小児の薬剤性腎損傷

　　一、発病原因

　　1、腎臓が薬源性損傷を受けやすい原因は、腎臓が薬の毒性反応に特に敏感であるため、その原因は主に以下の通りです：

　　（1）腎血流量が特に豊富であり、心排出量の20％～25％を占め、面積単位で計算すると、各器官の中で最も血流が多いものであるため、大量の薬物が腎に到達する。

　　（2）腎内毛細血管の表面積が大きいため、抗原-抗体複合体が沈着しやすい。

　　（3）排泄物の濃度：腎小管の表面に作用する排泄物の濃度が高いこれは血流濃縮システムの作用によるものである。さらに、近端小管は多くの薬物に対して分泌と再吸収作用を持ち、薬物と腎小管上皮細胞の作用機会を増加させる。

　　（4）腎小管の代謝率が高い：分泌と再吸収の過程で、薬物はしばしば腎小管の表面や細胞内に集中し、薬物中毒が発生しやすい。

　　（5）薬物に対する感受性：腎は酸素消費量が大きいため、酸素不足や酸素欠乏に対して敏感であり、血流に影響を与える薬物に対して敏感である。

　　（6）感受性：腎疾患は薬物の損傷に対する感受性を増加させ、低アルブミン血症は自由型薬物の濃度を増加させ、腎機能不全は薬物の半減期を延長させる。腎疾患および特別な集団、例えば乳幼児、高齢者の腎の貯蔵機能は低い。

　　2、腎損傷を引き起こしやすい一般的な薬物

　　（1）抗生物質および磺胺類：以下を含む：①アミノ糖苷系：ゲンタマイシン、アミカシン（ブチルアミノカナミシン）、ストレプトマイシン、カナマイシン、ニューミシンなど；ニューミシン、カナマイシン、ゲンタマイシンの毒性作用が最も強い、②ペニシリン系：さまざまな半合成ペニシリンは腎損傷を引き起こすことができる、③セファロスポリン系：第1世代のセファロスポリンが最も明確、④ポリミキシン、⑤テトラサイクリン系：タンパク質分解を増加し、窒素血症を悪化させる、⑥ビスデンスB、⑦バンコマイシンおよび磺胺薬。

　　（2）非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）：アスピリン（アセトサリチル酸）、イブプロフェン、ピレナプロン、ナプロキソン（メトキサロン酸）、インドメタシン（消炎痛）、ピロキサコン（炎痛喜康）、シロボルなどを含む。

　　（3）X線造影剤：主にイオドを含む造影剤。

　　（4）抗腫瘍薬：スチプタール、アミノテトラサイクリン、アミカシン（ブチルアミノカナミシン）、シアノシルタミン（カモフランス、クロロキシル、ヒドロキシアミン）を含む。

　　（5）利尿薬：渗透性利尿薬およびフュセミを含む。

　　（6）漢方薬：主に馬兜鈴、木通、防己、厚朴、細辛、益母草など。

　　（7）他の薬物：例えば、ピロメリン、カプトプリル、避妊薬、シクロスポリン、アドレナリンなど。

　　二、発病機序

　　1、腎血管を収縮し、腎血流動力学の血流量を減少させ、腎濾過除去機能を低下させる。同時に、腎缺血欠氧を引き起こし、さらに腎損傷を引き起こす。

　　2、直接的な腎毒性薬物が腎小管内で中毒濃度に達すると、腎小管上皮細胞を直接的に損傷し、損傷の程度は用量に関連しており、機序には：

　　（1）細胞膜を直接的に損傷し、膜の透過性とイオン輸送機能を変える。

　　（2）細胞質のミトコンドリアを破壊し、酵素の活性とタンパク質合成を抑制し、カルシウムの内流を促進し、細胞骨格構造を破壊し、上皮細胞が壊死する。

　　（3）酸素自由 радикаルを生成します。

　　（4）上皮細胞DNAに作用し、交差結合が発生したり、DNA複製に関連する酵素の活性を抑制したりすることで、腎小管上皮細胞の代謝を阻害します。

　　（5）高渗透性による直接損傷。

　　3、免疫炎症反応には以下が含まれます：

　　（1）細胞介導の免疫機構：急性過敏性間質性腎炎では重要な役割を果たします。

　　（2）抗腎小管基底膜抗体を誘導し、免疫損傷を媒介します。

　　（3）薬物が腎小管または腎間質のタンパク質と作用し、半抗原または抗原となり、抗体を誘導し、免疫複合体を形成し、免疫炎症反応を引き起こします。

　　（4）特発性炎症反応。

　　4、結石性腎病变でサルファム結晶が腎小管に沈着し、上皮細胞が変性、壊死間質炎細胞が浸潤し、大剂量のアミノテトラサイクリンおよび超大量の免疫グロブリンが腎損傷を引き起こすことがあります。

　　5、引き起こす要因には以下が含まれます：

　　（1）腎機能の低下により薬物の半減期が延びます。

　　（2）低蛋白血症により薬物の遊離度が高まり、これにより薬物が中毒量に達しやすくなります。上記のいくつかの腎損傷機構は独立して存在することができますし、ある薬物が同時に引き起こすことがあります。

　　小児の薬物性腎損傷は急性、慢性の腎機能不全、尿崩症、アレルギー性疾患、腎症候群などが合併することがあります。患者の健康に大きく影響し、患者の生命に脅威を与えます。したがって、必ず迅速な治療が必要です。

　　1、急性腎機能不全（ARF）：比較的多く見られ、X線造影剤によって引き起こされる急性腎機能不全（ARF）は、造影後48時間以内に現れることが多いです。サルファム、アミノ糖甾体などの腎毒性薬物によって引き起こされるARFは、投与後5～7日間または一次性大剂量投与後24～48時間に主に見られます。ペニシリン類によって引き起こされるアレルギー反応は、投与後24時間以内に腎機能不全が発生することが多いです。

　　2、腎小管-間質疾患：ペニシリンは急性過敏性間質性腎炎を引き起こし、血尿、白血球尿、蛋白尿が見られ、尿中の白血球には多くの好酸球（30％を超えることがあります）が含まれます。同時に腎機能不全、発熱、薬疹、血液中の好酸球が増加します。慢性間質性腎炎は、非ステロイド性抗炎症薬および馬兜铃酸を含む漢方薬によって引き起こされます。投与期間は数ヶ月以上が一般的です。腎毒性抗生物質（アミノ糖甾体およびセファロスポリン系）および抗腫瘍薬（シスプラチン）などは、腎小管上皮細胞を直接損傷するだけでなく、慢性間質性腎炎を引き起こすこともあります。近年、カトプリルによって引き起こされる慢性間質性腎炎も増加しています。また、両性霉素、テトラサイクリンおよび一部の漢方薬は、腎小管性アシドーシス、ファンコニー症候群、腎性尿崩症などの腎小管疾患を引き起こすことがあります。

　　3、腎症候群：大量の蛋白尿、浮腫、低蛋白血症などが表現され、ペニシリン、NSAIDなどが腎症候群を引き起こすことがあります。

　　4、腎炎症候群：血尿、蛋白尿、高血圧が表現されます。

　　5、単純性血尿および（または）蛋白尿：アミノグリコシド、セファロスポリン、サルバミル酸、NSAID、抗腫瘍薬など、さまざまな腎毒性薬物が引き起こされます。

　　6、慢性腎機能不全:馬兜铃酸を含む木通、防己、益母草などの中草薬が引き起こす腎損傷で、進行性で回復不可能な腎機能不全を示します。

　　7、閉塞性腎損傷:主に大量のサルバミル酸結晶が腎小管を塞ぐことで引き起こされますが、腫瘍化学療法薬も尿酸結晶が腎小管を塞ぐ原因となります。

　　8、溶血尿毒症複合症（HUS）:避妊薬、シクロスポリン、FK506、クエンインなどは、二次性HUSを引き起こすことができます。

　　1、薬物性腎損傷を重視し、早期診断を行う臨床医は、薬物による腎損傷についての認識が不十分であり、また特定の薬物による腎病变は典型的な症状がなく、腎臓には大きな代償能力があります。したがって、薬物性腎病は早期に発見されにくく、薬物の中毒症状が腎不全尿毒症の症状と誤解されることが多く、診療の遅延や不可逆的な末期腎機能不全へと進行することがあります。特に、腎病を治療する薬物自体に腎毒性を持つことがあるため、本疾患に対する認識を高め、治療中に注意深く観察し、警鐘を鳴らし、早期に発見し、早期に投与を中止し、早期に治療を行うことが重要です。

　　2、薬物の特徴を理解し、適切な投与を行う臨床医は、大量の造影剤を使用する際に腎損傷を避けたり軽減するための薬理学特性や薬代動態学的特性を理解し、薬物の腎毒性や他の副作用を十分に認識し、薬物性腎機能損傷の発生を減らすために必要です。特に、新薬が多様化している現在、臨床医が使用する薬物の成分、体内での過程、薬代動態学的特性、他の薬物との併用状況について十分に理解していないことが多く、適切な投与が行われないことがあります。また、基礎の病院の医師は、特に腎毒性を持つ抗生物質など、腎毒性を持つ薬物を使用する際に自由な使い方をし、2種類以上の腎毒性を持つ薬物を併用することが多く、腎損傷の発生リスクを増加させます。したがって、本疾患の予防意識を強化し、薬物の相关知识を掌握し、適切な投与を行うことが重要です。

　　3、個別化治療多くの臨床医が投与時、機械的かつ形骸的な治療を行い、患者の具体的な状況に応じた個別化治療ができていません。例えば、高齢者や血容量不足や慢性腎臓損傷などのリスク要因を持つ患者に対して、薬物の用量を減らしたり投与間隔を延ばすことができていません。今後は個別化治療を強調し、薬物性腎損傷の発生を減らすことが重要です。

　　4、薬物性腎損傷の治療時期薬物性腎損傷の治療時期及び対応措置は、予後に重要な影響を与えます。一般的には、適切な時期に正しく治療を行うことで、多くの薬物性腎損傷患者が危機的状況から安全に回復し、腎機能も完全に回復することが期待できますが、一部の医療機関では薬物性腎損傷が発生した場合の対応が非常に積極的ではありません。薬物の投与を中止するだけでなく、必要な排泄促進や腎保護薬の投与を適切なタイミングで行わず、血液浄化治療の適応がない場合や適切な時期に治療を行わないことも、薬物性腎損傷の治療効果に影響を与えます。したがって、適切な対応と積極的な治療を重視する必要があります。

　　1、血液検査：過敏性間質性腎炎の際には、血中の好酸球、IgG、ヒスタミンが上昇します。異なる临床表现の種類に応じて、血液生化学的な変化が現れることがあります。血液中の薬物濃度の測定は、シクロスポリンによる腎損傷、アミノ糖苷類による腎損傷およびシクロプラートの腎毒性作用の診断に一定の価値があります。例えば、シクロスポリンの安全な血中濃度は全血250ng/ml未満で、この濃度を超えると腎損傷の可能性が高まります。

　　2、尿検査：表現型に応じて少尿、蛋白尿、血尿、白血球尿および腎小管機能の変化が現れることがあります。サルファルクタス薬物による腎損傷の際には、尿中に大量のサルファルクタス結晶が現れることがあります。過敏性間質性腎炎の際には、尿中に好酸球が現れることがあります。さらに、尿の浸透圧は通常明らかに正常以下であり、腎小管機能を反映するいくつかの小分子タンパク質、例えばビタミンA結合タンパク質（RBP）、β2ミクログロブリン、リゾーマーゼなどが上昇し、尿中のN-アシル-β-D-グルコシルアミノシダーゼ（NAG）レベルも増加します。

　　3、核医学検査（SPECT）：両腎の67ガリウム（67Ga）静脈注射後の静態画像では、間質性腎炎の際に両腎のガリウムの吸収が均一で濃度が高く、48時間後の右側の吸収が最も多く、薬物による間質性腎炎の診断に大きな助けとなります。99mTc二エチル tri-アミン五酢酸（DTPA）の三相動態画像では、腎小管-間質病变の際に腎灌流は良いですが、腎実質の吸収機能は悪く、腎小管機能が損傷した場合、131Ⅰ-オキシドルビン酸イソ酪氨酸（OIH）の動態腎画像は明確ではなく、特に敏感で、診断の適合率は95％に達します。

　　4、X線：X線写真では濃い影が持続的に存在し、これは造影剤による腎中毒の敏感な指標ですが、特異性に欠けます。

　　5、B超：薬物による急性間質性腎炎では、B超では両腎の対称的な増大が示されます。

　　6、薬物特異性リンパ球変換試験：その原理は、体外培養で特定の薬物の抗原を使用し、患者の過敏反応を持つリンパ球を刺激して変換させることです。リンパ球が薬物抗原に対する反応の強さに基づいて、その薬物に対する過敏反応の有無を区別します。この検査は体外実験であり、患者に不良な影響はありません。また、高い特異性を持ち、陽性反応は稀です。しかし、陰性結果でもその薬物に対する過敏反応の可能性は排除できません。一般的に刺激指数が2以上で陽性、1.9未満で陰性とされています。

　　一、治療

　　1、薬物性腎損傷を疑う場合には、その薬の使用を減量または中止することが重要です。子供の腎機能は通常迅速に回復し、尿の変化は徐々に消失します。

　　2、多量の水を飲む利尿性サルファム、抗腫瘍薬が結晶化して腎臓に損傷を与える場合には、多量の水を飲むことで結晶を腎小管に除去することができますが、腎機能不全を呈する子供は多量の水を飲むべきではありません。

　　3、副腎皮質ステロイドはペニシリン系抗生物質、抗がん薬、NSAIDが原因の急性過敏性間質性腎炎に対して、糖質皮質ステロイド（ピルスロンの1～2mg/（kg・日）、治療期間1～2週間）を使用することができます。これは腎機能を明らかに改善し、薬物性腎損傷が肾病综合征または肾炎综合征を呈する場合でも適切な場合に副腎皮質ステロイドを使用することができます。

　　4、免疫抑制剤はNSAIDが原因の間質性腎炎に対して、および副腎皮質ステロイドの治療効果が不十分な場合に使用されます。

　　5、腎小管上皮細胞の保護と細胞再生を促進する薬剤には、虫草製剤、ビタミンE（100～200mg/回、3回/日）、肝細胞増殖因子および表皮増殖因子などがあります。また、ニモジン、ビラパミン（イボルビン）などのカルシウム拮抗薬が薬（アミノ糖甾系）による腎小管上皮細胞の壊死を予防または治療する効果があると報告されています。

　　6、透析療法急性腎機能不全時には血液浄化または腹膜透析を用いて治療を行い、透析は薬の排除にも役立ちます。

　　二、予後

　　薬物性腎損傷の予後は良好で、適切な診断と治療が行われれば、多くの薬物性腎損傷患者は腎機能が回復し、患者は完全に回復することができますが、重症の腎機能不全や複雑な病態や元から腎機能に問題がある高齢者では腎機能の回復が難しく、進行性の腎機能不全が見られ、最終的には末期腎機能不全に進行することがあります。さらに、この病気の予後はその原因となった薬に関連しており、カモスチン、シモスチンなどの抗がん薬や特定の多肽系抗生物質が不可逆的または進行性の腎損傷を引き起こすと報告されています。