小儿药物性肾损害

　　Первая часть: причины

　　1Причины, по которым почки легко страдают от лекарственных повреждений, особенно чувствительны к токсическому воздействию лекарств,主要原因 включают:

　　（1Особенно обильный кровоток почек: составляет20% ~25%, по единице площади, является органом с наибольшим кровотоком, поэтому大量的 лекарств могут проникать в почки.

　　（2Большая площадь поверхности капилляров в почках: легко происходит抗原.-Отложение антителных комплексов.

　　（3Концентрация экскретируемых веществ: высокая концентрация экскретируемых веществ на поверхности почечных канальцев, что связано с действием на систему концентрации кровотока, кроме того, проксимальные канальцы секретируют и реабсорбируют множество лекарств, что также увеличивает возможность взаимодействия лекарств с эпителиальными клетками почечных канальцев.

　　（4Высокая метаболическая активность почечных канальцев: в процессе секреции и реабсорбции лекарств часто концентрируются на поверхности почечных канальцев или в клетках, легко вызывая отравление лекарствами.

　　（5Чувствительность к лекарствам: почки потребляют много кислорода, чувствительны к ишемии и гипоксии, поэтому чувствительны к лекарствам, влияющим на кровоток.

　　（6Гиперчувствительность: почечные заболевания увеличивают восприимчивость к повреждению лекарствами, гипоальбуминемия увеличивает концентрацию свободных лекарств, почечная недостаточность延长ает полувыведение лекарств, почечные заболевания и особые группы населения, такие как дети и пожилые люди, имеют низкую функцию резерва почек.

　　2Лекарства, которые часто вызывают повреждение почек

　　（1Антибиотики и сульфаниламиды: включая: ① Гликозиды аминогликозидов: гентамицин, амикацин (бутамицин), стрептомицин, канамицин, новокаин и т.д.; наиболее токсичными являются новокаин, канамицин, гентамицин; ② Пенициллины: все полусинтетические пенициллины могут вызывать повреждение почек; ③ Цефалоспорины: наиболее明显 в первом поколении цефалоспоринов; ④ Полимиксины, ⑤ Группы тетрациклинов: увеличивают протеолиз,加重氮емию, ⑥ Амфотерицин B, ⑦ Ванкомицин и сульфаниламидные препараты.

　　（2Нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDs): включая аспирин (ацетилсалициловая кислота), ибупрофен, болотен, напроксен (метоксиацетофенон), индометацин (анальгин), пироксикам (анальгин-гель), сальвия и т.д.

　　（3Рентгеноконтрастные вещества:主要为含碘造影剂.

　　（4Антитumorные препараты: включая цисплатин, метотрексат, стрептомицин, азотистые уреиды (камостатин, хлористый этил, гексаамид).

　　（5Лиофилизированные диуретики: включая渗透ные диуретики и фуросемид.

　　（6Травы:主要包括马兜铃，木通，防己，厚朴，细辛，益母草等。

　　（7Другие лекарства: например, бициллин, каптоприл, противозачаточные средства, циклоспорин, адреналин и т.д.

　　Вторая часть: патогенез

　　1Сокращение почечных сосудов, влияние на гемодинамику почечного кровотока, уменьшение кровотока могут снизить функцию фильтрации и очищения почек, а также могут привести к ишемии и гипоксии почек, что может вызвать дальнейшее повреждение почек.

　　2、直接肾脏毒性药物在肾小管内浓度增高至中毒浓度时，可直接损伤肾小管上皮细胞，损伤程度与剂量有关，机制有：

　　（1）直接损伤细胞膜，改变膜的通透性和离子转运功能。

　　（2）破坏胞浆线粒体，抑制酶的活性及蛋白质合成，使钙内流，细胞骨架结构破坏，上皮细胞坏死。

　　（3）产生氧自由基。

　　（4）作用于上皮细胞DNA，发生交联，或抑制DNA复制有关酶活性，阻抑肾小管上皮细胞新陈代谢。

　　（5）高渗透性直接损害。

　　3、免疫炎症反应包括：

　　（1）细胞介导的免疫机制：在急性过敏性间质性肾炎中起重要作用。

　　（2）诱导产生抗肾小管基底膜抗体，介导免疫损伤。

　　（3）药物与肾小管或肾间质蛋白作用，使其成为半抗原或抗原，诱导抗体，形成免疫复合物，激发免疫炎症反应。

　　（4）特发性炎症反应。

　　4、梗阻性肾病变磺胺结晶沉积堵塞肾小管，上皮细胞变性，坏死间质炎细胞浸润，大剂量氨甲蝶呤，以及超大剂量免疫球蛋白可通过梗阻引起肾损害。

　　5、诱发加重因素包括：

　　（1）肾功能减退，药物半衰期延长。

　　（2）低蛋白血症使药物游离度增大，这样使药物更易达到中毒剂量，上述几种肾脏损害机制，可以单独存在，或者由一种药物同时激发而并存。

　　小儿药物性肾损害可并发急，慢性肾功能衰竭，尿崩症，过敏性疾病，肾病综合征等。严重影响患者健康，威胁患者生命，因此一定要及时治疗。

　　1、急性肾功能衰竭（ARF）：较为多见，由X线造影剂导致的ARF多在造影后48h内出现。由磺胺，氨基糖苷等肾脏毒性药物所导致的ARF，主要见于用药5–7天后或一次性大剂量用药后24–48h，由青霉素类所致过敏反应，损害多在用药后24h内发生肾功能衰竭。

　　2、肾小管-间质疾病：青霉素可引起急性过敏性间质性肾炎而表现为血尿，白细胞尿，蛋白尿，尿白细胞中有较多嗜酸性粒细胞（可〉30％），同时伴肾功能不全，发热，药疹，血中嗜酸性粒细胞升高，慢性间质性肾炎可由非甾体类抗炎药以及含马兜铃酸的中草药所引起，用药时间往往长达数月以上，肾毒性抗生素（氨基糖苷及头孢霉素类）和抗肿瘤（顺铂）等，除直接损伤肾小管上皮细胞外，也可引起慢性间质性肾炎；近年来，由卡托普利所致的慢性间质性肾炎也逐步增多；此外，两性霉素，四环素及部分中药可引起肾小管性酸中毒，范可尼综合征，肾性尿崩症等肾小管疾病。

　　3Нефротический синдром:Проявляется значительным количеством протеинурии, отеком, гипопротеинемией и т.д., пенициллинамин, NSAID и т.д. могут вызывать нефротический синдром.

　　4Синдром гломерулонефрита:Проявляется гематурией, протеинурией, гипертонией.

　　5Простая гематурия и (или) протеинурия:Различные нефротоксичные лекарственные средства, такие как аминогликозиды, цефалоспорины, сульфаниламиды, NSAID, противоопухолевые препараты, могут вызывать.

　　6Хроническая почечная недостаточность:Повреждения почек, вызываемые травмирующими растениями, содержащими аristolochic acid, такими как аristolochia, Stephania, Leonurus и т.д., проявляются прогрессирующей труднообратимой почечной недостаточностью.

　　7Обструктивные повреждения почек:Основным механизмом является блокировка почечных канальцевlarge amounts of sulfonamide crystals, также могут вызывать блокировку канальцев мочевых камней, используемых в химиотерапии опухолей.

　　8Синдром гемолиза, почечной недостаточности и уремии (HUS):Оральные контрацептивы, циклоспорин, FK506Квинин и другие могут вызвать вторичный HUS.

　　1Внимание к лекарственным повреждениям почек: своевременная диагностика, повышение бдительности по отношению к этому заболеванию, из-за недостаточного понимания клиницистов о повреждениях почек, вызванных лекарствами, и из-за того, что почечные изменения, вызванные некоторыми лекарствами, часто не имеют специфических клинических проявлений, а почки обладают значительным потенциалом компенсации, что делает раннее выявление лекарственных肾病 затруднительным. Часто симптомы интоксикации лекарствами ошибочно принимают за симптомы почечной недостаточности и уремии, что приводит к задержке диагностики и лечения, а иногда к развитиюterminalной почечной недостаточности, не поддающейся обратному развитию. Важно отметить, что некоторые лекарственные средства для лечения肾病 сами по себе обладают нефротоксичностью, поэтому необходимо повысить осведомленность о этом заболевании, тщательно наблюдать за пациентами в процессе лечения, быть бдительными, выявлять ранние признаки и начинать лечение вовремя.

　　2Изучение характеристик лекарств и рациональное использование лекарств: клиницисты должны быть знакомы с фармакологическими и фармакокинетическими свойствами высоких доз контрастных веществ для предотвращения или уменьшения повреждения почек, полным пониманием токсичности почек и других побочных эффектов лекарств, чтобы уменьшить развитие лекарственных повреждений почек, особенно в условиях большого разнообразия новых лекарств, клиницисты часто не знают о компонентах, метаболизме, фармакокинетических свойствах используемых лекарств и их взаимодействии с другими лекарствами, что приводит к неправильному использованию лекарств. Некоторые врачи в базовых больницах используют антибиотики, особенно антибиотики с нефротоксичностью, довольно随意, и часто комбинируют два и более лекарств, обладающих нефротоксичностью, что увеличивает вероятность развития повреждений почек. Клиницисты должны уделять внимание предотвращению этого заболевания, знать相关知识 о лекарствах и рационально использовать их.

　　3Индивидуальное лечение: многие клиницисты при назначении лекарств механически стереотипны, не могут проводить индивидуальное лечение в зависимости от конкретного состояния пациента, например, не уменьшают дозу лекарств или не увеличивают интервал между приемами для пациентов с высоким возрастом, недостаточным объемом крови или хроническими повреждениями почек, в будущем следует уделять внимание индивидуальному лечению, уменьшать развитие лекарственных повреждений почек.

　　4Время и меры лечения лекарственного поражения почек: время и меры лечения лекарственного поражения почек имеют важное значение для прогноза. В общем, если лечение будет своевременным и правильным, большинство пациентов с лекарственным поражением почек могут быть спасены от опасности, и функция почек может быть полностью восстановлена. Однако некоторые медицинские учреждения не очень активно относятся к лечению лекарственного поражения почек после его возникновения, просто прекращают использование лекарств, не используя возможности для необходимого促进作用 и защиты почек, а также отсутствие условий или неоказание своевременной почечной детоксикации также влияет на эффективность лечения лекарственного поражения почек, поэтому важно уделять внимание своевременному лечению и активному лечению.

　　1Кровь:При аллергическом интерстициальном нефрите может наблюдаться повышение уровня эозинофилов в крови, IgG, гистамина; различные клинические категории могут вызывать соответствующие изменения в生化 анализе крови, мониторинг уровня лекарств в крови имеет определенную диагностическую ценность для почечного поражения циклоспорина, почечного поражения аминогликозидов и токсического действия цисплатина, например, безопасный уровень циклоспорина в крови <250ng/мл крови, превышение этой концентрации указывает на высокую вероятность почечного повреждения.

　　2УЗИ:В зависимости от типа проявления могут возникать олигурия, протеинурия, гематурия, лейкоцитурия и изменения функции почечных канальцев. При почечном поражении сульфаниламидами в моче может появиться большое количество сульфаниламидных кристаллов; при аллергическом интерстициальном нефрите в моче могут появиться эозинофилы, кроме того, осмолярность мочи часто значительно ниже нормы, что отражает функцию почечных канальцев, такие как белок, связанный с ретинолом (RBP), β2Микропротеин, лизоцим и т.д. также повышены, уровень N в моче-Ацетил-β-Уровень D-глюкозоаминофосфатазы (NAG) также повышен.

　　3Нуклидное исследование (SPECT):Два почки67Галлий (67Static imaging with Ga static imaging, interstitial nephritis shows uniform and high absorption of gallium in both kidneys, with48h правое усвоение наибольшее, что значительно помогает в диагностике интерстициального нефрита, вызванного препаратом.99Динамическая визуализация трех фаз mTc-дитиотриазинат (DTPA) в почечных канальцах-При интерстициальных изменениях почки показывают хорошее灌注, но плохую функцию абсорбции почечной ткани, при повреждении почечных канальцев:131Ⅰ-Динамическая почечная визуализация натрия йодистого邻碘马尿酸（OIH）неясна и особенно чувствительна, уровень соответствия диагноза достигает95%.

　　4Рентген:СUST持续存在较稠密的阴影是造影剂肾中毒的一个敏感指标，但缺乏特异性。

　　5УЗИ:Острое интерстициальное нефрит, вызванное препаратом, обычно показывает симметричное увеличение объема обоих почек на УЗИ.

　　6Тест на специфическую трансформацию лимфоцитов, индуцированных препаратом:Механизм действия заключается в том, что в условиях в vitro используется специфический антиген препарата для стимуляции трансформации гиперчувствительных лимфоцитов пациента, на основе уровня антигена препарата, определяемого лимфоцитами, можно отличить, аллергичен ли пациент к данному препарату. Это исследование является внеклеточным экспериментом и не причиняет пациенту никакого вреда. Одна из его главных преимуществ - высокая специфичность, редко встречается ложноположительный результат, но отрицательный результат не может полностью исключить возможность аллергии на препарат. В общем, стимуляционный индекс ≥2Положительный, <1.9Отрицательный.

　　Первая часть: Лечение

　　1В случае подозрения на лекарственное повреждение почек, следует немедленно уменьшить дозу или прекратить прием лекарств, функция почек детей часто может быстро восстановиться, и изменения в моче постепенно исчезнут.

　　2Водная диуретическая сульфаниламид, противоопухолевые препараты могут образовывать кристаллы, повреждающие почки, можно использовать много воды, фуросемид (фуросемид каждый раз2мг/кг) для удаления阻塞 почечных канальцев кристаллов, но детям с почечной недостаточностью не рекомендуется пить много воды, чтобы не увеличивать нагрузку на объем.

　　3Глюкокортикоиды могут использоваться для острой аллергической интерстициальной нефрита, вызванного пенициллиновыми антибиотиками, противоопухолевыми препаратами и NSAID, такими как prednisone1–2мг/（кг·день), курс1–2недели, которые могут значительно улучшить функцию почек, и глюкокортикоиды могут быть использованы с учетом ситуации для лекарственного повреждения почек, проявляющегося как синдром нефрита или синдром нефроза.

　　4Лекарства для иммуносупрессии используются для интерстициального肾炎, вызванного NSAID, и при неэффективности лечения кортикостероидами.

　　5Лекарства для защиты почечных канальцев и стимуляции регенерации клеток могут включать продукты из корня женьшеня, высокие дозы витамина E100 ~200 мг/раз3раз/d, факторы роста гепатоцитов и эпителиальные факторы роста и т.д., также сообщается, что антагонисты кальция, такие как nimodipine, verapamil (изопреналин) и т.д., могут предотвращать и лечить некроз почечных эпителиальных клеток, вызываемый лекарствами (аминогликозиды).

　　6При острой почечной недостаточности, dialysis therapy может использовать гемоперфузию или перитонеальную диализ для лечения, dialysis также может помочь в выведении лекарств.

　　Вторая часть: Прогноз

　　Прогноз для лекарственного повреждения почек обычно благоприятный, если диагностика и лечение проводятся своевременно и правильно, функция почек большинства пациентов с лекарственным повреждением почек может восстановиться до нормы, и пациенты могут полностью выздороветь. Однако, в некоторых случаях с тяжелым почечной недостаточностью, сложным течением или原有 почечной недостаточностью и пожилыми пациентами функция почек часто не может быть восстановлена, и развивается прогрессирующая почечная недостаточность, которая в конечном итоге приводит кterminalной почечной недостаточности. Кроме того, прогноз этого заболевания зависит от лекарства, вызывающего заболевание, и есть сообщения, что такие противоопухолевые препараты, как кармостин, саркомостин и некоторые полипептидные антибиотики, могут вызывать необратимое или прогрессирующее повреждение почек.