α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病

　　一、病因

　　α1-antitripsina (α1-AT)肝脏缺乏性蛋白酶成分α在血清中1-um distúrbio metabólico congênito causado pela deficiência de antitripsina.

　　II, mecanismo de doença

　　1e as serine proteases produzidas em células do corpo inteiro podem causar reações inflamatórias em órgãos-alvo e ativação do complemento. No corpo humano normal, também existe um grupo de substâncias que inibem a atividade de proteases, conhecidas como inibidores de proteases (proteinase inhibitor), que são amplamente distribuídos em plasma, líquido linfático, urina, saliva, lágrimas, secreções bronquicais, líquido cefalorraquidiano, muco cervical, semen, leite materno e outros fluidos corporais e no citoplasma de algumas células de tecidos. Os inibidores de proteases participam de muitos processos fisiológicos e patológicos.1antitripsina (α1-AT) é o principal inibidor de proteases no soro, é uma glicoproteína sintetizada pelas células hepáticas, com massa molecular50000～60000, está na α1localização. Após ser liberado no plasma, constitui α1-globulinas são o principal componente, aproximadamente α1-globulinas90％, todos os proteínas séricas4％1-AT é um inibidor de protease de reação fásica aguda, que pode inibir várias proteases endógenas e exógenas, como tripsina, quimotripsina, elastase, trombina, placa, elastase e produtos de bactérias e vírus com propriedades de proteases. Além disso, tem várias funções, como neutralização de toxinas, eliminação de toxinas, controle de infecção e inflamação, prevenção de digestão autoimune e outras. Também pode ser estimulado em reações inflamatórias, estresse, trauma, gravidez ou tumores.1-AT é liberado, e o nível da enzima no soro pode aumentar.

　　2、α1-AT forma1∶1formam um complexo estável, que posteriormente é degradado no circulação sanguínea. Este complexo pode se ligar ao receptor da elastase plasmática na célula hepática, estimulando a célula hepática a produzir α1-AT. Normalmente, α1-AT pode controlar90% da atividade da elastase plasmática. α1-AT na molécula de ácido neurâmico (N-acetilneuraminic (ácido neurâmico) é muito importante para sua atividade biológica, e a remoção dos resíduos de ácido neurâmico α1-AT perde atividade e é rapidamente removido do circulação sanguínea. α1-AT não pode ser liberado no sangue após a síntese na célula hepática, acumulando-se nas células hepáticas, podendo causar lesão hepática.

　　3、 até agora sobre α1-AT falta na família研究表明，α1-AT expressos de forma igualitária protease inibidora gene (Pi gene). Fagerhol et al. acreditam que o controle de α1-AT, que são alelos localizados no cromossomo autossômico. A análise de α1-A eletroforese de AT mostrou que há fenômeno de polimorfismo na população. Atualmente, foram identificados75de α1-Variantes de AT, mas a maioria não tem significado clínico ou é muito raro, nomeadas respectivamente B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z e outras. Cada alelo é representado por PiM, PiS, PiZ e outros. O genótipo homozigótico é representado por PiMM, PiSS e outros, e o heterozigótico por PiMZ, PiSZ e outros. Todos esses são conhecidos como sistema de genes Pi. Codifica α1-o gene AT está localizado14o braço longo do cromossomo14q243-321)1-a concentração de AT é diferente. O gene PiM tem função normal, a maioria das pessoas normais é o homozigoto PiM (PiMM), com α1-a quantidade de AT é normal, e a função também é normal. Indivíduos com o gene PiZ, indivíduos homozigotos (PiZZ), têm diferentes concentrações de α1-a quantidade de AT é extremamente deficiente, apenas15por cento, essas pessoas costumam desenvolver doença pulmonar obstrutiva e cirrose hepática juvenil. Indivíduos com homozigoto PiSS têm uma quantidade significativamente deficiente de α1-a quantidade de AT é moderadamente deficiente, cerca de60%，esses indivíduos também têm a tendência de desenvolver doença pulmonar obstrutiva e cirrose hepática. Indivíduos heterozigotos PiMZ, PiSZ e outros também têm a tendência de desenvolver doença pulmonar obstrutiva e cirrose hepática. Jeppson et al. analisaram o peptidograma e descobriram α1-a mutação PiZZ na cadeia peptídica da proteína da deficiência de AT substitui uma glutamato por lisina e um glutamato por glutamina. A variante PiSS substitui a glutamato por valina.

　　4、α1-a produção de AT no retículo endoplasmático rugoso das células hepáticas, a transferência para o aparato de Golgi para uso de secreção. Existe uma hipótese, que a conformação de dobramento incorreto do proteinio relacionado à mutação de alelos pode fazer α1-a acumulação de AT no retículo endoplasmático e a impossibilidade de ser liberada para o aparato de Golgi. Devido a essas mudanças de dobramento incorreto, a área oculta normal pode ser exposta, resultando em contato com diferentes ligantes receptores e não pode ser liberada como uma molécula eficaz. α1-a acumulação de AT no retículo endoplasmático e a redução da excreção. A taxa de degradação dentro da célula depende do controle genético.1-a patofisiologia da lesão hepática causada pela deficiência de AT ainda é controversa. Atualmente, acredita-se que a lesão hepática é secundária à α1-a acumulação de AT no retículo endoplasmático rugoso das células hepáticas e a possibilidade de mudar a anomalia α1-a degradação de AT nas células hepáticas.1-nas células do retículo endoplasmático do fígado dos homozigotos e heterozigotos de pacientes com deficiência de AT, podem ser observadas partículas resistentes à amilase positivas no teste de periodic acid Schiff (PAS), suportando essa hipótese.

　　5、α1-a deficiência de AT tem3algumas pessoas podem ser saudáveis toda a vida; a maioria das pessoas desenvolve doença pulmonar obstrutiva grave durante a juventude e a meia-idade; algumas pessoas já têm doença hepática na infância. No entanto, é raro que alguém desenvolva both doença pulmonar obstrutiva e hepatite. Atualmente, não é claro por que algumas pessoas desenvolvem doença hepática grave enquanto outras são assintomáticas. Muitos acreditam que a lesão hepática é causada por vários fatores. Por exemplo, a elastase pode degradar as fibras elásticas e causar lesões pulmonares obstrutivas. No entanto, na situação normal, o inibidor da elastase pode inibir a atividade deste enzima, evitando a doença pulmonar obstrutiva. Estudos mostraram que o PiZ é mais suscetível ao doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). α1-A deficiência de AT é insensível geneticamente, mas precisa ser combinada com fatores externos para causar doenças. O fumo tem um risco maior, como a acumulação de macrófagos pulmonares e lisossomas grandes nos fumantes, e o NO produzido pela queima do tabaco2Pode estimular a liberação de elastase pelas células macrófagas e neutrófilos intra-pulmonares, enquanto α1-Os pacientes com deficiência de AT, devido à diminuição da capacidade de inibir proteases, são propensos a lesões teciduais pulmonares, resultando em doença pulmonar obstrutiva crônica. α1-Os pacientes com deficiência de AT que desenvolvem cirrose não estão relacionados com doenças pulmonares. α1-A falta de AT é α1-A doença hepática devido à deficiência de AT tem vários fatores principais, e outros fatores participam, a atividade de蛋白酶 no corpo aumenta, aumentando a suscetibilidade do fígado a outros fatores patogênicos e toxinas, resultando em lesão hepática. Gam propôs que também pode ser devido à quebra ou defeito da barreira intestinal, a toxina intestinal é absorvida no fígado, absorvida e liberada pelas células Kupffer hepáticas, enzimas lisossômicas, quando o corpo falta α1-AT, essa enzima tem destrutiva; ou devido ao α1-AT retido, a toxina entérica entra no fígado, as enzimas digestivas proteolíticas protetoras das células hepáticas são superabundantes α1-AT inibe e lesa as células hepáticas; ou devido ao α1-AT em excesso inibe a produção endógena de proteases no fígado, até o ponto de não poder contra-atacar toxinas intestinais, resultando em lesão hepática.

　　O aumento do fígado e baço, hemorragia gastrointestinal superior devido a varizes esofágicas, a icterícia biliar neonatal sem melhoria pode se desenvolver gradualmente em lesão hepática progressiva, evoluindo para cirrose até a morte. As mudanças histológicas patológicas variam de acordo com a idade do paciente, as amostras de tecido hepático vivo de crianças doentes mostram falta de canais biliares, acumulação de bile nas células hepáticas com ou sem hipertrofia celular, alterações inflamatórias leves ou alterações lipídicas, as células hepáticas contêm. Alguns corpusculos de amido PAS positivos, esses corpusculos podem ser marcados com α1-AT antiserum fortemente corado tem α1-AT antigenicidade, esse corpusculo granular está localizado no retículo endoplasmático das células hepáticas. Pacientes α1-A falta de AT é devido à síntese de α1-A falta de AT não pode ser liberada no sangue, acumulando-se nas células hepáticas com o tipo de expressão hígido PiZZ, os pacientes são muitos bebês no período α1-Os pacientes com doença hepática devido à deficiência de AT, se não melhorarem, podem desenvolver lesão hepática progressiva.

　　1、α1-A doença hepática devido à deficiência de AT pode ser detectada pela primeira vez na infância, também pode não haver manifestações de lesão hepática neste período, mas pode apresentar manifestações de doença hepática crônica na adulthood8% ~12de PiZZ α1Recém-nascidos com deficiência de antiprotease pancreática1meses após o nascimento ocorre icterícia hepatobiliar, o nível de bilirrubina sérica pode alcançar340μmol/L, a atividade da fosfatase alcalina (ALP) no soro pode alcançar150 a1300U/L, a gainsa do paciente aumenta lentamente, sono profundo, irritabilidade, aparecimento de fezes sem bile3meses de idade, metade das crianças desenvolvem hipertransaminemia, a atividade da transaminase glutâmica (AST) no soro pode alcançar80 a600U/L12% ~15de α1Crianças com deficiência de antiprotease pancreática desenvolvem doença hepática biliar, manifestada por abdômen inchado, aumento do fígado e baço, hemorragia gastrointestinal superior devido a varizes esofágicas, também podem haver petequias e outras tendências de hemorragia em outras partes, a maioria dos pacientes tem icterícia biliar hemolítica persistente desde o nascimento7Meses aproximadamente até1Anos podem regredir, se não houver melhoria, então pode gradualmente desenvolver lesões hepáticas progressivas, evoluindo para cirrose até a morte, a cirrose causada também pode ocorrer na idade adulta, mas é raro que ocorra cirrose na idade adulta, a doença na idade adulta é mais comum em α1-Pacientes com doença hepática de deficiência de AT, o desenvolvimento da doença é mais lento, as manifestações clínicas são variadas, há relatos de pacientes adultos com α1-AT deficiente, o risco de falência hepática em pacientes com doença hepática de deficiência de AT aumenta significativamente, Sreger relatou12Pacientes neonatais com PiZZ tipo14Pacientes com icterícia obstrutiva crônica, hepatite neonatal e cirrose hepática na infância, em adultos com emfisema pulmonar, α1A cirrose hepática de deficiência de antiprotease pode ser assintomática, pode apresentar manifestações clínicas de cirrose hepática, também pode ocorrer câncer de fígado, mais comuns em50 anos de idade de pacientes homozigóticos.

　　2, para qualquer paciente com hepatomegalia crônica não infecciosa, hepatite aguda neonatal e cirrose hepática, e pacientes com hipertensão portal, deve-se considerar a α1-A possibilidade de doença hepática de deficiência de AT,也应警惕少数肝癌是因α1-A deficiência de AT causada.

　　3, a eletroforese de proteínas séricas pode ver α1A deficiência de globulina γ geralmente sugere essa doença, a medição direta do α1A deficiência de antiprotease pode ser diagnosticada, mas deve-se prestar atenção à análise de fenótipo genético, porque α1-A produção de AT é afetada por esses fatores, portanto, o diagnóstico deve ser baseado na análise de fenótipo, não apenas no α1-Detecção de nível de AT.

　　1, evitar fumar

　　α1-Os deficientes de antiprotease devem evitar fumar absolutamente, o fumo pode agravar α1-Emfisema pulmonar deficiente em antiprotease

　　2, prevenção e tratamento de complicações

　　, para aqueles que têm apenas lesão hepática leve, é necessário tratamento de suporte a longo prazo; para aqueles com hipertensão portal, pode ser feita分流 de cavidade esplênica ou renal.

　　3、transplante hepático

　　Os que sofrem de lesão hepática grave devem submeter-se a transplante hepático, pois o fígado é o local de síntese de α1-O único local da antiprotease, portanto, o transplante hepático não apenas pode curar a doença hepática, mas também corrigir α1-A deficiência de antiprotease, atualmente considera-se que o transplante hepático é um método eficaz para o tratamento da insuficiência hepática terminal de Pizz, a utilização de fígado do doador com fenótipo PiMM para o transplante hepático pode esperar melhorar sua taxa de sobrevida e melhorar a condição.

　　4, tratamento de gene hepático

　　Perspectiva promissora, mas ainda difícil de ser eficaz, corrigir α1-A expressão da antiprotease é crucial para a prevenção da lesão hepática e o controle de seu progresso, Zern usou ribozimas específicas para inibir com sucesso α1-A expressão da antiprotease, sua taxa de inibição pode alcançar70%, isso previne α1-A ocorrência de lesão hepática de deficiência de antiprotease estabeleceu a base.

　　1, medição do α1-Concentração da antiprotease: menor do que a normal10% ~15%, pode ajudar no diagnóstico, mas não pode confirmar, pois durante a inflamação aguda, o α1-A concentração da antiprotease pode aumentar.

　　2, análise de fenótipo de pi aplicando eletroforese isoeletrica ou eletroforese ácida em agarose1-O fenótipo da antiprotease pode estabelecer o diagnóstico, atualmente, a técnica de PCR já é usada para detectar α1-Variante da antiprotease pancreática, este método não apenas é rápido e sensível, mas também requer uma quantidade mínima de material celular, e esta técnica é útil para o diagnóstico, a triagem populacional e o diagnóstico pré-natal.

　　3、biópsia de fígado por punção: mostra cirrose, corante PAS visível inclusões característicos nas células hepáticas, corante fluorescente mostra que há grânulos azuis acumulados nas células hepáticas, que é α1-Cinta de anticorpos antiprotease fluorescente.

　　α1Os pacientes com doença hepática deficiente em antiprotease devem combinar medicamentos com alimentos ricos em vitaminas lipossolúveis. α1-Os deficientes em antiprotease devem evitar completamente o fumo, pois o fumo pode agravar α1-Emfisema pulmonar deficiente em antiprotease.

　　1、α1Tratamento suplementar de antiprotease

　　Para aumentar o α endógeno no fígado1A libertação de antiprotease, aumentando a atividade da antiprotease, aliviando o dano hepático da mesma forma que alivia o dano pulmonar. No entanto, este método também aumenta α1A combinação de antiprotease com o complexo de receptor de protease sérica stimula α anormal1O aumento da antiprotease, resultando em sua acumulação nas células hepáticas, agravando o dano ao fígado. Portanto, este método não é adequado para o tratamento de α1Doença hepática deficiente em antiprotease

　　2、transplante hepático

　　Já foi usado para tratar α que progrediu para estágio avançado1Os pacientes com doença hepática deficiente em antiprotease, esta doença é uma das doenças metabólicas mais comuns que são adequadas para o tratamento de transplante hepático. Além de substituir o fígado danificado, o transplante hepático pode corrigir a deficiência metabólica, evitando que programe para doença sistêmica.

　　α1Doença hepática deficiente em antiprotease é uma das muitas doenças que podem ser reconstruídas geneticamente para reconstruir o tipo genético normal. O benefício potencial é reduzir a necessidade de transplante hepático. α1Tratamento genético de doença hepática deficiente em antiprotease é feito através do α1-AT falta no genoma das células hepáticas, adicionando α normal1-AT gene, para que as células possam sintetizar α normal1-AT. Além disso, outras algumas abordagens de tratamento já foram estudadas. Como desenvolver um medicamento inibidor de complexo de protease sérica (serping-enzymecomplexreceptorblocker) para reduzir a α anormal1-AT produção, ou bloquear o retículo endoplasmático α1-AT ligação ao site, para evitar a secreção eficaz de α anormal1-AT. Este é o limite da pesquisa de tratamento.