α1-抗トライプシン欠乏性肝疾患

　　一、発病原因

　　α1-抗トライプシン（α1-AT）欠乏性肝疾患は、血清中のプロテアーゼ拮抗物であるα1-抗トライプシンが欠乏する先天性代謝疾患です。

　　二、発病機構

　　1、全身の細胞で生成される血清プロテアーゼは、標的臓器の炎症性連鎖反応と補体の活性化を引き起こすことができます。正常な人体内には、プロテアーゼの活性を抑制する物質群があり、プロテアーゼ抑制物（プロテアーゼインヒビター）と呼ばれています。これらは血液、リンパ液、尿、唾液、涙、支气管分泌物、脳脊液、子宮粘液、精液、初乳など、多くの体液および組織細胞の細胞質に広く分布しています。プロテアーゼ抑制物は、多くの生理的および病理的な過程に関与しています。α1-抗トライプシン（α1-AT）は、血清中の主要なプロテアーゼ抑制物であり、肝細胞で合成される糖タンパク質で、分子量は50000～60000です。電気泳動分離ではα1の位置にあります。血液に放出されると、α1-globulinの主要な成分となり、α1-globulinの約90％、全血清タンパク質の4％を占めます。α1-ATは急性時相反応のプロテアーゼ抑制剤であり、多くの内源性および外源性プロテアーゼ、例えばトライプシン、アミラーゼ、エラスターゼ、凝血酵素、溶血栓酵素、血管舒缓素、および一部の細菌やウイルスのプロテアーゼ性を持つ製品などを抑制できます。また、毒素を中和し、毒素を除去し、感染や炎症を制御し、自己消化を阻止するなど、多くの機能を持っています。炎症反応、ストレス、外傷、妊娠、または腫瘍がある場合、α1-ATの放出も刺激され、血清中のその酵素のレベルは上昇します。

　　2、α1-ATはエラスターゼと1:1の強固な複合体を形成し、その後血行中で分解されます。この複合体は肝細胞の血清プロテアーゼ受容体と結合し、肝細胞がα1-ATを生成するを刺激します。通常、α1-ATは90％以上の血清エラスターゼの活性を制御します。α1-AT分子上の唾液酸（N-アセチル神経アミノ酸）はその生物学的活性において非常に重要であり、唾液酸の残基を取り除いたα1-ATは活性を失い、すぐに血行から除去されます。唾液酸の残基を含まないα1-ATは肝細胞で合成された後、血行に放出されず、肝細胞に蓄積し、肝細胞の損傷を引き起こすことがあります。

　　3、これまでに報告されたα1-AT欠乏の家系に関する研究によると、α1-ATの等位遺伝子（アレル）はプロテアーゼ抑制物遺伝子（Pi遺伝子）を等性顕性で表現しています。Fagerholらは、α1-ATの合成を制御するPi遺伝子は常染色体上に位置する等位遺伝子であると考えました。薄層ゲル濃縮技術を用いてヒトα1-ATの電気泳動移動率を分析し、その多形性を発見しました。現在、75種類以上のα1-AT変異体が同定されていますが、そのほとんどは臨床的意義がなく、または非常に稀で、B、C、D、E、F、G、L、M、N、P、S、V、W、X、Zなどと命名されています。各等位遺伝子はPiM、PiS、PiZなどで表現されます。純合子の遺伝型はPiMM、PiSSなどで表現され、雑合子はPiMZ、PiSZなどで表現されます。これらを総称してPi遺伝子系と呼びます。α1-ATをコードする遺伝子は14番染色体の長腕（14q24.3-32.1）に位置しています。Pi遺伝子系の各表現型は、その血清プロテアーゼ抑制活性とα1-ATの濃度が異なります。PiMは正常機能を持つ遺伝子であり、ほとんどの正常人はPiMの純合子（PiMM）であり、血清中のα1-ATの含有量と機能が正常です。PiZ遺伝子を持つ純合子（PiZZ）の個体は血清中のα1-ATの含有量が深刻に欠乏しており、正常人の約15％に過ぎません。このような人々は頻繁に閉塞性肺疾患や幼児型肝硬変が発生します。純合子PiSSの血清中のα1-ATの含有量は中程度に欠乏しており、正常人の約60％に達します。このような人々も肺気腫や肝硬変の傾向があります。雑合子PiMZ、PiSZなどの個体も肺気腫や肝硬変の傾向があります。Jeppsonらはペプチドマッピングを分析し、α1-AT欠乏症のPiZZ変異型タンパク質のペプチド鎖で1つのグリタミン酸がリジンに置き換えられ、1つのグリタミン酸がグリシンアミドに置き換えられたことを発見しました。PiSS変異型ではグリタミン酸がバリンに置き換えられました。

　　4、α1-ATは肝細胞の粗面内質網で生成され、Golgi器に輸送されて分泌されるために使用されます。等位遺伝子変異に関連するタンパク質の誤折れ（misfolding）構象が、α1-ATを内質網に留め、Golgi器に放出されない可能性があるという仮説があります。この誤折れの変化により、正常な隠匿領域が露出し、異なるリガンド受容体と接触することで、効果的な分子として放出されないことがあります。異常なα1-ATが内質網に留まることで蓄積が生じ、分泌が減少します。細胞内での分解率は遺伝子調節に依存しています。α1-AT欠乏が肝細胞に損傷を引き起こす病理生理学的メカニズムについては、まだ議論されています。現在、肝損傷はα1-ATが肝細胞の粗面内質網に蓄積し、異常なα1-ATが肝細胞内で分解される可能性があると考えられています。α1-AT欠乏症の患者の純合子および雑合子の肝細胞内質網では、過碘酸Schiff試験（periodic acid Schiff、PAS）で陽性の耐アミラーゼ顆粒が見られ、この仮説を支持しています。

　　5、α1-AT欠乏者には3つの結果が考えられます：一部の人々は一生健康を保つ可能性があります；多くの人々は若い中年期に重い肺気腫を患います；一部の人々は乳児期にすでに肝臓病を患っています。しかし、肺気腫と肝硬変を同時に患うことは非常に稀です。現在、なぜ一部の人々が重い肝臓病を発症し、他の人々は症状がないのかはまだ明らかではありません。肝損傷は多方面の要因によって引き起こされると考えられています。例えば、エラステインプロテアーゼは弾力繊維を分解し、肺気腫の変化を引き起こします。しかし、正常な状態では、エラステインプロテアーゼ抑制因子がこの酵素の活性を抑制し、肺気腫を避けることができます。研究によると、PiZは慢性閉塞性肺疾患（COPD）をより多く発症する可能性があります。先天性α1-AT欠乏は遺伝的な易感性を持ち、後天的な外因と組み合わせることで病原性が引き起こされます。喫煙は大きなリスク要因であり、喫煙者の肺巨噬細胞は増加し、細胞溶酶体が多く大きくなります。タバコの燃焼から生じるNO2は、肺内の巨噬細胞および中性白血球がエラステインプロテアーゼを放出させることで刺激されます。α1-AT欠乏者はプロテアーゼを抑制する能力が弱くなるため、肺組織の損傷が容易になり、慢性閉塞性肺疾患を引き起こすことがあります。α1-AT欠乏者で肝硬変を発症するものは、肺疾患とは関係ありません。α1-AT欠乏はα1-AT欠乏性肝疾患の主因であり、他の要因も関与しています。体内のプロテアーゼ活性が上昇し、肝臓が他の病原性要因や有害物質に対する感受性が増加し、肝損傷を引き起こします。Gamは、腸のバリアが破壊されたり欠損したりすることで、腸内の毒素が肝臓に吸収され、肝Kupffer細胞がリゾームエラステインを取り込み、放出する可能性を提案しています。人体がα1-ATを欠乏すると、この酵素が破壊的になることがあります。または、肝細胞内にα1-ATが滞留し、腸毒素が肝臓に到達すると、肝細胞内の保護作用のあるプロテアーゼが過剰なα1-ATによって抑制され、肝細胞が損傷する可能性があります。さらに、肝細胞内にα1-ATが過剰に存在し、肝臓内のプロテアーゼ生成が抑制されるため、腸由来の有害物質に対抗することができず、肝臓に損傷を引き起こすことがあります。

　　肝脾腫大、食道静脈瘤による上消化道出血、新生児の肝胆汁停滞が改善しない場合、進行性の肝損傷が生じ、肝硬変に進行し、死亡に至ることがあります。病理組織学的な変化は患者の年齢によって異なります。肝生検の結果、胆管の欠乏、肝細胞内の胆汁停滞、細胞の腫大や変形、軽い炎症変化や脂肪変化が見られます。特徴的なPAS陽性の耐アミラーゼ様小体が見られ、これらの小体はα1-AT抗血清で強く蛍光色素で標識されたα1-ATに染色されます。これらの顆粒状の包摂体は肝細胞内のゴルジ体に位置します。患者のα1-ATの欠乏は、合成されたα1-ATが血液に放出されず、肝細胞内に蓄積し、純合子PiZZ表現型を持つことで起きます。治療が改善しない場合、多乳児期のα1-AT欠乏性肝疾患患者は進行性の肝損傷を発症することがあります。

　　1、α1-AT欠乏性肝疾患は幼児期に初めて発見されることがあります。また、この時期に肝臓の病変の症状は見られない場合もあります。成人になると慢性肝疾患の症状が現れます。PiZZ型α1抗トリプシン欠乏の新生児のうち8％から12％は出生後1ヶ月以内に胆汁停滞性黄疸が発生し、血清胆紅素は340μmol/Lに達することがあります。血清アルカリ性リン酸酵素（ALP）の活性は150～1300U/Lに達することがあります。患者の体重増加は遅く、倦怠感、易怒、胆汁が無い便が見られます。3ヶ月の乳児の半数は高トロポニン血症が見られ、血清アスパラトーゲン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の活性は80～600U/Lに達することがあります。α1抗トリプシン欠乏の12％から15％の患者は肝硬変の症状が見られ、腹部膨満、肝脾腫大、食道静脈瘤による上消化道出血が見られます。他の部位の出血傾向もあり、紫斑などがあります。大多数の患者は新生児の肝胆汁停滞は7ヶ月から1年で消退しますが、改善しない場合は進行性の肝損傷が生じ、肝硬変に進行し、死亡に至ることがあります。肝硬変は成人でも発生することがありますが、中年から老年期に肝硬変が発生するのは非常に稀です。成人での発病は多見なのは、ヘテロ接合子型α1-AT欠乏性肝疾患患者であり、病気の進行は緩やかで、症状は様々です。成人のヘテロ接合子型α1-AT欠乏性肝疾患患者の肝機能不全のリスクは著しく増加します。Sregerが報告した120名のPiZZ型新生児のうち14名は長期にわたって阻塞性黄疸、新生児期肝炎、幼年期肝硬変、成人期肺気腫を経験しました。成人α1抗トリプシン欠乏性肝硬変は無症状の場合もありますが、肝硬変の症状が見られ、肝がんを併発することもあります。50歳以上の純合子型患者に多いです。

　　2、非感染性慢性肝炎の患者、原因不明の肝脾腫大、肝硬症、門脈高圧の患者は、α1-AT欠乏性肝疾患の可能性を考慮し、少数の肝癌がα1-AT欠乏によるものである可能性に警鐘を鳴らす必要があります。

　　3、血清蛋白電泳でα1globulinの欠乏が見られれば、この病気を示唆することがよくあります。α1-アンチトリプシンを直接測定することで診断ができますが、遺伝表型分析に注意する必要があります。なぜなら、α1-ATの生成はこれらの因子に影響を受けるからです。したがって、診断は表型分析に基づいて行うべきであり、単にα1-ATレベルの検出に基づくべきではありません。

　　1、禁煙

　　α1-アンチトリプシン欠乏者は完全に禁煙することが必要です。喫煙はα1-アンチトリプシン欠乏性肺気腫を悪化させる可能性があります。

　　2、並行症の予防と治療

　　軽い肝損傷の場合、長期的なサポート治療が必要です。門脈高圧がある場合、門腔または脾腎分流術が可能です。

　　3、肝移植

　　肝損傷が重症の場合、肝移植を行う必要があります。なぜなら、肝はα1-アンチトリプシンを合成する唯一の場所であり、肝移植は肝病を治癒し、α1-アンチトリプシン欠乏を矯正することができます。現在、肝移植はPizz末期肝硬症の治療に効果的な方法とされています。PiMM表型の供者肝を用いた肝移植は、生存率の向上と病情の改善が期待できます。

　　4、肝遺伝子治療

　　将来性は広範囲ですが、現在は効果が難しいです。異常なα1-アンチトリプシンの発現を正すことは、肝損傷の発生を予防し、進行を制御する鍵となります。Zernは特異的なribozyrnesを用いて、肝腫瘍株の異常なα1-アンチトリプシン発現を70％まで抑制し、α1-アンチトリプシン欠乏症の肝病变の発生を予防する基礎を築きました。

　　1、血清α1-アンチトリプシン濃度の測定：正常値より10％～15％低い場合、診断に役立ちますが、確定診断にはなりません。なぜなら、急性炎症時には血清α1-アンチトリプシン濃度が増加する可能性があるからです。

　　2、α1-アンチトリプシン型の分析応用は、等電聚焦または酸性条件下のアラジン電泳で鉴定し、診断を確立することができます。現在、PCR技術はα1-アンチトリプシン変異体の検出に用いられており、この方法は迅速で、高感度であり、非常に少ない細胞物質で十分です。この技術は診断の確定、集団の検診、出生前診断などに有用です。

　　3、肝穿刺生検：肝硬変を示し、PAS染色で肝細胞内に特徴的な包涵体が見られ、蛍光染色で肝細胞内に蓄積する青い粒が見られ、α1-抗トロパーゼ抗体蛍光帯として表示されます。

　　α1抗トロパーゼ欠乏性肝疾患の患者は、脂溶性ビタミンを豊富に含む食事を取る必要があります。α1-抗トロパーゼ欠乏者は絶対に煙草を吸わないことが重要です。なぜなら、喫煙はα1-抗トロパーゼ欠乏性肺気腫を悪化させるためです。.

　　1、α1抗トロパーゼ補充療法

　　肝臓内のα1抗トロパーゼの内生性放出を増加させ、抗エラストーゼ活性を増加させ、肺損傷を軽減するように肝損傷を軽減するために使用されます。しかし、この方法は同時にα1抗トロパーゼと血清プロテアーゼ複合体受容体の結合を増加させ、異常なα1抗トロパーゼ産物の生成を刺激し、肝細胞内に蓄積することで肝臓への損傷を悪化させます。したがって、この方法はα1抗トロパーゼ欠乏性肝疾患の治療には適していないとされています。

　　2、肝移植

　　この病気は、肝移植が適している最も一般的な代謝性肝疾患の1つであり、肝移植は既存の損傷した肝臓を置き換え、代謝欠損を矯正し、全身性病变に進行することを防ぐことができます。肝移植は、進行したα1抗トロパーゼ欠乏性肝疾患の患者に使用されています。

　　α1抗トロパーゼ欠乏性肝疾患は、正常な遺伝子型を再構築できる多くの病気のうちの1つであり、その潜在的な利点は肝移植が必要な場合を減少させることです。α1抗トロパーゼ欠乏性肝疾患の遺伝子治療は、α1-AT欠乏の肝細胞のゲノム内に正常なα1-AT遺伝子を追加することで、細胞が正常なα1-ATを合成できるようにします。さらに、他のいくつかの治療法も研究されています。例えば、異常なα1-ATの生成を減少させるために血清プロテアーゼ複合体受容体阻害剤（serping-enzymecomplexreceptorblocker）の開発や、内質網のα1-AT結合部位を阻害して異常なα1-ATの効果的な分泌を避ける方法などです。これは治療研究の最先端です。