوط، والجروح، والحمولة، والسرطان.1AT، مما يؤدي إلى ارتفاع مستوى هذا الأنزيم في الدم.1-AT مع أنزيم الإيلاستاز، مما يؤدي إلى إطلاق α1-∶9AT. في الحالة الطبيعية، يتم تحريره في الدم كنواة ثابتة، ويتم تحليله في الدورة الدموية. يمكن أن يتفاعل هذا المركب مع مستقبلات أنزيم الإيلاستاز في خلايا الكبد، مما يسبب تحفيز خلايا الكبد لتحرير α1-يمكن أن يتحكم في-0٪ من نشاط أنزيم الإيلاستاز في الدم. α1-AT على جزيء السيلان (N1-AT يفقد نشاطه، ويتم إزالته بسرعة من الدورة الدموية. الأكسيتراتيل ناقص السيلان (الذي لا يحتوي على قاعدة السيلان) مهم جدًا لفعاليتها البيولوجية، وإزالة قاعدة السيلان α

　　3AT لا يمكن أن يتم إطلاقه في الدم بعد إنتاجها في خلايا الكبد، ويتجمع في خلايا الكبد، مما يمكن أن يسبب تلف الخلايا الكبدية.1-، حتى الآن، لم يتم تحديد α1-AT المفقودة في العائلات باستخدام دراسة أسرية، يظهر أن α1-الجينات المتماثلة AT الموجودة على الكروموسوم الطبيعي كجينات متماثلة معروفة بـ Pi الجين. تم تحليل الجينات المتماثلة α1-معدل انتقال الكهرباء الكهربائية AT، وتم العثور على وجود تنوع في السكان. تم تحديد الآن75أنواع من α1-متحولات AT، ولكن معظمها بدون معنى سريري أو نادرة، وتم تسميتها بـ B، C، D، E، F، G، L، M، N، P، S، V، W، X، Z وما إلى ذلك. يتم تمثيل كل نسخة جينية باستخدام PiM، PiS، PiZ وما إلى ذلك. يتم تمثيل الجينوتيبات المزدوجة الصافية باستخدام PiMM، PiSS وما إلى ذلك. يتم تسمية جميعها بـ نظام الجينات Pi. يرمز إلى جين الأنزيم المثبط بـ α1-يتم تحديد جين الأنزيم التربسين14الشريحة الطويلة للجينوم14الرقم24q3-32q1.1-)1-التركيز يختلف. الجين PiM هو جين يعمل بشكل طبيعي، معظم الأفراد العاديين هم المتميزون المزدوجون للجين PiM (PiMM)، ويكون α1-منهم يحتويون على مستوى الأنزيم التربسين الطبيعي، ويكون لديهم أيضًا وظيفة طبيعية. الأفراد الذين لديهم الجين PiZ (PiZZ) يحتويون على α15يكون نقص الأنزيم التربسين شديدًا، وهو أقل من مستوى الأفراد العاديين1-منهم يصابون بالمرض الشبيه بالتهاب الرئة والكبد في سن مبكرة. الأفراد الذين لديهم الصبغة PiSS المتميزة يحتوي على α6يكون نقص الأنزيم التربسين متوسطًا، حوالي نفس مستوى الأفراد العاديين1-0％， ويكون لديهم أيضًا ميل للإصابة بالتهاب الرئة الكيسي والكبد المزمن. الأفراد المختلطة الجينية PiMZ، PiSZ، وغيرها أيضًا لديهم ميل للإصابة بالتهاب الرئة الكيسي والكبد المزمن. أظهرت دراسة Jeppson وآخرون أن α

　　4، α1-يُستبدل في سلسلة البروتين المتميزة لنقص الأنزيم التربسين النوع PiZZ الجليسين بالليسين، ويُستبدل الجليسين بالجلوتامين، والنوع PiSS هو استبدال الجليسين بالفالين.1-يُنتج الأنزيم التربسين في شبكة الهيوليات الخلوية الدقيقة في خلايا الكبد ويُنقل إلى جهاز جولجي لإطلاقه. هناك افتراض أن التشكل الخاطئ للبروتين الناتج عن الطفرة في الجينات المتماثلة قد يؤدي1-الأنزيم التربسين يتراكم في شبكة الهيوليات الخلوية ولا يمكن إطلاقه إلى جهاز جولجي. بسبب هذا التغيير في التشكل الخاطئ، قد يكشف المنطقة المخفية العادية عن نفسها، مما يسمح لها بالتفاعل مع المستقبلات المختلفة، ولا يمكن أن تكون جزيء فعالاً لإطلاق.1-النقاش حول الطبيعة الفسيولوجية لتلف الخلايا الكبدية بسبب نقص الأنزيم التربسين لا يزال قائماً. يعتقد حالياً أن تلف الكبد يحدث بشكل ثانوي1-الأنزيم التربسين يتراكم في شبكة الهيوليات الخلوية الدقيقة في خلايا الكبد وقد يتغير الألفا1-الأنزيم التربسين في خلايا الكبد يتكسر.1-في خلايا الكبد للمصابين بالنقص في الأنزيم التربسين، يمكن رؤية جسيمات تحمل الأيض المقاوم للنشا في شبكة الهيوليات الخلوية بنتيجتها إيجابية للتحليل باليود الأحادي والشيف، مما يدعم هذا الافتراض.

　　5، α1-المصابين بالنقص في الأنزيم التربسين3النتائج المختلفة: جزء من الناس قد يكونون صحيين مدى الحياة؛ معظم الناس يصابون بالتهاب الرئة الشديد في سن الشباب والبالغين؛ جزء من الناس قد يكونون مصابين بالأمراض الكبدية في سن الطفولة. ولكن نادراً ما يصابون بالتهاب الرئة والكبد المزمن في نفس الوقت. لا يزال غير واضح لماذا يحدث لدى بعض الناس أمراض الكبد الشديدة بينما لا يظهر لدى الآخرين أي أعراض. يعتقد البعض أن تلف الكبد يحدث بسبب عوامل متعددة. مثل أنزيم الالستايز يمكن أن يفكك الألياف الإلياستينية ويسبب مرض التهاب الرئة الكيسي. لكن في الحالة الطبيعية، يمكن أن يمنع مركب الالستايز انفعالية الأنزيم، ويعمل على منع التهاب الرئة الكيسي. أظهرت الدراسات أن PiZ أكثر عرضة للإصابة بمرض الشعب الهوائية المزمنة (COPD). يعتبر الجين الألفا1-نقص الأنزيم التربسين يفتقر إلى الحساسية الوراثية، ويحتاج إلى عوامل خارجية بعدية لحدوث تأثير مرضي. التدخين يمثل خطورة أكبر، حيث يزداد عدد الخلايا الجذعية المناعية في رئات المدخنين، وتكون الهيوليات الخلوية كبيرة ومليئة بالأنزيمات، ويحدث أكسيد النيتروز عند احتراق التبغ2يمكن أن يسبب التحفيز خلايا القياس الكبيرة في الرئة والخلايا الليمفاوية النيوترونية لإطلاق أنزيم elastase، والذي يمكن أن يؤدي إلى تلف الأنسجة الرئوية1-مرضى نقص أنزيم التى تعمل على مقاومة البروتين يصبحون عرضة للإصابة بتلف الأنسجة الرئوية بسبب ضعف قدرتهم على تثبيط الأنزيمات البروتينية، مما يؤدي إلى مرض الشعب الهوائية المزمن.1-لا يوجد علاقة بين المرضى الذين يعانون من نقص أنزيم التى تعمل على مقاومة البروتين والمرض الصدرى.1-نقص أنزيم التى تعمل على مقاومة البروتين هو السبب الرئيسي1-مرض الكبد الناتج عن نقص أنزيم التى تعمل على مقاومة البروتين هو السبب الرئيسي، بالإضافة إلى عوامل أخرى، زيادة نشاط الأنزيمات البروتينية في الجسم، مما يزيد من حساسية الكبد لبعض العوامل المرضية والسموم، مما يؤدي إلى تلف الكبد. اقترح Gam أيضًا أن تكون هناك إمكانية لتدمير حاجز الأمعاء أو وجود عيوب، حيث يتم امتصاص السموم المعوية إلى الكبد، يتم امتصاصها من قبل خلايا Kupffer في الكبد وتحريرها إلى إنزيمات الحلقة، وعندما يكون الجسم غير قادر على الألفا1-أنزيم التى تعمل على مقاومة البروتين عند وجودها في الكبد، أو بسبب وجود1-أنزيم التى تعمل على مقاومة البروتين، عند دخول السموم المعوية إلى الكبد، يتم تدمير البروتينات الحامية في خلايا الكبد بواسطة كمية كبيرة من الألفا1-تثبيط أنزيم التى تعمل على مقاومة البروتين يؤدي إلى تلف خلايا الكبد؛ أو بسبب وجود1-زيادة أنزيم التى تعمل على مقاومة البروتين وتثبيط إنتاج الأنزيمات الطبيعية للكبد، مما يجعلها غير قادرة على مقاومة المركبات السامة التي تأتي من الأمعاء، مما يؤدي إلى تلف الكبد.

　　زيادة حجم الكبد والطحال، نزيف في المعدة والأمعاء العلوية بسبب تمدد الأوردة المريئة، إذا لم يتم علاج تكدس الصفراء في الكبد الجنين، يمكن أن يحدث تلف الكبد التدريجي، ويتراجع إلى تصلب الكبد حتى الموت. التغييرات التشريحية تختلف باختلاف عمر المرضى، والتحليلات التشريحية الحية للكبد المرضى تظهر نقص الأنابيب الكبدية، تكدس الصفراء في خلايا الكبد مع أو بدون تضخم الخلايا، تغييرات التهابية خفيفة أو تغييرات دهنية في خلايا الكبد، يمكن أن يظهر بعض الأجسام الصغيرة الحبيبية التي تكون إيجابية للPAS وتتحمل الأنزيم، هذه الأجسام يمكن أن يتم تلوينها بالأصباغ المضيئة للألفا1-أنزيم التى تعمل على مقاومة البروتين يظهر بغالبية كبيرة في الأنزيمات المضادة للدم، لديها الألفا1-أنزيم التى تعمل على مقاومة البروتين، هذا المكون الحبيبي يقع داخل جسم الخلية الكبدية. المرضى1-نقص أنزيم التى تعمل على مقاومة البروتين هو نتيجة لخلل في إنتاج الألفا1-أنزيم التى تعمل على مقاومة البروتين لا يمكن إطلاقه في الدم، ويتراكم في خلايا الكبد بتفاعل PiZZ، والمرضى يكونون في مرحلة الطفولة1-مرضى الكبد الذين يعانون من نقص أنزيم التى تعمل على مقاومة البروتين ولم يتم شفاؤهم يمكن أن يحدث لديهم تلف الكبد التدريجي.

　　1، α1-مرض الكبد الناتج عن نقص أنزيم التى تعمل على مقاومة البروتين يمكن اكتشافه لأول مرة في سن الرضيع، وقد لا يظهر أي عرض مرضى في الكبد في هذه الفترة، ولكن يمكن أن يظهر عرض مرض الكبد المزمن عند البلوغ،8في المئة12% من PiZZ الألفا1الأطفال المولودين بفقدان أنزيم التى تعمل على مقاومة البروتين في وقت الولادة1شهر يحدث اليرقان الناجم عن انسداد البول، يمكن أن يصل مستوى البول إلى340μmol/L، يمكن أن يصل مستوى أنزيم ALP في الدم إلى150～1300U/L، وزن الطفل يزيد ببطء، يصبح غالبًا نائمًا، يصبح غاضبًا بسهولة، ويظهر البراز بدون صفراء،3شهر من الشهر، نصف الأطفال في الشهر يظهر لديهم ارتفاع مستوى الأنزيمات الكبدية، يمكن أن يصل مستوى أنزيم AST في الدم إلى80～600U/L،12في المئة15% من الألفا1مرضى نقص أنزيم التى تعمل على مقاومة البروتين يظهر لديهم مرض الكبد الكرونى، يظهر بزيادة البطن، تضخم الكبد والطحال، ويمكن أن يحدث نزيف من المعدة والأمعاء العلوية بسبب تمدد الأوردة المريئة، كما يمكن أن يحدث نزيف بالكدمات في مناطق أخرى، وتظهر معظم الحالات من الكبد المليء بالصفراء عند الولادة7شهرًا تقريبًا1من السنة يمكن أن يختفي، إذا لم يتم تحسينه، يمكن أن يتحول تدريجيًا إلى تلف الكبد التدريجي، ويصبح التهاب الكبد الكبير حتى الموت، يمكن أن يحدث التهاب الكبد الكبير أيضًا في سن البلوغ، لكن من نادرًا ما يحدث التهاب الكبد الكبير في سن البلوغ، والمرض في سن البلوغ يحدث غالبًا في النوع المختلط α1-مضادات البروتئاز المفقودة، تطور المرض ببطء، والظواهر السريرية متباينة، وتم الإبلاغ عن أن المرضى البالغين من النوع المختلط يمكن أن يختفي α1-مضادات البروتئاز المفقودة، يمكن أن تزيد من خطر فشل وظيفة الكبد، وفقًا لتقرير Sreger،12من المواليد الجدد من نوع PiZZ14المواليد الجدد مع الصفراء المزمنة، والتهاب الكبد الجدري في فترة الطفولة، والتهاب الكبد الكبير في فترة الطفولة، والتهاب الرئة الكبير في فترة البلوغ، الكبار α1مرض مضادات البروتئاز المفقودة يمكن أن يكون بدون أعراض، يمكن أن تظهر أعراض التهاب الكبد الكبير، يمكن أن تحدث سرطان الكبد، يحدث غالبًا في5المرضى الذين تزيد أعمارهم عن

　　2للمرضى الذين يعانون من التهاب الكبد المزمن غير المعدٍ، والهضم الكبدي غير المبرر، والتهاب الكبد الكبير، وضغط البواب، يجب النظر في وجود α1-مضادات البروتئاز المفقودة.1-مضادات البروتئاز المفقودة.

　　3مسببة.1يمكن رؤيته في كهرباء البروتينات السريرية، مما يشير إلى نقص AT1الجلوبروبلين المفقودة غالبًا ما تشير إلى هذا المرض، وتحديد مستوى α1-يمكن تشخيص مضادات البروتئاز، لكن يجب الانتباه إلى تحليل النمط الوراثي، لأن α1-تأثير هذه العوامل على إنتاج AT، لذلك يجب أن يعتمد التشخيص على تحليل النمط، وليس فقط على مستوى α

　　1كيفية الوقاية من مرض مضادات البروتئاز المفقودة؟

　　α1-منع التدخين1-کمبود آنزیم پروتئین‌پلاسمی ریه‌ها

　　2يجب على من يعانون من نقص مضادات البروتئاز أن يتحذروا من التدخين، لأن التدخين يمكن أن يزيد من α

　　وقاية من المضاعفات

　　3، پیوند کبد

　　للذين يعانون من تلف الكبد البسيط، يكفي العلاج الداعم الطويل الأمد؛ للذين يعانون من ارتفاع ضغط البواب يمكن إجراء تشقيق البواب أو分流 الكبدية-العمود الفقري.1-من المهم جدًا أن يتم زرع الكبد للذين يعانون من تلف الكبد الشديد، لأن الكبد هو مكان إنتاج α1-بما أن مضادات البروتئاز المفقودة هي المكان الوحيد، فإن عملية الزرع الكبدي ليست فقط قادرة على شفاء مرض الكبد، بل أيضًا تصحيح α

　　4علاج الجينات الكبدية

　　الفرص كبيرة، لكنه من الصعب تحقيقه الآن، والتصحيح غير الطبيعي α1-مستحيلات البروتئاز هي مفتاح منع تلف الكبد والتقدم في المرض، وقد نجح Zern في تثبيط استنساخ الساركوما الكبدية غير الطبيعية α1-مستحيلات البروتئاز، وقد وصلت إلى معدل تثبيط يصل إلى7في المئة، مما يرجع إلى ذلك، من الممكن منع α1-وضع أساسًا لتطور مرض مضادات البروتئاز المفقودة.

　　1قياس مستوى α1-مستحيلات البروتئاز: أقل من الطبيعي10في المئة15في المئة، قد يساعد في التشخيص، لكنه لا يمكن تشخيصه، لأنه في حالة الالتهاب الحاد، مستوى α1-مستحيلات البروتئاز قد تزيد.

　　2تحليل نموذج pi، وتحديد α1-يمكن استخدام نموذج مضادات البروتئاز لتشخيص المرض، في الوقت الحالي، يتم استخدام تقنية PCR لتشخيص α1-مستحيلات مضادات البروتئاز، هذا الأسلوب ليس فقط سريعًا وذو حساسية عالية، بل يتطلب أيضًا كمية قليلة جدًا من المواد الخلوية، وتعتمد هذه التقنية على التشخيص، والتحقق من السكان، والتشخيص قبل الولادة وما إلى ذلك.

　　3، نمونه‌برداری از بافت کبدی: نشان‌دهنده هپاتیت سخت‌شده، رنگ‌آمیزی PAS نشان‌دهنده انباشتگی ویژگی‌های ویژه در سلول‌های کبدی، رنگ‌آمیزی فلوئورسانس نشان‌دهنده انباشتگی ذرات آبی در سلول‌های کبدی، که α1-نوار فلوئورسانس آنزیم پروتئین‌پلاسمی

　　α1بیماران مبتلا به بیماری کبدی کمبود آنزیم پروتئین‌پلاسمی باید غذاهای غنی از ویتامین‌های محلول در چربی را با دارو مصرف کنند. α1-مبتلایان به کمبود آنزیم پروتئین‌پلاسمی باید از کشیدن سیگار خودداری کنند، زیرا سیگار می‌تواند α1-کمبود آنزیم پروتئین‌پلاسمی ریه‌ها.

　　1، α1درمان اضافی آنزیم پروتئین‌پلاسمی

　　برای افزایش آلفای درون‌زاد کبد1انتشار آنزیم پروتئین‌پلاسمی، که باعث افزایش فعالیت آنزیم ضد آلفا می‌شود، مانند کاهش آسیب به ریه‌ها به منظور کاهش آسیب به کبد می‌شود. اما این روش نیز باعث افزایش α1ترکیب آنزیم پروتئین‌پلاسمی با ترکیب پروتئین‌های خون، می‌تواند آلفای غیرعادی را تحریک کند1افزایش محصول آنزیم پروتئین‌پلاسمی منجر به انباشته شدن آن در سلول‌های کبدی می‌شود، که باعث افزایش آسیب به کبد می‌شود. بنابراین، این روش مناسب برای درمان α نیست1بیماری کبدی کمبود آنزیم پروتئین‌پلاسمی

　　2، پیوند کبد

　　برای درمان‌های پیشرفته به مرحله‌ی آخر استفاده شده است1بیماران مبتلا به کمبود آنزیم پروتئین‌پلاسمی کبدی، این بیماری یکی از متابولیک‌ترین بیماری‌هایی است که برای درمان با پیوند کبد مناسب است. پیوند کبد علاوه بر جایگزینی کبد آسیب‌دیده، می‌تواند نقص متابولیک را تصحیح کند تا از پیشرفت به بیماری‌های سیستمیک جلوگیری شود.

　　α1بیماری‌های کبدی کمبود آنزیم پروتئین‌پلاسمی یکی از بیماری‌هایی است که می‌توان از طریق درمان ژنتیکی به نوع ژنوم طبیعی بازگشت داد. مزایای بالقوه آن کاهش نیاز به پیوند کبد است. α1درمان ژنتیکی برای بیماری‌های کبدی کمبود آنزیم پروتئین‌پلاسمی از طریق α1-در ژنوم سلول‌های مبتلا به کمبود آنزیم پروتئین‌پلاسمی، آلفای طبیعی اضافه می‌شود1-ژن AT، که سلول‌ها را قادر می‌سازد تا آلفای طبیعی را تولید کنند1-AT. علاوه بر این، برخی از روش‌های درمانی دیگر نیز مورد بررسی قرار گرفته‌اند. مانند تهیه داروهای مسدودکننده‌ی ترکیب پروتئین‌های خون (serping-enzyme complex receptor blocker) برای کاهش آلفای غیرعادی استفاده می‌شود1-تولید AT یا مسدود کردن آلفا در انتهای رتروپلاسم1-محل‌های ترکیب AT برای جلوگیری از ترشح ناخواسته‌ی α1-AT. این نقطه فراتر از تحقیقات درمانی است.