α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病

　　一、发病原因

　　α1-Antiprotease (α1-AT)缺乏性肝病是血清中一种拮抗蛋白酶的成分α1-抗胰蛋白酶缺乏引起的一种先天性代谢病。

　　二、发病机制

　　1、Serumproteasen, die in den gesamten Zellen des Körpers produziert werden, können eine inflammatorische Kettenreaktion und Komplementaktivierung im Zielorgan verursachen. Es gibt auch eine Gruppe von Substanzen, die die Aktivität von Proteasen hemmen, die als Proteaseinhibitoren (proteinaseinhibitor) bezeichnet werden und weit verbreitet in Plasma, Lymphflüssigkeit, Harn, Speichel, Tränenflüssigkeit, Bronchialschleim, Cerebrospinalflüssigkeit, Zervixschleim, Sperm液, Milch und in der Zytosphäre einiger Zelltypen in verschiedenen Körperflüssigkeiten und in einigen Geweben vorkommen. Proteaseinhibitoren sind an verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen beteiligt. α1Antiprotease (α1-AT) ist der Hauptproteaseinhibitor im Serum, ein von den Leberzellen synthetisiertes Glykoprotein mit einem Molekulargewicht50000～60000, befinden sich bei der Elektrophorese im Bereich von α1Position. Nach der Freisetzung in das Plasma bilden sie α1-Globuline,约占1-Globuline sind der Hauptbestandteil der90％, den Anteil des gesamten Serumproteins4％ stimulieren1-AT ist ein Proteaseinhibitor der akuten Phase der Reaktion, der verschiedene endogene und exogene Proteasen wie Trypsin, Chymotrypsin, Elastase, Thrombin, Fibrinolyse, Bradykinin und bestimmte von Bakterien und Viren mit Proteaseeigenschaften produzierte Substanzen hemmen kann. Es hat auch Funktionen wie Neutralisierung von Toxinen, Entfernung von Toxinen, Kontrolle von Infektionen und Entzündungen, Verhinderung der Selbstverdauung und mehr. Es kann auch α1-AT freigesetzt wird, kann der Serumspiegel dieses Enzyms ansteigen.

　　2, α1-AT mit der Elastase zu einem1∶1festen Komplex, der später im Blutkreislauf zersetzt wird. Dieser Komplex kann mit dem Serumprotease-Rezeptor der Leberzellen binden und die Leberzellen zur Produktion von α1-AT. Unter normalen Umständen, α1-AT kann kontrollieren90％ der Serumelastase-Aktivität. α1-AT-Molekül auf den Säuregruppenresten (N-Acetylneuraminsäure) ist für ihre biologische Aktivität sehr wichtig, die Säuregruppenreste α1-AT verliert seine Aktivität und wird schnell aus dem Blutkreislauf entfernt. α-Acetylneuraminsäure, die α1-AT nach der Synthese in den Leberzellen nicht in das Blut abgegeben werden kann, sich in den Leberzellen ansammeln und Leberzellverletzungen verursachen kann.

　　3、迄今为止有关α1-AT-Mangel-Familienstudien zeigen, dass α1-AT-Allele (alleles) als isomorphe Expression der ProteaseinhibitormGene (Pi-Gene) analysiert. Fagerhol u. a. glauben, dass die Kontrolle α1-AT-synthese genannte Pi-Gene sind als Allele auf den Autosomen lokalisiert. Mit der Thin-Layer-Gel-Fokussierungstechnik wurde das humane α1-AT-Elektrophorese-Transfergrößen, fand heraus, dass es in der Bevölkerung eine Polymorphismenphänomen gibt. Bisher wurden75种以上的α1-AT-Variante, aber die meisten haben keine klinische Bedeutung oder sind sehr selten und werden分别命名为B、C、D、E、F、G、L、M、N、P、S、V、W、X、Z等。每个等位基因分别用PiM、PiS、PiZ等表示。纯合子的基因型用PiMM、PiSS等表示，杂合子用PiMZ、PiSZ等表示。以上统称为Pi基因系统。编码α1-AT的基因定位于14号染色体长臂(14q24.3-32.1)。Pi基因系统的各种表现型，其血清蛋白酶抑制活性与α1-AT的浓度是不同的。PiM是具有正常功能的基因，绝大多数正常人是PiM的纯合子(PiMM)，其血清中α1-AT含量正常，功能也正常。具有PiZ基因的纯合子(PiZZ)个体血清中α1-AT含量严重缺乏，仅为正常人的15％左右，这种人常发生阻塞性肺病和幼年型肝硬化。具有纯合子PiSS血清中α1-AT含量中度缺乏，约为正常人的60％，这种人亦有患肺气肿和肝硬化的倾向。杂合子PiMZ、PiSZ等个体也有发生肺气肿和肝硬化的倾向。Jeppson等分析肽图(peptidmapping)发现α1-AT缺乏症PiZZ变异型蛋白肽链中一个谷氨酸被赖氨酸所取代，一个谷氨酸被谷氨酰胺所取代，PiSS变异型系谷氨酸被缬氨酸所取代。

　　4, α1-AT在肝细胞的粗面内质网产生，转运到Golgi器供分泌之用。有一种假说，即与等位基因突变有关的蛋白错误折叠(misfolding)构象，可能使α1-AT滞留在内质网而不能释放到Golgi器。因为有此错误折叠的变化，正常的隐蔽区可能暴露，从而与不同的配体受体接触，而不能作为有效的分子释放。异常的α1-AT滞留在内质网造成蓄积，排泌减少。其在细胞内的降解率取决于基因调控。α1-AT缺乏引起肝细胞损害的病理生理尚有争议。目前认为肝损害使继发于α1-AT在肝细胞粗面内质网的蓄积并有可能改变异常的α1-AT在肝细胞内的降解。α1-AT缺乏症患者的纯合子和杂合子的肝细胞内质网内，可见过碘酸Schiff试验(periodicacidschiff，PAS)阳性的耐淀粉酶颗粒，支持这一假说。

　　5, α1-AT缺乏者有3个转归：一部分人可能终身健康；大部分人在青中年期患严重的肺气肿；一部分人在婴儿期就已患肝脏疾病。但是很少有同时患肺气肿和肝硬化者。目前尚不清楚为何一些人发生严重的肝病，而另一些人却无症状。多认为肝损害是由多方面因素引起的。如弹性蛋白酶能分解弹力纤维造成肺气肿病变。但在正常情况下，弹性蛋白酶抑制因子可抑制此酶的活力，避免肺气肿。研究发现PiZ较易发生慢性阻塞性肺疾病(COPD)。先天性α1-AT缺乏具有遗传易感性，需与后天外界因素结合才会产生致病作用。吸烟具有更大的危险性，如吸烟者肺巨噬细胞增多，细胞溶酶体多而大，烟草燃烧产生的NO2können Makrophagen und Neutrophilen in den Lungen dringen, um Elastase freizusetzen, und α1-Diejenigen mit AT-Mangel neigen aufgrund der verringerten Hemmung der Proteasen zu Lungenverletzungen, was zu chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen führt. α1-Diejenigen, die mit AT-Mangel Zirrhose entwickeln, haben nichts mit Lungenerkrankungen zu tun. α1-Der Mangel an AT ist α1-Die Hauptursachen für Lebererkrankungen durch AT-Mangel sind, sowie andere Faktoren sind beteiligt, die Aktivität der Proteasen im Körper erhöht, die Leber ist anfälliger für andere pathogene Faktoren und toxische Substanzen, was zu Leberschäden führt. Gam hat vorgeschlagen, dass es auch durch die Zerstörung oder Defekte der Darmbarriere oder durch die Absorption von Toxinen aus dem Darm in die Leber kommen kann, die von den Kupffer-Zellen der Leber aufgenommen und lysosomale Enzyme freigesetzt werden, wenn der Mensch α1-AT zerstörerisch sind; oder weil α1-AT-Rückständen, wenn die Enterotoxine in die Leber gelangen, werden die proteolytischen Enzyme, die schützende Proteasen in den Leberzellen sind, durch zu viel α1-AT hemmt und schädigt die Leberzellen; oder weil α1-AT ist zu hoch und hemmt die Bildung von endogenen Proteasen im Lebergewebe, so dass sie nicht gegen intestinale toxische Substanzen wirken kann, was zu Leberschäden führt.

　　Vergrößerung der Leber und Milz, obere Gastrointestinalblutungen aufgrund von Varizen im Ösophagus, wenn die Gallenstauung in der Leber des Neugeborenen nicht bessert wird, kann sich allmählich eine fortschreitende Leberveränderung entwickeln, die zu Leberzirrhose führt, bis hin zum Tod. Die pathologischen histologischen Veränderungen sind unterschiedlich, die Leberbiopsien von erkrankten Kindern zeigen einen Mangel an Gallengängen, Gallenstauung in den Leberzellen mit oder ohne Zellvergrößerung, leichte entzündliche Veränderungen oder Fettveränderungen, in den Leberzellen sind fettige Zellen sichtbar. Einige charakteristische PAS-positive Amyloide Körper, diese Körper können mit fluoreszierenden α1-AT-Antiserum zeigt eine starke Färbung mit α1-AT-Antigenität zurückzuführen, diese körnigen Inklusionen befinden sich in der rough Endoplasmatischen Retikulum der Leberzellen. Die α1-Der Mangel an AT ist auf die Synthese des α1-AT kann nicht in das Blut freigesetzt werden, sondern sich in den Leberzellen als Homozygoten PiZZ-Typ ansammeln, die Patienten sind in der Regel Säuglinge α1-Patienten mit AT-Mangel können eine fortschreitende Leberveränderung entwickeln, wenn keine Besserung eintritt.

　　1, α1-AT-Mangel Lebererkrankungen können in der Kindheit zum ersten Mal entdeckt werden, können aber auch in dieser Zeit keine Leberveränderungen zeigen, bis sie im Erwachsenenalter chronische Lebererkrankungen zeigen8Prozent12％ der PiZZ-Typ α1Neugeborene mit einem Mangel an Antitrypsin haben1Monaten kann Cholestase gelblicher Anämie auftreten, der Serumbilirubin kann bis zu340μmol/L, die Aktivität der Serumalkalischen Phosphatase (ALP) kann erreichen150～1300U/L, das Gewicht der Kinder wächst langsam, sie schlafen viel, sind leicht reizbar und haben Stuhlgang ohne Galle3Monaten alten Kindern tritt Hälfte von ihnen Hypertransaminämie auf, die Aktivität des Serumaspartat-Aminotransferases (AST) kann erreichen80～600U/L12Prozent15％ der α1Mangel an Antitrypsin führt bei Kindern zu Leberzirrhose, die sich durch Bauchschwellung, Vergrößerung der Leber und Milz, oberen Gastrointestinalblutungen aufgrund von Varizen im Ösophagus und auch durch Thrombosen in anderen Bereichen zeigt, bei den meisten Patienten ist eine fortlaufende Gallenstauung in der Leber des Neugeborenen vorhanden7Monaten1Jahren kann verschwinden, wenn es keine Besserung gibt, kann es allmählich fortschreiten und progressive Leberschäden auftreten, die zu Leberzirrhose führen können, und tödlich sein, die Leberzirrhose kann auch im Erwachsenenalter auftreten, aber es sind sehr wenige Patienten, die im mittleren und höheren Alter eine Leberzirrhose entwickeln, die bei erwachsenen Patienten häufiger auftritt Heterozygoten α1-Patienten mit AT-Mangel haben einen langsamen Krankheitsverlauf, die klinischen Manifestationen sind unterschiedlich, es gibt Berichte, dass bei erwachsenen Heterozygoten α1-Das Risiko eines Leberzellinsuffizienz bei Patienten mit AT-Mangel ist erheblich erhöht, Sreger berichtete12Neugeborenen mit PiZZ-Typen14Langjährige Patienten mit obstructiver Ikterus, Hepatitis im Neugeborenenalter und Leberzirrhose in der Kindheit, Lungenemphysem im Erwachsenenalter, α1Die Leberzirrhose bei einem Mangel an Trypsin-inhibitor kann asymptomatisch sein, klinische Manifestationen der Leberzirrhose können auftreten, und sie kann auch mit Leberkrebs auftreten, häufiger bei5Patienten über 0 Jahren.

　　2Für jeden Patienten mit nicht-infektiöser chronischer Hepatitis, Unbekannte Leber- und Milzvergrößerung, Leberzirrhose und portale Hypertension sollten in Betracht gezogen werden α1-Die Möglichkeit eines AT-Mangels bei der Lebererkrankung sollte auch vorwarnen, dass einige Leberkrebs durch α1-AT-Mangel verursacht.

　　3Die Serumproteinelektrophorese zeigt α1Globulin-Mangel oft auf diese Krankheit hinweist, die direkte Bestimmung von α1Der Trypsin-inhibitor kann diagnostiziert werden, aber die genetische Phänotypanalyse sollte beachtet werden, da die α1-Die Produktion von AT wird von diesen Faktoren beeinflusst, daher sollte die Diagnose auf der Phänotypanalyse basieren, nicht nur auf α1-AT-Level-Messung.

　　1Vermeidung des Rauchens

　　α1-Patienten mit Trypsin-inhibitor-Mangel sollten absolut das Rauchen vermeiden, Rauchen kann den α1-alpha-Antitrypsin-Mangel-Pulmonale Emphysem.

　　2Vermeidung und Behandlung von Komplikationen

　　Patienten mit nur leichten Leberschäden benötigen eine langfristige Unterstützungstherapie; bei Patienten mit portaler Hypertension kann eine portocaval oder splenorenale Shunt-Operation durchgeführt werden.

　　3, Lebertransplantation

　　Patienten mit schweren Leberschäden sollten eine Lebertransplantation durchführen, da die Leber die Synthese von α1-Der einzige Ort des Trypsin-inhibitors, daher kann die Lebertransplantation nicht nur die Lebererkrankung heilen, sondern auch die α1-Der Mangel an Trypsin-inhibitor wird jetzt für die Behandlung der endgültigen Leberzirrhose bei Pizz als wirksames Behandlungsmittel angesehen, die Leber von Spendern mit PiMM-Phänotyp für die Lebertransplantation zu verwenden, könnte die Überlebensrate verbessern und die Krankheit verbessern.

　　4Lebergenetische Therapie

　　Zukunftsaussichten sind groß, aber es ist derzeit schwer, wirksam zu sein, um die abnorme α1-Die Expression des Trypsin-inhibitors ist entscheidend für die Prävention der Leberschäden und die Kontrolle ihres Fortschreitens, Zern verwendete spezifische ribozymes, um die abnorme α1-Die Expression des Trypsin-inhibitors, deren Hemmungswert7Prozent, was die Prävention von α1-Die Entstehung der Pankreas-trypsin-Inhibitor-Mangelhepatopathie wurde gelegt.

　　1Bestimmung des α1-Die Konzentration des Trypsin-inhibitors: im Vergleich zum Normalen reduziert10Prozent15Prozent, könnte der Diagnose helfen, kann aber nicht diagnostiziert werden, da die α1-Die Konzentration des Trypsin-inhibitors könnte zunehmen.

　　2Anwendung der isoelektrischen Fokussierung oder der Agarose-Gelelektrophorese unter sauren Bedingungen zur Identifizierung von α1-Der Trypsin-inhibitor-Phänotyp kann diagnostiziert werden, derzeit wird die PCR-Technik zur Detektion von α1-Trypsin-inhibitor-Varietäten, diese Methode ist nicht nur schnell und hoch empfindlich, sondern erfordert nur eine geringe Menge an Zellmaterial. Diese Technik ist für die Bestätigung der Diagnose, dieScreening der Bevölkerung und die pränatale Diagnose nützlich.

　　3, Leberpunktion und Biopsie: Zeigt Zirrhose, PAS-Färbung zeigt charakteristische Inklusionen in den Leberzellen, Fluoreszenzfärbung zeigt, dass blau-grüne Partikel in den Leberzellen akkumulieren, das sind α1-alpha-Antitrypsin-Antikörper-Fluoreszenzstreifen.

　　α1alpha-Antitrypsin-Mangel-Livererkrankung sollte mit der Einnahme von Lebensmitteln reich an fettlöslichen Vitaminen kombiniert werden. α1-Alpha-Antitrypsin-Mangel-Patienten sollten das Rauchen vollständig vermeiden, da Rauchen α1-alpha-Antitrypsin-Mangel-Pulmonale Emphysem..

　　1, α1alpha-Antitrypsin-Ergänzungstherapie

　　Ziel ist es, die endogene α im Leberinneren zu erhöhen1Die Freisetzung von alpha-Antitrypsin, um die Aktivität von alpha-Antitrypsin zu erhöhen, um die Leberbeschädigung zu lindern, wie die Lungenbeschädigung zu lindern. Aber diese Methode erhöht auch α1Die Bindung von alpha-Antitrypsin an den Serumprotease-Rezeptor stimuliert pathologische α1Die Zunahme von alpha-Antitrypsin führt dazu, dass es sich in den Leberzellen ansammelt und die Leberbeschädigung verschlimmert. Daher ist diese Methode nicht geeignet zur Behandlung von α1alpha-Antitrypsin-Mangel-Livererkrankung.

　　2, Lebertransplantation

　　Wird bereits zur Behandlung von α verwendet, die in einem fortgeschrittenen Stadium sind1Patienten mit alpha-Antitrypsin-Mangel-Livererkrankung, diese Krankheit ist eine der häufigsten metabolischen Lebererkrankungen, die für die Lebertransplantation geeignet sind. Die Lebertransplantation ersetzt nicht nur die bereits geschädigte Leber, sondern korrigiert auch metabolische Defekte, um eine systemische Erkrankung zu vermeiden.

　　α1Alpha-Antitrypsin-Mangel-Livererkrankung ist eine der vielen Krankheiten, die durch Gen-Therapie wiederhergestellt werden können. Der potenzielle Vorteil ist, dass der Bedarf an Lebertransplantationen reduziert werden kann. α1Genetische Therapie bei alpha-Antitrypsin-Mangel-Livererkrankung ist durch α1-Die Genom von Leberzellen mit α-Mangel wird mit normalen α ergänzt1-AT-Gen, das Zellen ermöglicht, normale α zu synthetisieren1-AT. Darüber hinaus sind andere Behandlungsmethoden bereits erforscht worden. Zum Beispiel die Entwicklung von Serumprotease-Rezeptorblockern (serping-(Enzymecomplexrezeptorblocker) wird verwendet, um pathologische α zu reduzieren1-AT-Produktion oder Blockade des α im Endoplasmatischen Retikulum1-AT-Bindungsstellen, um effektiv pathologische α zu vermeiden1-AT. Dies ist die Spitze der Behandlung und Forschung.