α1La maladie hépatique déficiente en antiprotéase

　　1. Causes de la maladie

　　α1-Second, pathogenesis1-AT) La maladie hépatique déficiente en protéase α est un composant inhibiteur de protéase α dans le sérum1-抗胰蛋白酶缺乏而引起的一种先天性代谢病。

　　二、发病机制

　　1a congenital metabolic disease caused by a deficiency of antitrypsin.1Second, pathogenesis1-in the serum produced by the whole body cells can cause inflammatory cascade reactions and complement activation in target organs. There is also a group of substances that inhibit protease activity in the normal human body, called protease inhibitors (proteinase inhibitor), widely distributed in plasma, lymph, urine, saliva, tears, bronchial secretions, cerebrospinal fluid, cervical mucus, seminal fluid, colostrum, and the cytoplasm of some tissue cells. Protease inhibitors are involved in various physiological and pathological processes.5antitrypsin (α6AT) is the main protease inhibitor in serum, which is a glycoprotein synthesized by liver cells, with a molecular weight10000～1-0000, and is located at1-of the position. After being released into the plasma, it constitutes9globulin is the main component of globulin, accounting for40％ of all serum proteins1-％.1-AT is a protease inhibitor of acute phase response, which can inhibit various endogenous and exogenous proteases, such as trypsin, chymotrypsin, elastase, thrombin, plasmin, kallikrein, and some products with protease properties produced by certain bacteria and viruses. It also has multiple functions such as neutralizing toxins, clearing toxins, controlling infection and inflammation, preventing self-digestion, and can also stimulate α

　　2、α1-AT release, and the level of this enzyme in serum can increase.1AT forms1∶1-of a firm complex, which is then broken down in the blood circulation. This complex can bind to the serum protease receptor of liver cells, thereby stimulating the liver cells to produce α1-AT. In normal circumstances, α9AT can control1-0% of serum elastase activity. α-AT molecule on the sialic acid (N1-Acetyl neuraminic acid) is very important for its biological activity, and the removal of the sialic acid residue α1-AT loses its activity and is quickly cleared from the blood circulation. α

　　3AT cannot be released into the blood after synthesis in the liver cells, accumulates in the liver cells, and can cause liver cell damage.1-, and to date, α1-AT deficiency in family studies shows that α1-AT alleles are expressed as codominant protease inhibitor genes (Pi genes). Fagerhol et al. believe that the control of α1-AT electrophoretic migration rate, and found that it exists in the population as a polymorphism. It has now been identified that75species above1-Variants of AT, but most of them have no clinical significance or are very rare, and are named B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z, etc. Each allele is represented by PiM, PiS, PiZ, etc. The genotype of the homozygote is represented by PiMM, PiSS, etc., and the heterozygote by PiMZ, PiSZ, etc. All of the above are collectively referred to as the Pi gene system. The α1-AT的基因定位于14AT est situé14longue branche du chromosome24q3-32q1.1-Le système de gènes Pi présente diverses expressions, et l'activité de l'inhibiteur de protéase dans le sérum est en relation avec l'α1-AT est différente.1-Le contenu d'AT dans le sérum est normal, et la fonction est également normale. Les sujets hétérozygotes pour le gène PiZ (PiZZ) ont des concentrations variables d'AT dans le sérum. PiM est un gène fonctionnel normal, la plupart des personnes normales sont des hétérozygotes pour PiM (PiMM), avec des concentrations d'AT dans le sérum15Pour cent, ces personnes sont souvent sujettes aux maladies pulmonaires obstructives et à la cirrhose juvénile. Les sujets hétérozygotes PiSS ont une concentration d'AT dans le sérum qui est sévèrement déficiente, n'étant que1-Le déficit en AT est modéré, environ60 %, ces personnes ont également une tendance à développer la pneumopathie et la cirrhose du foie. Les individus hétérozygotes PiMZ, PiSZ, etc., ont également une tendance à développer la pneumopathie et la cirrhose du foie. Jeppson et al. ont analysé les cartes des peptides (peptidmapping) et découvert que l'α1-Dans la chaîne de peptides du variant protéique PiZZ du déficit en AT, un glutamate est remplacé par un lysine, un glutamate est remplacé par de l'acide glutaminique, et le variant PiSS est remplacé par de la valine.

　　4、α1-L'AT est produit dans les endoplasmiques réticulaires des cellules hépatiques, transporté au golgi pour être sécrété. Il existe une hypothèse selon laquelle la structure de plissement incorrect des protéines liées aux mutations des allèles pourrait entraîner l'α1-L'AT s'accumule dans le réticulum endoplasmique et ne peut pas être libéré dans le golgi. En raison de cette modification de la structure de plissement incorrect, la région cachée normale peut être exposée, ce qui entraîne le contact avec des récepteurs ligands différents et ne peut pas être libéré comme une molécule efficace. L'α1-L'AT s'accumule dans le réticulum endoplasmique et est excrété en moins grand nombre. Son taux de dégradation dans la cellule dépend de la régulation génétique. α1-La pathophysiologie de la lésion hépatique causée par le déficit en AT reste controversée. Actuellement, on pense que la lésion hépatique est secondaire à l'α1-L'accumulation de l'AT dans les endoplasmiques réticulaires de la cellule hépatique et son éventuel changement de l'α1-La dégradation de l'AT dans les cellules hépatiques.1-Dans les cellules hépatiques des patients atteints du déficit en AT, on peut voir des granules résistants à l'amylase positifs au test de periodic acid Schiff (PAS) dans les endoplasmiques réticulaires, ce qui soutient cette hypothèse.

　　5、α1-Les personnes déficientes en AT ont3Les résultats possibles : une partie des personnes peuvent rester en bonne santé toute leur vie ; la plupart des personnes souffrent de pneumopathie grave pendant la jeunesse et la moyenne age ; une partie des personnes ont déjà souffert de maladies hépatiques pendant l'enfance. Mais il est rare que des personnes souffrent à la fois de pneumopathie et de cirrhose du foie. Actuellement, il n'est pas clair pourquoi certaines personnes souffrent de maladies hépatiques graves, tandis que d'autres sont asymptomatiques. On pense généralement que les lésions hépatiques sont causées par de multiples facteurs. Par exemple, la protéase élastase peut décomposer les fibres élastiques pour causer des lésions pulmonaires. Mais dans des conditions normales, l'inhibiteur de la protéase élastase peut inhiber l'activité de cette enzyme, éviter la pneumopathie. Les recherches ont montré que PiZ est plus susceptible de développer une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). La prédisposition congenitale α1-Le déficit en AT n'a pas de sensibilité génétique, il doit être combiné avec des facteurs externes acquis pour produire un effet pathogène. Fumer est plus dangereux, comme l'augmentation des cellules macrophages pulmonaires des fumeurs, les lysosomes sont nombreux et grands, et le NO produit par la combustion du tabac2Peut stimuler la libération de la protéase élastase par les macrophages et les neutrophiles pulmonaires, tandis que α1-Les patients déficients en l'AT, en raison de la faiblesse de l'inhibition des protéases, sont plus sujets aux lésions des tissus pulmonaires, ce qui peut entraîner une maladie pulmonaire obstructive chronique.1-Les patients souffrant de cirrhose due à l'absence de l'AT ne sont pas liés aux maladies pulmonaires.1-L'absence de l'AT est α1-La maladie hépatique due à l'absence de l'AT est principalement due à des facteurs, avec la participation d'autres facteurs, l'augmentation de l'activité des protéases dans le corps, l'augmentation de la sensibilité du foie à d'autres facteurs pathogènes et substances toxiques, entraînant des lésions hépatiques. Gam a suggéré qu'il est également possible que la barrière intestinale soit endommagée ou déficiente, que les toxines intestinales soient absorbées dans le foie, prélevées et libérées par les cellules Kupffer hépatiques, que les enzymes lysosomales soient libérées, lorsque le corps manque d'α1-L'AT est destructif; ou en raison de la présence intracellulaire α1-L'AT reste bloqué, les toxines intestinales pénètrent dans le foie, les protéases lysosomales protectrices des cellules hépatiques sont inhibées par un excès d'α1-L'AT inhibe et endommage les cellules hépatiques; ou en raison de la présence intracellulaire α1-L'AT en excès inhibe la production endogène de protéases hépatiques, de sorte qu'il ne peut pas contreattaquer les substances toxiques intestinales, entraînant ainsi des lésions hépatiques.

　　L'augmentation du foie et de la rate, des hémorragies gastro-intestinales supérieures causées par l'ectasie veineuse oesophagienne, une stase biliaire hépatique néonatale sans amélioration, peut progressivement développer une lésion hépatique progressive, évoluer vers une cirrhose hépatique et même la mort. Les changements histologiques pathologiques varient selon l'âge du patient, l'examen des échantillons vivants du foie des nourrissons malades montre une absence de canaux biliaires, une stase biliaire dans les cellules hépatiques avec ou sans augmentation cellulaire, des changements inflammatoires légers ou des cellules graisseuses visibles dans les cellules hépatiques. Certains corpuscules amyloïdes positifs au PAS résistants à l'amylase, ces corpuscules peuvent être marqués par α1-L'antiserum d'AT se colore fortement avec α1-L'antigénicité de l'AT, ce granule inclus dans le réticulum endoplasmique des cellules hépatiques. Le patient α1-L'absence de l'AT est due à la synthèse de l'alpha1-L'AT ne peut pas être libéré dans le sang, s'accumule dans les cellules hépatiques avec le type de manifestation hétérozygote PiZZ, les patients sont des nouveau-nés α1-Les patients atteints de maladie hépatique due à l'absence de l'AT peuvent présenter une lésion hépatique progressive si ils ne s'améliorent pas.

　　1、α1-La maladie hépatique due à l'absence de l'AT peut être découverte pour la première fois pendant l'enfance, ou il peut y avoir aucune manifestation de lésion hépatique pendant cette période, et les symptômes de la maladie hépatique chronique apparaissent à l'âge adulte,8Pour cent à12% de PiZZ α1Les nouveau-nés déficients en antitrypsine présentent1Mois après, la jaunisse cholestasique se produit, la concentration de bilirubine dans le sérum peut atteindre340μmol/L, l'activité de l'ALP (phosphatase alcaline) du sérum peut atteindre150 à1300U/L, l'augmentation du poids du patient est lente, somnolente, irritabilité, des selles sans bile3Mois d'âge infantile, la moitié des enfants présente une hypertransaminase, l'activité de la transaminase glutamique (AST) du sérum peut atteindre80 à600U/L,12Pour cent à15% de l'alpha1Les enfants déficients en antitrypsine présentent des symptômes de la maladie de la cirrhose hépatique, tels que l'abdominal distension, l'augmentation du foie et de la rate, des hémorragies gastro-intestinales supérieures causées par l'ectasie veineuse oesophagienne, ainsi que des hémorragies cutanées et d'autres tendances hémorragiques dans d'autres parties du corps, la plupart des patients présentent une stase biliaire hépatique continue à la naissance7Mois environ jusqu'à1Années peuvent régresser, si il n'y a pas d'amélioration, il peut progressivement évoluer en lésions hépatiques progressives, en atteignant la cirrhose, même en décès, la cirrhose peut survenir à l'âge adulte, mais il est rare que la cirrhose apparaisse à la période de la vieillesse, les maladies de l'âge adulte sont plus fréquentes chez les types hétérozygotes α1-Les patients atteints de maladie hépatique due à une carence en AT, l'évolution de la maladie est lente, les symptômes sont variés, il a été rapporté que chez les adultes, le type hétérozygote α1-Les patients atteints de maladie hépatique due à une carence en AT ont un risque significativement accru de défaillance hépatique, Sreger rapporte que12Parmi les nouveau-nés PiZZ,14Les patients ont une jaunisse obstructive chronique, une hépatite néonatale et une cirrhose de l'enfance, une pneumopathie obstructive de l'âge adulte, l'α1La cirrhose hépatique due à une carence en antitrypsine peut être asymptomatique, elle peut présenter des symptômes de la cirrhose, elle peut également être accompagnée d'un cancer du foie, elle est plus fréquente chez5Les patients hétérozygotes de plus de 0 ans.

　　2Pour les patients atteints de hepatitis chronique non infectieuse, l'augmentation inexpliquée du foie et de la rate, la cirrhose et l'hypertension portale, tous les patients doivent envisager α1-La possibilité d'une maladie hépatique due à une carence en AT, il faut également être vigilant à l'égard de quelques cas de cancer du foie qui sont dus à α1-La carence en AT.

　　3、l'électrophorèse des protéines sériques montre α1La carence en globuline gamma peut indiquer cette maladie, la détermination directe de l'α1L'antitrypsine peut être diagnostiquée, mais il faut accorder de l'importance à l'analyse du phénotype héréditaire, car α1-La production d'AT est influencée par ces facteurs, par conséquent, le diagnostic doit être basé sur l'analyse du phénotype, et non pas uniquement sur α1-Le test du niveau d'AT.

　　1、arrêt du tabac

　　α1-Les patients atteints d'une carence en antitrypsine doivent arrêter de fumer en toute circonstance, le tabagisme peut aggraver α1-Emphyseme pulmonaire déficient en antiprotéase

　　2、prévention et traitement des complications

　　Les patients avec une légère lésion hépatique ne nécessitent qu'un traitement de soutien à long terme; pour les patients avec une hypertension portale, une shunt portocave ou spléno-reno peut être pratiquée.

　　3、transplantation hépatique

　　Les patients gravement atteints de lésions hépatiques doivent subir une transplantation hépatique, car le foie est le site de synthèse d'α1-L'unique lieu de l'antitrypsine, par conséquent, la transplantation hépatique peut non seulement guérir la maladie hépatique, mais aussi corriger α1-La carence en antitrypsine, on considère maintenant que le transplantation hépatique est une méthode efficace pour traiter la cirrhose hépatique terminale de Pizz, l'utilisation du foie du donneur de phénotype PiMM pour la transplantation hépatique peut espérer améliorer son taux de survie et améliorer la maladie.

　　4、traitement génique hépatique

　　Les perspectives sont prometteuses, mais il est difficile de réussir à corriger α1-L'expression de l'antitrypsine est la clé de la prévention des lésions hépatiques et du contrôle de leur progression, Zern a réussi à inhiber avec succès la mutation anormale α1-L'expression de l'antitrypsine, l'inhibition atteint70 pour cent, ce qui prévient α1-La maladie hépatique due à une carence en antitrypsine a posé les bases.

　　1、mesure de la séro-α1-La concentration d'antitrypsine est inférieure à la normale10Pour cent à15Pour cent, cela peut aider au diagnostic, mais ne peut pas prouver le diagnostic, car pendant l'inflammation aiguë, le sérum α1-La concentration d'antitrypsine peut augmenter.

　　2L'analyse du phénotype pi, la détermination d'α sous forme d'électrophorèse isotopique ou sous conditions acides par gel d'agarose.1-Le phénotype de l'antitrypsine peut établir un diagnostic, actuellement, la technique PCR est utilisée pour détecter α1-Les variants de l'antitrypsine, cette méthode non seulement est rapide et sensible, mais nécessite une quantité minimale de matériel cellulaire. Cette technique est utile pour la détermination du diagnostic, le dépistage de la population et le diagnostic prénatal.

　　3、biopsie percutanée du foie: montre la cirrhose, coloration PAS visible des inclusions caractéristiques dans les cellules hépatiques, coloration fluorescente montre que les grains bleus s'accumulent dans les cellules hépatiques, c'est-α1-Lentille fluorescente d'antiprotéase

　　α1La maladie hépatique déficiente en antiprotéase doit être accompagnée de l'alimentation avec des aliments riches en vitamines liposolubles. α1-Les personnes déficientes en antiprotéase doivent绝对fumer, car le tabagisme peut aggraver l'α1-Emphyseme pulmonaire déficient en antiprotéase.

　　1、α1Thérapie de complément d'antiprotéase

　　Pour augmenter l'α endogène dans le foie1La libération de l'antiprotéase, augmentant ainsi l'activité de l'antiprotéase, comme pour atténuer les lésions pulmonaires, pour atténuer les lésions hépatiques. Mais cette méthode augmente également l'α1La liaison de l'antiprotéase avec le récepteur du complexe de protéase sérique stimule l'α anormal1L'augmentation de la production de l'antiprotéase, qui entraîne son accumulation dans les cellules hépatiques, aggrave les lésions hépatiques. Par conséquent, cette méthode n'est pas adaptée au traitement du α1Maladie hépatique déficiente en antiprotéase

　　2、transplantation hépatique

　　Déjà utilisé pour traiter le α avancé1Les patients atteints de maladie hépatique déficiente en antiprotéase, cette maladie est l'une des maladies métaboliques les plus courantes qui sont appropriées pour le traitement par transplantation hépatique. La transplantation hépatique, en plus de remplacer le foie endommagé, peut corriger les déficits métaboliques pour éviter de progresser vers des lésions systémiques.

　　α1La maladie hépatique déficiente en antiprotéase est l'une des nombreuses maladies pour lesquelles le traitement génique peut reconstruire le type génétique normal. Les avantages potentiels sont de réduire la nécessité d'une transplantation hépatique. α1Le traitement génique de la maladie hépatique déficiente en antiprotéase est réalisé par le α1-Ajouter l'α normal dans le génome des cellules hépatiques déficientes en antiprotéase1-Le gène de l'AT, qui permet aux cellules de synthétiser l'α normal1-AT. De plus, d'autres méthodes de traitement ont été étudiées. Comme la fabrication de médicaments antiprotéases sériques récepteurs de complexes enzymatiques (serping-(enzymecomplexreceptorblocker) est utilisé pour réduire l'α anormal1-La production de l'AT, ou le blocage du réticulum endoplasmique α1-Les sites de liaison de l'AT, pour éviter la sécrétion anormale efficace de l'α1-AT. C'est la pointe de la recherche thérapeutique.