α1Alpha-antitrypsin deficiency liver disease

　　1. Causes of disease

　　α1-антипепсин (α1-AT) Deficiency liver disease is an antagonist proteinase component α in serum1-антитрипсиновой недостаточности, являющейся врожденным метаболическим заболеванием.

　　Второй раздел, патогенез

　　1и серумные протеазы, вырабатываемые в организме, могут вызывать воспалительную каскадную реакцию и активацию комплемента в靶ных органах. В норме в организме человека также существует группа веществ, ингибирующих активность протеаз, называемых протеазными ингибиторами (proteinase inhibitor), они широко распространены в плазме, лимфе, моче, слюне, слезной жидкости, бронхиальном секрете, цереброспинальной жидкости, слизи шейки матки, семенной жидкости, primeras муках и в цитоплазме некоторых клеток тканей. Протеазные ингибиторы participate в множестве физиологических и патологических процессов. α1антипепсин (α1-AT) является основным протеазным ингибитором в сыворотке, является гликопротеином, синтезируемым гепатоцитами, его молекулярная масса50000～60000, при электрофоретической разделении он находится в α1позиции. После высвобождения в плазму, он составляет α1-глобулинов является основным компонентом,约占 α1-глобулинов90％, все сывороточные белки4％1-AT является протеазным ингибитором острофазового ответа, который может ингибировать множество эндогенных и экзогенных протеаз, таких как трипсин, химиопептидаза, эластаза, тромбин, фибринолиз, гистаминаза и некоторые продукты, обладающие протеазной активностью, производимые некоторыми бактериями и вирусами. Имеет также функции нейтрализации毒素, удаления毒素, контроля инфекции и воспаления, предотвращения аутофагии и т.д. В условиях воспаления, стресса, травмы, беременности или рака также может стимулировать α1-AT высвобождение, уровень этого фермента в сыворотке может повыситься.

　　2и1-AT с эластазой формирует1∶1твердый комплекс, который затем разлагается в кровотоке. Этот комплекс может связываться с рецепторами серумной протеазы гепатоцитов, стимулируя гепатоциты к выработке α1-AT. В норме, α1-AT может контролировать9более 0% активности серумной эластазы. α1-AT молекуле нейраминовой кислоты (N-N-ацетилнейраминовая кислота) играет важную роль в биологической активности, удаление остатков нейраминовой кислоты α1-AT теряет активность и быстро удаляется из кровотока.1-AT после синтеза в гепатоцитах не может быть высвобожден в кровь, накопляется в гепатоцитах, может вызвать повреждение гепатоцитов.

　　3и до сих пор α1-AT недостаточности в семьях研究报告表明，α1-AT гены, которые呈等显性表达蛋白酶抑制剂 ген (Pi ген). Fagerhol и др. считают, что контролирует α1-AT гены являются аллелями, расположенными на аутосоме. Используя薄层 гель-фокусирующую технику для анализа человеческого α1-AT электрофоретическая миграция, обнаружено, что она существует в популяции многоаллельность. На данный момент уже выявлено75более α1-AT мутации, но большинство из них не имеют клинического значения или очень редки, и называются B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z и т.д. Alleлы каждого аллеля обозначаются PiM, PiS, PiZ и т.д. Генотип гомозигот обозначается PiMM, PiSS и т.д., гетерозигот - PiMZ, PiSZ и т.д. Все это называется Pi-генной системой. Кодирует α1-AT的基因定位于14号染色体长臂(14q24.3-32.1)。Pi基因系统的各种表现型，其血清蛋白酶抑制活性与α1-AT的浓度是不同的。PiM是具有正常功能的基因，绝大多数正常人是PiM的纯合子(PiMM)，其血清中α1-AT含量正常，功能也正常。具有PiZ基因的纯合子(PiZZ)个体血清中α1-AT含量严重缺乏，仅为正常人的15％左右，这种人常发生阻塞性肺病和幼年型肝硬化。具有纯合子PiSS血清中α1-AT含量中度缺乏，约为正常人的60％，这种人亦有患肺气肿和肝硬化的倾向。杂合子PiMZ、PiSZ等个体也有发生肺气肿和肝硬化的倾向。Jeppson等分析肽图(peptidmapping)发现α1-AT缺乏症PiZZ变异型蛋白肽链中一个谷氨酸被赖氨酸所取代，一个谷氨酸被谷氨酰胺所取代，PiSS变异型系谷氨酸被缬氨酸所取代。

　　4и1-AT在肝细胞的粗面内质网产生，转运到Golgi器供分泌之用。有一种假说，即与等位基因突变有关的蛋白错误折叠(misfolding)构象，可能使α1-AT滞留在内质网而不能释放到Golgi器。因为有此错误折叠的变化，正常的隐蔽区可能暴露，从而与不同的配体受体接触，而不能作为有效的分子释放。异常的α1-AT滞留在内质网造成蓄积，排泌减少。其在细胞内的降解率取决于基因调控。α1-AT缺乏引起肝细胞损害的病理生理尚有争议。目前认为肝损害使继发于α1-AT在肝细胞粗面内质网的蓄积并有可能改变异常的α1-AT在肝细胞内的降解。α1-AT缺乏症患者的纯合子和杂合子的肝细胞内质网内，可见过碘酸Schiff试验(periodicacidschiff，PAS)阳性的耐淀粉酶颗粒，支持这一假说。

　　5и1-AT缺乏者有3个转归：一部分人可能终身健康；大部分人在青中年期患严重的肺气肿；一部分人在婴儿期就已患肝脏疾病。但是很少有同时患肺气肿和肝硬化者。目前尚不清楚为何一些人发生严重的肝病，而另一些人却无症状。多认为肝损害是由多方面因素引起的。如弹性蛋白酶能分解弹力纤维造成肺气肿病变。但在正常情况下，弹性蛋白酶抑制因子可抑制此酶的活力，避免肺气肿。研究发现PiZ较易发生慢性阻塞性肺疾病(COPD)。先天性α1-AT缺乏具有遗传易感性，需要与后天外界因素结合才会产生致病作用。吸烟具有更大的危险性，如吸烟者肺巨噬细胞增多，细胞溶酶体多而大，烟草燃烧产生的NO2Может стимулировать высвобождение эластазы макрофагами и нейтрофилами в легких, а α1-Пациенты с дефицитом AT, из-за ослабления способности подавлять протеазы, легко страдают от повреждения легочной ткани, что приводит к хронической обструктивной болезни легких. α1-Пациенты с дефицитом AT, страдающие циррозом печени, не связаны с заболеваниями легких. α1-AT дефицит является α1-Основной фактор заболевания печени с дефицитом AT, а также участие других факторов, повышение активности протеаз в организме, увеличение чувствительности печени к другим патогенным факторам и токсическим веществам, что приводит к повреждению печени. Gam предлагает, что также может быть связано с разрушением или дефектом барьера кишечника, всасыванием毒素 из кишечника в печень, всасыванием лизосомальных ферментов клетками Купffer печени, когда人体 α1-AT фермент имеет разрушительное действие; или из-за α1-AT накопления, после того как энтеротоксин проник в печень, протеолитические ферменты, обладающие защитным действием в клетках печени, подавляются чрезмерным α1-AT подавляет, что вызывает повреждение клеток печени; или из-за α1-AT в избытке подавляет образование эндогенных протеаз в печени, что делает невозможным противостояние энтеральным токсическим веществам,从而导致肝脏损伤.

　　Увеличение печени и селезенки, кровотечение из верхних отделов пищеварительного тракта, вызванное варикозным расширением вен пищевода, желтуха новорожденных с застоями желчи в печени, если не улучшится, то может постепенно развиваться прогрессирующее повреждение печени, прогрессируя до цирроза печени даже до смерти. Патологические изменения в зависимости от возраста пациента, гистологическое исследование печени больного ребенка показывает недостаток желчных протоков, застоя желчи в клетках печени с или без увеличения клеток, легкие воспалительные изменения или жировая инволюция клетки печени видны в клетках печени. Некоторые специфические PAS-положительные резистентные к амилазе включения, эти включения могут быть помечены флюоресцентным α1-AT антисыворотка имеет сильное окрашивание α1-AT抗原ность, эти гранулярные включения расположены в цитоплазме клеток печени. Пациенты α1-AT дефицит вызван недостатком синтеза α1-AT не может быть высвобожден в кровь, накопляется в клетках печени с доминантным чистым типом PiZZ, пациенты в возрасте до года α1-Если пациенты с дефицитом AT не улучшатся, может развиться прогрессирующее повреждение печени.

　　1и1-AT-дефицитное заболевание печени может быть обнаружено в детском возрасте, а также в этот период может не проявляться признаков заболевания печени, до adulthood проявляются симптомы хронического заболевания печени8％～12% PiZZ-типа α1Новорожденные с дефицитом трипсина в первые дни жизни1месяцевый желтуха, сывороточный билирубин может достигать340μmol/L, активность сывороточной щелочной фосфатазы (ALP) может достигать150～1300U/L, у детей медленный набор веса, сонливость, раздражительность, появление каловых масс без желчи3месяцевые дети половина из которых страдают гипераминотреонемией, активность сывороточного аспартаттрансферазы (АST) может достигать80～600U/L12％～15% α1Дети с дефицитом трипсина, страдающие циррозом печени, проявляют вздутие живота, увеличение печени и селезенки, кровотечение из верхних отделов пищеварительного тракта, вызванное варикозным расширением вен пищевода, а также кровоточивость в других местах, таких как кровоизлияния, и большинство пациентов имеют продолжающуюся желтуху новорожденных с застоями желчи в печени7个月左右至1месяцев до1-Год может regress, если улучшение не наступит, то постепенно развивается прогрессирующее повреждение печени, прогрессирующий цирроз печени даже смерть, цирроз печени может возникнуть в зрелом возрасте, но редко возникает цирроз печени в среднем и старшем возрасте, заболевание в зрелом возрасте встречается чаще у гетерозиготного типа α1-AT-дефицитных пациентов, развитие病情 медленное, клинические проявления различны, сообщалось, что у взрослых гетерозиготного типа α12AT-дефицитных пациентов с гепатофункциональной недостаточностью значительно увеличивается, Sreger сообщил о14Новорожденных с типом PiZZ есть1Цирроз печени при дефиците антипепсина может быть бессимптомным, могут出现 клинические проявления цирроза печени, также могут развиваться рак печени, часто встречается у пациентов с долгосрочной обструкцией желчных путей, гепатитом в новорожденном возрасте и циррозом печени в детстве, эмфиземой легких в зрелом возрасте, α5Пациенты с гомозиготным типом старше 0 лет.

　　2Для всех пациентов с неинфекционным хроническим гепатитом,不明ной гепатоспленомегалией, циррозом печени и портальной гипертензией следует учитывать α1-Возможность дефицита AT при гепатопатии, также следует быть осторожными, так как некоторые случаи рака печени могут быть вызваны α1-дефицит AT.

　　3Электрофорез сыворотки可见 α1Глобулиновый дефицит часто указывает на это заболевание, прямое определение α1Антипепсин может быть диагностирован, но следует уделять внимание анализу генетического фенотипа, так как α1-Производство AT зависит от этих факторов, поэтому диагностика должна основываться на анализе фенотипа, а не только на α1-Обследование уровня AT.

　　1Запрет курения

　　α1-Пациенты с дефицитом антипепсина должны полностью отказаться от курения, курение может加重 α1-Заболевание легких с дефицитом антипепсина

　　2Профилактика и лечение осложнений

　　Для пациентов с легким повреждением печени потребуется только длительное поддерживающее лечение; для пациентов с портальной гипертензией можно провести шунтирование портальной вены и селезенки или селезенки и почки.

　　3и трансплантация печени

　　Для пациентов с серьезным повреждением печени следует проводить трансплантацию печени, так как печень является местом синтеза α1-Единственное место антипепсина, поэтому трансплантация печени не только может излечить болезнь, но и корректировать α1-Дефицит антипепсина, теперь считается, что трансплантация печени является эффективным методом лечения terminal liver cirrhosis Pizz, использование печени доноров с фенотипом PiMM для трансплантации печени может ожидать повышения их выживаемости и улучшения состояния.

　　4Генетическая терапия печени

　　Перспективы широки, но в настоящее время трудно реализовать, коррекцию аномального α1-Выражение антипепсина является ключом к предотвращению повреждения печени и контролю за ее прогрессированием, Zern успешно ингибировал аномальный α1-Выражение антипепсина, ингибирующая способность достигает70％, что позволяет предотвратить α1-Основания для развития гепатопатии при дефиците антипепсина.

　　1Определение α1-Концентрация антипепсина: меньше, чем в норме10％～15％, может помочь в диагностике, но не может确诊, так как в период острого воспаления, концентрация α1-Концентрация антипепсина может увеличиться.

　　2Анализ фенотипа pi,鉴定α1-Фенотип антипепсина может быть использован для диагностики, в настоящее время, метод ПЦР используется для detections α1-Варианты антипепсина, этот метод не только быстрый и высокочувствительный, но и требует минимального количества клеточных веществ, технология полезна для определения диагноза, скрининга населения и пренатальной диагностики.

　　3Биопсия печени: показывают цирроз, PAS-окраска видна специфические включения в гепатоцитах, флуоресцентная окраска показывает накопление синих частиц в гепатоцитах, что является α1-Флуоресцентная полоса антипепсина

　　α1Болезнь печени с дефицитом антипепсина должна быть配合药物 с пищей, богатой жирорастворимыми витаминами. α1-Людям с дефицитом антипепсина категорически запрещается курить, так как курение может加重 α1-Заболевание легких с дефицитом антипепсина.

　　1и1Добавление антипепсина

　　Целью является увеличение эндогенного α в печени1выделение антипепсина, что увеличивает активность антиматрицы, что позволяет уменьшить повреждение печени, как и уменьшение повреждения легких. Но этот метод также увеличивает α1Сочетание антипепсина с рецепторами серинных протеаз вызывает аномальный α1Увеличение антипепсина, накопление его в гепатоцитах,加重 повреждение печени. Поэтому этот метод не подходит для лечения α1Заболевание печени с дефицитом антипепсина

　　2и трансплантация печени

　　Было использовано для лечения α, которые прогрессировали до поздней стадии1Пациенты с болезнью печени с дефицитом антипепсина, это одно из наиболее распространенных метаболических заболеваний, подходящих для лечения трансплантацией печени. Трансплантация печени, кроме замены поврежденной печени, также может корректировать метаболические дефекты, чтобы предотвратить прогрессирование до системных изменений.

　　α1Заболевание печени с дефицитом антипепсина считается одним из множества заболеваний, которые можно исправить с помощью генетической терапии,重建 нормальный генотип. Потенциальная польза заключается в уменьшении необходимости в трансплантации печени. α1Генетическая терапия заболевания печени с дефицитом антипепсина заключается в α1-В геноме клеток с дефицитом AT добавляют нормальный α1-Ген AT, который позволяет клеткам синтезировать нормальный α1-AT. Кроме того, уже были изучены другие методы лечения. Например, разработка лекарств, содержащих серинные протеазы и рецепторные блокаторы (serping-(enzymecomplexreceptorblocker) используется для уменьшения аномального α1-Производство AT, или блокирование α в эндоплазматическом ретикулюме1-Места связывания AT, чтобы эффективно предотвращать секрецию аномального α1-AT. Это передний край исследований в лечении.