α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病

　　一、发病原因

　　α1-de las proteínas séricas producidas en todas las células del cuerpo pueden causar una reacción en cadena inflamatoria en el órgano diana y la activación del complemento. En el cuerpo humano normal también existe un grupo de sustancias que inhiben la actividad de la蛋白酶, denominadas inhibidores de蛋白酶 (protease inhibitor), que se distribuyen ampliamente en la sangre sérica, líquido linfático, orina, saliva, lágrima, secreciones bronquiales, líquido cefalorraquídeo, moco cervical, semen, leche materna y otros líquidos corporales y en el citoplasma de algunas células del tejido. Los inhibidores de蛋白酶 participan en varios procesos fisiológicos y patológicos. α1-AT)缺乏性肝病是血清中一种拮抗蛋白酶的成分α1-deficiencia de antitripsina que causa una enfermedad metabólica congénita.

　　una enfermedad metabólica congénita causada por la falta de antitripsina.

　　1Dos, mecanismo de desarrollo1de las proteínas séricas producidas en todas las células del cuerpo pueden causar una reacción en cadena inflamatoria en el órgano diana y la activación del complemento. En el cuerpo humano normal también existe un grupo de sustancias que inhiben la actividad de la蛋白酶, denominadas inhibidores de蛋白酶 (protease inhibitor), que se distribuyen ampliamente en la sangre sérica, líquido linfático, orina, saliva, lágrima, secreciones bronquiales, líquido cefalorraquídeo, moco cervical, semen, leche materna y otros líquidos corporales y en el citoplasma de algunas células del tejido. Los inhibidores de蛋白酶 participan en varios procesos fisiológicos y patológicos. α1-Antitripsina (α5AT) es el inhibidor de蛋白酶 principal en la sangre sérica, es una glicoproteína sintetizada por las células hepatocitarias, con una masa molecular60000～10000, se encuentra en α1-ubicación. Después de ser liberado en la plasma, constituye α1-de las proteínas séricas globulares es el componente principal, aproximadamente α9de las proteínas séricas globulares,40％ de todas las proteínas séricas,1-％.1-AT es un inhibidor de蛋白酶 de fase aguda, que puede inhibir múltiples蛋白酶, como tripsina, quimotripsina, elastasa, trombina, plasmógena, alfa-1-antitripsina y otros productos con propiedades de蛋白酶 de ciertos bacterias y virus. Además, tiene múltiples funciones como neutralizar toxinas, eliminar toxinas, controlar infecciones e inflamaciones, prevenir la digestión autógena, etc. También puede estimular α

　　2、α1-AT liberación, el nivel de la enzima sérica puede aumentar.1AT con la elastasa forma1∶1-de la estructura de la asociación sólida, que más tarde se descompone en la circulación sanguínea. Esta asociación puede unirse al receptor de la proteasa sérica de las células hepatocitarias, estimulando así la producción de α1-AT. En condiciones normales, α9AT puede controlar1-0% de la actividad de la elastasa sérica. α-AT molécula de ácido sulfato (N1-Acetilneuraminico) es muy importante para su actividad biológica, la eliminación de los residuos de ácido sulfato α1-AT pierde su actividad y se elimina rápidamente de la circulación sanguínea. Los α

　　3AT no puede ser liberado en la sangre después de la síntesis en las células hepatocitarias, acumulándose en las células hepatocitarias, lo que puede causar lesiones en las células hepatocitarias.1-、 hasta la fecha, sobre α1-AT falta en la familia, los estudios indican que α1-AT genes alelos (alleles) expresan proteasa inhibidores gen (Pi genes). Fagerhol et al. creen que el control de α1-La migración en gel de electroforesis de AT, se descubrió que existe la polimorfismo en la población. Ahora se ha identificado75de especies de α1-Variante de AT, pero la mayoría no tiene significado clínico o es muy rara, y se nombran B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z, etc. Cada alelo se representa por PiM, PiS, PiZ, etc. El genotipo homocigoto se representa por PiMM, PiSS, etc., y el heterocigoto por PiMZ, PiSZ, etc. Todo esto se conoce como el sistema de genes Pi. Codifica α1-El gen AT está localizado14El brazo largo del cromosoma14q24.3-32.1) Sistemas de fenotipos de genes Pi, la actividad de la inhibición de蛋白酶 en suero y α1-La concentración de AT en el suero. El gen PiM tiene una función normal, la mayoría de las personas normales son homocigóticos de PiM (PiMM), y la concentración de α1-La concentración de AT es normal, y la función también es normal. Las personas con el gen PiZ homocigótico (PiZZ) tienen diferentes concentraciones de α1-La deficiencia de AT es grave, siendo solo el15Por ciento, estas personas suelen desarrollar enfermedades pulmonares obstructivas y cirrosis hepática juvenil. Las personas con血清中的α1-La deficiencia de AT es moderada, aproximadamente el60％， estas personas también tienen una predisposición a la emfermedad pulmonar obstructiva crónica y la cirrosis hepática. Los individuos heterocigóticos PiMZ, PiSZ, etc., también tienen una predisposición a la emfermedad pulmonar obstructiva crónica y la cirrosis hepática. Jeppson y otros analizaron el peptidograma (peptidmapping) y encontraron α1-En la cadena peptídica de la variante proteica PiZZ de la deficiencia de AT, un glutamato es reemplazado por lisina, un glutamato es reemplazado por glutamina, y la variante PiSS es reemplazada por valina.

　　4、α1-La producción de AT en el retículo endoplasmático rugoso de las células hepatocíticas, transportada al aparato de Golgi para su secreción. Hay una hipótesis, es decir, la conformación de la plegamiento incorrecto de la proteína relacionada con la mutación del alelo, puede hacer α1-La acumulación de AT en el retículo endoplasmático y la incapacidad para liberarse al aparato de Golgi. Debido a estos cambios de conformación de的错误 plegamiento, la región oculta normal puede estar expuesta, lo que permite que entre en contacto con diferentes ligandos receptores y no puede actuar como una molécula liberada de manera efectiva. La α1-La acumulación de AT en el retículo endoplasmático y la disminución de la excreción. La tasa de degradación en el interior de la célula depende de la regulación genética. α1-La patofisiología del daño hepático causado por la deficiencia de AT es controversial. Se cree actualmente que el daño hepático es secundario a α1-La acumulación de AT en el retículo endoplasmático rugoso de las células hepatocíticas y puede cambiar la α1-La degradación de AT en las células hepatocíticas.1-En las células hepatocíticas de pacientes con deficiencia de AT homocigóticos y heterocigóticos, se pueden observar gránulos resistentes a la amilasa positivos en el ensayo de Schiff periódico (PAS), lo que apoya esta hipótesis.

　　5、α1-Los deficiencia de AT tienen3Algunos casos: una parte de las personas puede mantener la salud toda la vida; la mayoría de las personas desarrollan una grave emfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en la juventud y la media edad; una parte de las personas ya tiene enfermedades hepáticas en la infancia. Pero rara vez se encuentra a personas conBoth emfermedad pulmonar obstructiva crónica y cirrosis hepática. Actualmente, no está claro por qué algunas personas desarrollan enfermedades hepáticas graves mientras que otras no tienen síntomas. Se cree que el daño hepático está causado por varios factores. Por ejemplo, la elastasa puede degradar las fibras elásticas y causar lesiones de enfisema pulmonar. Pero en condiciones normales, el inhibidor de la elastasa puede inhibir la actividad de esta enzima y evitar el enfisema. Los estudios han encontrado que PiZ es más susceptible a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). α1-La falta de AT carece de susceptibilidad genética, debe combinarse con factores externos adquiridos para ejercer un efecto patógeno. El tabaquismo tiene un riesgo mayor, como el aumento de los macrófagos pulmonares en los fumadores, las lisosomas celulares son más grandes y numerosas, y el NO producido por la combustión del tabaco2Puede estimular la liberación de elastasa por los macrófagos y neutrófilos intraalveolares, mientras que α1-Los individuos con deficiencia de AT debido a la disminución de la capacidad de inhibición de la蛋白酶, son propensos a lesiones del tejido pulmonar, lo que puede causar enfermedades respiratorias crónicas obstructivas. α1-La deficiencia de AT que desarrolla cirrosis no está relacionada con enfermedades pulmonares. α1-La deficiencia de AT es α1-La deficiencia de AT es una de las principales causas de la enfermedad hepática por deficiencia de AT, y otras factores participan, la actividad de la蛋白酶 en el cuerpo aumenta, lo que aumenta la susceptibilidad del hígado a otros factores patógenos y sustancias tóxicas, lo que conlleva a lesiones hepáticas. Gam también sugiere que es posible debido a la destrucción o defecto de la barrera intestinal, la toxina intestinal se absorbe en el hígado, es capturada y liberada por las células Kupffer hepáticas, la enzima lisosómica, cuando falta α1-La AT destruye la enzima; o debido a que las células hepáticas internas α1-La acumulación de AT, la toxina intestinal entra en el hígado, las enzimas digestivas protectoras de las células hepáticas son inhibidas por una sobreabundancia de α1-La inhibición de AT hace que las células hepáticas se dañen; o debido a que las células hepáticas internas α1-El exceso de AT suprime la producción endógena de蛋白酶 en el hígado, lo que impide que se oponga a los toxinas intestinales, lo que conlleva a lesiones hepáticas.

　　La hinchazón del hígado y el bazo, el sangrado en el tracto gastrointestinal superior debido a varices esofágicas, si la colestasis hepática neonatal no mejora, puede desarrollarse gradualmente daño hepático progresivo, que puede progresar a cirrosis e incluso la muerte. Los cambios histológicos patológicos varían según la edad del paciente, las muestras vivas del hígado de los niños enfermos muestran falta de conductos biliares, acumulación de bilis en las células hepáticas con o sin hinchazón celular, cambios leves de inflamación o cambios grasos, las células hepáticas pueden ver. Algunos cuerpos de pequeño tamaño con PAS positivos y resistente a la amilasa, estos cuerpos pueden ser marcados con α1-La seroalbúmina de AT tiene una fuerte tinción con α1-La antigenicidad de AT, este cuerpo granular se encuentra en el retículo endoplasmático de las células hepáticas. El paciente α1-La deficiencia de AT se debe a la deficiencia de la síntesis de α1-La deficiencia de AT no puede ser liberada al torrente sanguíneo, se acumula en las células hepáticas con el fenotipo puro PiZZ, los pacientes son neonatos α1-Los pacientes con enfermedad hepática por deficiencia de AT que no mejoran pueden desarrollar daño hepático progresivo.

　　1、α1-La enfermedad hepática por deficiencia de AT se puede descubrir por primera vez en la infancia temprana, también puede no haber manifestaciones de lesiones hepáticas en este período, y se desarrollan manifestaciones de enfermedad hepática crónica en la edad adulta，8% ~12％ de PiZZ tipo α1Los neonatos con deficiencia de alfa-1-antitripsina1Meses después de nacer, se desarrolla ictericia obstructiva, la bilirrubina en su suero puede alcanzar340μmol/L，la actividad de la fosfatasa alcalina (ALP) en su suero puede alcanzar150～1300U/L，los niños aumentan de peso lentamente, son somnolientos, irritables, y pueden aparecer heces sin bilis，3Meses de edad, la mitad de los niños presentan hipertransaminasemia, la actividad de la transaminasa glutámica (AST) en su suero puede alcanzar80～600U/L，12% ~15％ de α1Los niños con deficiencia de alfa-1-antitripsina que desarrollan enfermedades hepáticas, se manifiestan con hinchazón abdominal, hinchazón de hígado y bazo, sangrado en el tracto gastrointestinal superior debido a varices esofágicas, también pueden tener tendencia a hemorragia en otras partes, como petequias, y la mayoría de los pacientes tienen colestasis hepática persistente en el hígado neonatal.7Meses a1El año puede mejorar, si no mejora, puede desarrollarse gradualmente en lesiones hepáticas progresivas, progresando a cirrosis e incluso morir, la cirrosis también puede ocurrir en la edad adulta, pero es raro que aparezca la cirrosis en la edad media y mayor, la aparición de enfermedades en la edad adulta es más común en el tipo heterocigótico α1-Los pacientes con deficiencia de AT tienen un desarrollo más lento de la enfermedad, las manifestaciones clínicas son diversas, se han informado que los adultos con tipo heterocigótico α1-El riesgo de fallo hepático en pacientes con deficiencia de AT es significativamente mayor, Sreger informó que12Entre los neonatos con tipo PiZZ hay14Pacientes con ictericia obstructiva crónica, hepatitis neonatal y cirrosis en la infancia, neumonía en la edad adulta, α1La cirrosis hepática por deficiencia de antitripsina puede ser asintomática, puede aparecer la manifestación de la cirrosis hepática, también puede acompañarse de cáncer de hígado, es más común en5Pacientes con tipo de homocigosis superior a 0 años.

　　2Cualquier paciente con hepatitis crónica no infecciosa, hígado y bazo agrandados de origen no identificado, cirrosis y hipertensión portal deben considerar la α1-La posibilidad de enfermedad hepática por falta de AT, también debe tenerse en cuenta que algunos tumores hepatocelulares son debido a α1-Falta de AT

　　3Electroforesis de proteínas séricas muestra α1La deficiencia de la globulina puede sugerir esta enfermedad, la medición directa de la α1La deficiencia de antitripsina se puede diagnosticar, pero se debe prestar atención al análisis fenotípico genético, porque el α1-La producción de AT está influenciada por estos factores, por lo tanto, el diagnóstico debe basarse en el análisis fenotípico, no solo en el α1-Medición del nivel de AT

　　1Evitar fumar

　　α1-Los pacientes con deficiencia de antitripsina deben evitar fumar en absoluto, fumar puede agravar la α1-Enfermedad pulmonar obstructiva crónica por deficiencia de antiproteasa

　　2Prevenir y tratar complicaciones

　　Los pacientes con lesiones hepáticas leves solo necesitan tratamiento de apoyo a largo plazo; los pacientes con hipertensión portal pueden someterse a una分流 quirúrgica portocaval o splenorenal.

　　3、trasplante hepático

　　Los pacientes con lesiones hepáticas graves deben someterse a un trasplante hepático, ya que el hígado es el órgano que sintetiza α1-El único lugar de la antitripsina, por lo tanto, el trasplante hepático no solo puede curar la enfermedad hepática, sino también corregir la α1-La deficiencia de antitripsina, se considera que el trasplante hepático es un método efectivo para tratar la cirrosis hepática terminal de Pizz, el uso del hígado del donador con fenotipo PiMM para el trasplante hepático puede aumentar su tasa de supervivencia y mejorar la enfermedad.

　　4Tratamiento de la enfermedad hepática con genes

　　Perspectivas prometedoras, pero actualmente es difícil lograrlo, corregir la α anormal1-La expresión de la antitripsina es clave para prevenir la lesión hepática y controlar su progresión, Zern utilizó ribozimas específicas para inhibir exitosamente la α anormal de una línea celular tumoral hepática1-La expresión de la antitripsina, su inhibición alcanza70%, lo que proporciona una prevención de α1-La deficiencia de antitripsina en la enfermedad hepática ha establecido una base.

　　1Medición de la α1-La concentración de antitripsina es: menor que la normal10% ~15% puede ser útil para el diagnóstico, pero no puede confirmar el diagnóstico, ya que durante la inflamación aguda, la serotransfusina α1-La concentración de antitripsina puede aumentar.

　　2Análisis de la fenotipo pi, la electroforesis en gel de ácido acético o bajo condiciones de pH bajo se utiliza para identificar α1-El fenotipo de la antitripsina puede establecer el diagnóstico, actualmente, la técnica de PCR se utiliza para detectar α1-Variante de la antitripsina, este método no solo es rápido y sensible, sino que también requiere una cantidad mínima de material celular, esta técnica es útil para la determinación del diagnóstico, la detección de la población y el diagnóstico prenatal.

　　3、biopsia de hígado con aguja: muestra cirrosis, la tinción PAS muestra inclusiones características en las células hepáticas, la tinción fluorescente muestra acumulación de partículas azules en las células hepáticas, es α1-Cinta fluorescente de anticuerpo antiproteasa

　　α1La enfermedad hepática por deficiencia de antiproteasa debe complementarse con alimentos ricos en vitaminas liposolubles.1-Los deficiencia de antiproteasa deben evitar fumar absolutamente, ya que el tabaquismo puede agravar α1-Enfermedad pulmonar obstructiva crónica por deficiencia de antiproteasa.

　　1、α1Tratamiento suplementario de antiproteasa

　　Con el objetivo de aumentar α endógena en el hígado1La liberación de antiproteasa, aumentando la actividad de la antiproteasa, como aliviar el daño pulmonar para aliviar el daño hepático. Pero este método también aumenta α1La unión de antiproteasa con el complejo receptor de proteasas séricas estímula α anormal1El aumento de la producción de antiproteasa, que conduce a su acumulación en las células hepáticas, agravando el daño al hígado. Por lo tanto, este método no es adecuado para tratar α1enfermedad hepática por deficiencia de antiproteasa

　　2、trasplante hepático

　　Se ha utilizado para tratar α que han progresado a etapas avanzadas1Los pacientes con enfermedad hepática por deficiencia de antiproteasa, esta enfermedad es una de las enfermedades metabólicas más comunes que son adecuadas para el tratamiento de trasplante hepático. El trasplante hepático, además de reemplazar el hígado dañado, también puede corregir defectos metabólicos para evitar que se desarrollen enfermedades sistémicas.

　　α1La enfermedad hepática por deficiencia de antiproteasa se considera una de las muchas enfermedades que pueden ser reconstruidas mediante terapia génica para重建 el tipo genético normal. Sus beneficios potenciales son reducir la necesidad de trasplante hepático. α1La terapia génica para la enfermedad hepática por deficiencia de antiproteasa es mediante α1-Se añade α normal al genoma de las células hepáticas con deficiencia de antiproteasa1-El gen de AT, para que las células puedan sintetizar α normales1-AT. Además, se han investigado otros métodos de tratamiento. Como la elaboración de inhibidores de receptores de complejos de proteasas séricas (serping-(enzymecomplexreceptorblocker) se utiliza para reducir la α anormal1-La producción de AT, o bloquear el retículo endoplásmico α1-Sitio de unión de AT, para evitar la secreción anormal de α efectivamente1-AT. Esto es el frente de investigación de tratamiento.