α1La malattia epatica di carenza di antitripsina

　　Un, le cause dell'insorgenza della malattia

　　α1-、le serine proteasi prodotte in tutto il corpo possono causare una reazione a catena infiammatoria e attivazione del complemento nel órgano bersaglio. Nell'organismo umano esiste anche un gruppo di sostanze che inibiscono l'attività delle proteasi, denominate inibitori di proteasi (proteinase inhibitor), che sono ampiamente distribuiti nel siero, linfa, urina, saliva, lacrime, secrezioni bronchiali, liquor cerebrospinale, muco cervicale, sperma, latte materno e altri fluidi corporei e nel citoplasma delle cellule di alcuni tessuti. Gli inibitori di proteasi partecipano a molti processi fisiologici e patologici. α1-AT)缺乏性肝病是血清中一种拮抗蛋白酶的成分α1-一种由抗胰蛋白酶缺乏引起的先天性代谢病。

　　二、发病机制

　　11、le serine proteasi prodotte in tutto il corpo possono causare una reazione a catena infiammatoria e attivazione del complemento nel órgano bersaglio. Nell'organismo umano esiste anche un gruppo di sostanze che inibiscono l'attività delle proteasi, denominate inibitori di proteasi (proteinase inhibitor), che sono ampiamente distribuiti nel siero, linfa, urina, saliva, lacrime, secrezioni bronchiali, liquor cerebrospinale, muco cervicale, sperma, latte materno e altri fluidi corporei e nel citoplasma delle cellule di alcuni tessuti. Gli inibitori di proteasi partecipano a molti processi fisiologici e patologici. α1-antitripsina (α5AT) è l'inibitore di proteasi principale nel siero, è una glicoproteina sintetizzata dalle cellule epatiche, la sua massa molecolare60000～10000, si trova in eletroforesi α1-posizione. Dopo essere stato rilasciato nel plasma, costituisce α1-globuline del siero, è il componente principale delle globuline, rappresenta circa α90％ di tutti i proteini sierici,4％. α1-AT è un inibitore di proteasi di reazione acuta, che può inibire molte proteasi endogene ed esogene, come tripsina, chimotripsina, elastasi, trombina, plasminogen, brinina e prodotti di natura proteolitica di alcuni batteri e virus, ecc. Ha anche molte funzioni come neutralizzare tossine, rimuovere tossine, controllare infezioni e infiammazioni, prevenire la digestione autoimmune, ecc. Può anche stimolare α1-AT rilasciato, il livello di questo enzima nel siero può aumentare.

　　2、α1-AT forma1∶1è un complesso solido, che viene poi degradato nel circolo sanguigno. Questo complesso può legarsi al recettore del蛋白酶 del siero nelle cellule epatiche, stimolando così le cellule epatiche a produrre α1-AT. Normalmente, α1-AT può controllare90% di attività elastasi del siero. α1-AT sulla molecola della sialic acid (N-lattammina) è molto importante per la sua attività biologica, la rimozione dei residui di acido sialico α1-AT perde attività e viene rapidamente eliminato dal circolo sanguigno. α1-AT non può essere rilasciato nel sangue dopo la sintesi nelle cellule epatiche, si accumula nelle cellule epatiche, può causare danni alle cellule epatiche.

　　3、finora, riguardo all'α1-AT mancanza di studi di famiglia indica che l'α1-AT alleli (alleli) esprimono proteasi inibitori geni (Pi geni). Fagerhol e altri ritengono che il controllo dell'α1-AT sitiuatedi sugli cromosomi autosomici sono alleli. Utilizzando la tecnica di cromatografia a gel sottile ad alta risoluzione per analizzare gli α1-AT elettroforesi, è stato scoperto che esiste una polimorfismo nella popolazione. Ora è stato identificato75di specie以上的α1-Variante di AT, ma la maggior parte di esse non ha significato clinico o è molto rara, e sono denominate B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z e così via. Ogni allele è rappresentata da PiM, PiS, PiZ e così via. Il genotipo omozigote è rappresentato da PiMM, PiSS e così via, mentre il genotipo eterozigote è rappresentato da PiMZ, PiSZ e così via. Tutto questo è noto come sistema di geni Pi. Codifica α1-AT的基因定位于14号染色体长臂(14q24.3-32.1)。Pi基因系统的各种表现型，其血清蛋白酶抑制活性与α1-AT的浓度是不同的。PiM是具有正常功能的基因，绝大多数正常人是PiM的纯合子(PiMM)，其血清中α1-AT含量正常，功能也正常。具有PiZ基因的纯合子(PiZZ)个体血清中α1-AT含量严重缺乏，仅为正常人的15％左右，这种人常发生阻塞性肺病和幼年型肝硬化。具有纯合子PiSS血清中α1-AT含量中度缺乏，约为正常人的60％，这种人亦有患肺气肿和肝硬化的倾向。杂合子PiMZ、PiSZ等个体也有发生肺气肿和肝硬化的倾向。Jeppson等分析肽图(peptidmapping)发现α1-AT缺乏症PiZZ变异型蛋白肽链中一个谷氨酸被赖氨酸所取代，一个谷氨酸被谷氨酰胺所取代，PiSS变异型系谷氨酸被缬氨酸所取代。

　　4、α1-AT在肝细胞的粗面内质网产生，转运到Golgi器供分泌之用。有一种假说，即与等位基因突变有关的蛋白错误折叠(misfolding)构象，可能使α1-L'accumulo di AT nei reticoli endoplasmatici e la sua impossibilità di essere rilasciata nel Golgi. A causa di queste variazioni di conformazione di conformazione errata, le aree nascoste normali potrebbero essere esposte, rendendole in grado di interagire con diversi ligandi recettori, ma non essere rilasciate come molecole efficaci. α1-L'accumulo di AT nei reticoli endoplasmatici e la riduzione della secrezione. La sua degradazione intracellulare dipende dal controllo genetico.1-La patofisiologia della lesione epatica causata dalla carenza di AT è controversa. Al momento si ritiene che il danno epatico sia secondario a α1-L'accumulo di AT nei reticoli endoplasmatici rough delle cellule epatiche e la possibile modifica di α1-La degradazione di AT nelle cellule epatiche.1-Negli epatociti dei soggetti con sindrome di carenza di AT, sia omozigoti che eterozigoti, si possono osservare granuli resistenti all'amilopectina positivi al test di Schiff con acido periodico (periodic acid Schiff, PAS), che supportano questa ipotesi.

　　5、α1-i soggetti con deficienza di AT hanno3I risultati possono essere diversi: alcune persone possono rimanere in buona salute per tutta la vita; la maggior parte delle persone sviluppa una grave emoftisi nei giovani e中年; alcune persone hanno malattie epatiche sin dall'infanzia. Ma è raro che chiunque abbia entrambe l'emoftisi e la cirrosi epatica. Al momento non è chiaro perché alcune persone sviluppano una grave malattia epatica mentre altre non mostrano sintomi. Si ritiene che il danno epatico sia causato da vari fattori. Ad esempio, l'elastasi può degradare le fibre elastiche causando lesioni polmonari. Ma in condizioni normali, l'inibitore dell'elastasi può inibire l'attività di quest'enzima, prevenendo l'emoftisi. Le ricerche hanno dimostrato che PiZ è più soggetto a malattie polmonari ostruttive croniche (COPD). La sindrome congenita α1-La carenza di AT è priva di suscettibilità genetica, deve combinarsi con fattori esterni acquisiti per produrre un'azione patogena. Fumare è più pericoloso, come l'aumento delle cellule fagocitarie polmonari dei fumatori, la presenza di lisosomi grandi e numerosi, e il monossido di azoto prodotto dalla combustione del tabacco2Può stimolare la liberazione di elastasi dalle cellule macrofaghe e dei neutrofili nei polmoni, mentre α1-I soggetti con deficit di AT, a causa della riduzione della capacità di inibire le proteasi, sono più suscettibili di danni tissutali polmonari, causando così malattie polmonari ostruttive croniche. α1-I casi di cirrosi epatica dovuti a deficit di AT non sono correlati alle malattie polmonari. α1-La carenza di AT è α1-La malattia epatica da deficit di AT è il principale fattore, ma ci sono anche altri fattori coinvolti, l'aumento dell'attività delle proteasi nel corpo aumenta la suscettibilità del fegato a altri fattori patogeni e sostanze tossiche, portando a danni epatici. Gam ha proposto che è anche possibile a causa della rottura o della deficienza della barriera intestinale, i tossici intestinali vengono assorbiti nel fegato, catturati e rilasciati dalle cellule Kupffer epatiche, enzimi lisosomiali, quando il corpo manca di α1-L'AT è distruttivo; o a causa dell'α1-L'AT si accumula, quando i tossici enterici entrano nel fegato, le proteasi solubilizzanti protettive nelle cellule epatiche vengono inibite da un'eccessiva α1-L'inibizione dell'AT può danneggiare le cellule epatiche; o a causa dell'α1-L'eccesso di AT può inibire la produzione di proteasi endogene nel fegato, rendendo impossibile contrastare le sostanze tossiche enteriche, causando così danni al fegato.

　　L'ingrossamento del fegato e della milza, l'emorragia degli organi digestivi superiori causata da varici esofagee, se la stasi biliare nel fegato del neonato non migliora, può svilupparsi gradualmente in danni epatici progressivi, evolvendo in cirrosi epatica e persino morte. Le modifiche istologiche patologiche variano a seconda dell'età del paziente, l'esame delle cellule epatiche vive dei bambini malati mostra una mancanza di dottoresi, la stasi biliare nelle cellule epatiche con o senza ipertrofia cellulare, cambiamenti infiammatori lievi o liposi nelle cellule epatiche. Alcuni corpi di piccole dimensioni PAS positivi resistenti all'amilasi, questi corpi possono essere marcati con α1-L'antiserum dell'AT si colora fortemente con α1-L'antigene dell'AT, questa particella inclusa granulare si trova nel reticolo endoplasmatico delle cellule epatiche. I pazienti α1-La carenza di AT è dovuta alla sintesi dell'α1-L'AT non può essere liberato nel sangue, si accumula nelle cellule epatiche con il fenotipo eterozigote PiZZ, i pazienti sono neonati con α1-I pazienti con deficit di AT che non migliorano possono sviluppare danni epatici progressivi.

　　1、α1-La malattia epatica da deficit di AT può essere scoperta per la prima volta durante l'infanzia, può anche non presentare segni di lesioni epatiche in questo periodo, ma può manifestarsi come sintomi di malattia epatica cronica negli adulti8% ~12％ di tipo PiZZ dell'α1I neonati con deficit di antitripsina possono sviluppare1mesi dopo la nascita si verifica l'ittero biliare ostruito, il livello di bilirubina nel siero può raggiungere340μmol/L, l'attività della fosfatasi alcalina (ALP) nel siero può raggiungere150～1300U/L, i bambini crescono lentamente, sono sonnolenti, irritabili, possono apparire feci senza bile3mesi di età, metà dei bambini mostra ipertransaminasemia, l'attività del transaminasi glutamato-ossalacetica (AST) nel siero può raggiungere80～600U/L12% ~15％ dell'α1I bambini con deficit di antitripsina possono sviluppare la malattia epatica cirrotica, che si manifesta con ingrossamento dell'addome, ingrossamento del fegato e della milza, emorragia degli organi digestivi superiori causata da varici esofagee, e possono anche avere tendenze all'emorragia in altre parti del corpo come petecchie, la maggior parte dei pazienti neonati ha una stasi biliare nel fegato persistente7Mesi circa a1Anni possono regredire, se non migliora, può svilupparsi gradualmente in lesioni epatiche progressive, progressione fino alla cirrosi epatica persino alla morte, la cirrosi epatica può anche verificarsi nell'età adulta, ma è raro che si verifichi la cirrosi epatica negli anziani, la malattia nell'età adulta è più comune nei pazienti eterozigoti α1-I pazienti con carenza di AT, il progresso della malattia è lento, i sintomi sono vari, ci sono rapporti che i pazienti adulti eterozigoti α1-Il rischio di insufficienza epatica nei pazienti con carenza di AT è significativamente aumentato, secondo il rapporto di Sreger,12PiZZ neonati con14Pazienti con ittero ostruttivo cronico, epatite neonatale e cirrosi epatica infantile, empiema polmonare adulto, α1La cirrosi epatica da carenza di antitripsina può essere asintomatica, può presentare sintomi di cirrosi epatica, può essere associata a carcinoma epatico, è più comune in5Pazienti con sindrome eterozigote di oltre

　　2, per qualsiasi paziente con epatite cronica non infettiva, ingrossamento epatico e splenico di causa ignota, epatite cronica e ipertensione portale, devono essere considerati α1-La possibilità di malattia epatica da carenza di AT, dovrebbe anche essere vigilato su pochi casi di cancro al fegato sono dovuti a α1-Causata dalla carenza di AT.

　　3, la geloforetrazione delle proteine sieriche può vedere α1La carenza di globulina può suggerire questa malattia, la determinazione diretta dell'α1L'antitripsina può essere diagnosticata, ma dovrebbe essere prestata attenzione all'analisi del fenotipo genetico, poiché α1-La produzione di AT è influenzata da questi fattori, quindi la diagnosi dovrebbe basarsi sull'analisi del fenotipo, non solo sull'α1-Il test del livello di AT.

　　1, astensione dal fumo

　　α1-I pazienti con carenza di antitripsina devono astenersi dal fumo, il fumo può aggravare α1-Emfisema da carenza di antitripsina

　　2, prevenzione e trattamento delle complicanze

　　I pazienti con danni epatici lievi necessitano solo di un trattamento di supporto a lungo termine; i pazienti con ipertensione portale possono sottoporsi a shunt porto-caval o splenorenale.

　　3、trapianto di fegato

　　I pazienti con danni epatici gravi devono sottoporsi a trapianto di fegato, poiché il fegato è il sito di sintesi dell'α1-L'unico luogo dell'antitripsina, quindi il trapianto di fegato può non solo curare la malattia epatica, ma anche correggere α1-La carenza di antitripsina, attualmente si ritiene che il trapianto di fegato sia un metodo efficace per trattare la cirrosi epatica terminale di Pizz, l'uso del fegato del donatore con fenotipo PiMM per il trapianto di fegato può aumentare la sopravvivenza e migliorare la condizione.

　　4, la terapia genica epatica

　　Ha un grande potenziale, ma è difficile implementarlo al momento, correggere α1-L'espressione dell'antitripsina è fondamentale per prevenire il danno epatico e controllarne il progresso, Zern ha utilizzato con successo ribozimici specifici per inibire un linfoma epatico con α1-L'espressione dell'antitripsina, la cui inibizione raggiunge70% per prevenire α1-L'insorgenza della lesione epatica da carenza di antitripsina ha gettato le basi.

　　1, determinare l'α1-La concentrazione dell'antitripsina è inferiore rispetto alla normale10% ~15% può essere utile per la diagnosi, ma non può confermare la diagnosi, poiché durante l'infiammazione acuta, il siero α1-La concentrazione dell'antitripsina potrebbe aumentare.

　　2, l'analisi del fenotipo di pi utilizza la focalizzazione isoelettrica o la geloforetrazione acida per identificare α1-Il fenotipo dell'antitripsina può essere utilizzato per stabilire la diagnosi, attualmente la tecnica PCR è stata utilizzata per rilevare α1-Variante dell'antitripsina, questo metodo non solo è rapido e sensibile, ma richiede solo una piccola quantità di materiale cellulare. Questa tecnica è utile per la diagnosi, la sorveglianza della popolazione e la diagnosi prenatale.

　　3、biopsia epatica per via transvenosa: mostra cirrosi epatica, la colorazione PAS mostra inclusi caratteristici nelle cellule epatiche, la colorazione fluorescente mostra che ci sono grani blu accumulati nelle cellule epatiche, che è α1-L'anticorpo antitripsina della banda fluorescente.

　　α1La malattia epatica da carenza di antitripsina dovrebbe essere accompagnata da cibo ricco di vitamine liposolubili.1-I pazienti con carenza di antitripsina dovrebbero astenersi completamente dal fumo, poiché il fumo può aggravare α1-Emfisema da carenza di antitripsina.

　　1、α1Trattamento di supplementazione di antitripsina

　　Finalmente aumentare l'α endogeno nel fegato1La liberazione di antitripsina, aumentando l'attività dell'antiproteasi elastica, come ridurre il danno polmonare per ridurre il danno epatico. Ma questo metodo aumenta anche α1La combinazione di antitripsina con il complesso recettore della proteasi sierica stimola α anomalo1L'aumento della produzione di antitripsina, porta alla sua accumulazione nei cellule epatiche, causando un aggravamento del danno epatico. Pertanto, questo metodo non è adatto per trattare α1Malattia epatica da carenza di antitripsina

　　2、trapianto di fegato

　　È stato utilizzato per trattare α che sono progredite a stadio avanzato1I pazienti con malattia epatica da carenza di antitripsina, questa è una delle malattie metaboliche più comuni che sono candidate alla terapia di trapianto di fegato. Oltre a sostituire il fegato danneggiato, il trapianto di fegato può correggere i difetti metabolici, evitando di progredire a lesioni sistemiche.

　　α1La malattia epatica da carenza di antitripsina è una delle molte malattie che possono essere ricostruite con gene therapy,重建正常的基因型. I potenziali benefici sono di ridurre la necessità di trapianto di fegato. α1La gene therapy per la malattia epatica da carenza di antitripsina è attraverso α1-Aggiungere α normale nel genoma delle cellule epatiche con carenza di AT1-Il gene AT, che permette alle cellule di sintetizzare α normale1-AT. Inoltre, altre alcune terapie sono state studiate. Come lo sviluppo di inibitori di recettore del complesso proteasi sieriche (serping-enzymecomplexreceptorblocker) per ridurre l'anomala α1-La produzione di AT, o bloccare il reticolo endoplasmatico α1-Siti di legame AT, per evitare la secrezione anomala di α1-AT. È la frontiera della ricerca di trattamento.