Νεφρική βλάβη από φαρμακευτική χρήση σε παιδιά

　　Πρώτο, η αιτία της ασθένειας

　　1Τέταρτο, οι λόγοι για την ευαισθησία των νεφρών στις τοξικές αντιδράσεις των φαρμάκων, οι κύριοι λόγοι είναι τα εξής:

　　（15. Οι νεφροί έχουν ιδιαίτερα πλούσια ροή αίματος: αντιπροσωπεύουν το20% ~25%, με βάση την μονάδα επιφάνειας, είναι το όργανο με τη μεγαλύτερη ροή αίματος, οπότε μεγάλο όγκο φαρμάκων μπορεί να εισέλθει στους νεφρούς.

　　（25. Μεγάλη επιφάνεια των νεφρικών毛细血管: εύκολα προκαλείται η αντιγενική αντίδραση-Αποθέσεις αντισωμάτων και σύνθετων.

　　（34. Υψηλή συγκέντρωση των απορριπτικών προϊόντων: η συγκέντρωση των απορριπτικών προϊόντων που δρουν στην επιφάνεια των νεφρικών σωλήνων είναι υψηλή, λόγω της επίδρασης στο σύστημα συγκέντρωσης του αίματος, επιπλέον η κύρια πυελομήτρια έχει την ικανότητα να εκκρίνει και να επανααπορροφά πολλά φάρμακα, αυξάνοντας τις ευκαιρίες για την επίδραση των φαρμάκων στις επιφάνειες των νεφρικών επιθήσεων.

　　（43. Υψηλή μεταβολική ρυθμός των νεφρικών σωλήνων: στη διαδικασία της έκκρισης και της επανααπορρόφησης των φαρμάκων, τα φάρμακα συχνά συγκεντρώνονται στην επιφάνεια των νεφρικών σωλήνων ή εντός των κυττάρων, εύκολα προκαλώντας τοξικότητα φαρμάκων.

　　（52. Ευαισθησία στα φάρμακα: τα νεφρά καταναλώνουν μεγάλη ποσότητα οξυγόνου, είναι ευαίσθητα στη υποξία και την υποοξυγοναιμία, οπότε είναι ευαίσθητα στα φάρμακα που επηρεάζουν τη ροή του αίματος.

　　（61. Υπερευαισθησία: η νόσος των νεφρών αυξάνει την ευαισθησία στις βλάβες από τα φάρμακα, η ανεπαρκής αλβουμίνη στο αίμα αυξάνει τη συγκέντρωση των ελεύθερων φαρμάκων, η ανεπαρκής λειτουργία των νεφρών επηρεάζει τη ημιζωή των φαρμάκων, η νόσος των νεφρών και οι ειδικές ομάδες πληθυσμού όπως τα παιδιά και οι ηλικιωμένοι έχουν χαμηλή αποθήκευση λειτουργίας των νεφρών.

　　2Τέταρτο, τα συχνά φαρμακευτικά που προκαλούν βλάβη στο νεφρό

　　（1Αντιβιοτικά και σουλφοναμίδια: περιλαμβάνουν: ① τα αμινογλυκοζίδια: η gentamicin, η amikacin (butylpenicillin), η streptomycin, η kanamycin, η neomycin κ.λπ.; η τοξικότητα της neomycin, της kanamycin και της gentamicin είναι η πιο έντονη, ② τα pénicillins: όλα τα ημισυνθετικά pénicillins μπορούν να προκαλέσουν βλάβη στο νεφρό, ③ τα cefalosporins: η πρώτη γενιά των cefalosporins είναι η πιο έντονη, ④ τα polypeptides, ⑤ η ομάδα των tetracyclines: αυξάνει τη διάσπαση των πρωτεϊνών, επιδεινώνει την οξεία αναιμία, ⑥ η amphotericin B, ⑦ η vancomycin και τα σουλφοναμίδια.

　　（2Αντιφλεγμονώδη μη στεροειδή φάρμακα (NSAIDs): περιλαμβάνουν την ασπιρίνη (ακετυλοσαλικυλικό οξύ), το ibuprofen, το piroxicam, το indomethacin (anti-inflammatory pain), το piroxicam (inflammation pain), το felbamat κ.λπ.

　　（3Φαρμακευτικά αντιραντίων: κυρίως τα συνθετικά αντιραντίων.

　　（4Φαρμακευτικά αντιόγκους: περιλαμβάνουν το cisplatin, το methotrexate, το streptomycin, τα ηνιοσίνες (καμοσάρτη, χλωροαιρετικό, υδροξυαιρετικό).

　　（5Φαρμακευτικά διουρητικά: περιλαμβάνουν τα οπτικά διουρητικά και την furosemide.

　　（6Φαρμακευτικά βότανα: κυρίως η Aristolochia debilis, η Coptis, η Stephania, η Magnolia, η Asarum, η Leonurus japonicus κ.λπ.

　　（7Άλλες φαρμακευτικές ουσίες: όπως η penicillamine, η captopril, τα αντισυλληπτικά, η cyclosporin, η αδρεναλίνη κ.λπ.

　　Δεύτερον, η μηχανισμός της ασθένειας

　　1Καθορισμός των σφιγμάτων των νεφρικών αγγείων, η επίδραση στη δυναμική της ροής του αίματος των νεφρών, η μείωση του όγκου του αίματος μπορεί να μειώσει τη λειτουργία της φιλτράρισσης και της καθαριστικής του των νεφρών, και μπορεί επίσης να προκαλέσει υποξία και υποοξυγοναιμία των νεφρών, προκαλώντας περαιτέρω βλάβη στο νεφρό.

　　2、直接肾脏毒性药物在肾小管内浓度增高至中毒浓度时，可直接损伤肾小管上皮细胞，损伤程度与剂量有关，机制有：

　　（1）直接损伤细胞膜，改变膜的通透性和离子转运功能。

　　（2）破坏胞浆线粒体，抑制酶的活性及蛋白质合成，使钙内流，细胞骨架结构破坏，上皮细胞坏死。

　　（3）产生氧自由基。

　　（4）作用于上皮细胞DNA，发生交联，或抑制DNA复制有关酶活性，阻抑肾小管上皮细胞新陈代谢。

　　（5）高渗透性直接损害。

　　3、免疫炎症反应包括：

　　（1）细胞介导的免疫机制：在急性过敏性间质性肾炎中起重要作用。

　　（2）诱导产生抗肾小管基底膜抗体，介导免疫损伤。

　　（3）药物与肾小管或肾间质蛋白作用，使其成为半抗原或抗原，诱导抗体，形成免疫复合物，激发免疫炎症反应。

　　（4）特发性炎症反应。

　　4、梗阻性肾病变磺胺结晶沉积堵塞肾小管，上皮细胞变性，坏死间质炎细胞浸润，大剂量氨甲蝶呤，以及超大剂量免疫球蛋白可通过梗阻引起肾损害。

　　5、诱发加重因素包括：

　　（1）肾功能减退，药物半衰期延长。

　　（2）低蛋白血症使药物游离度增大，这样使药物更易达到中毒剂量，上述几种肾脏损害机制，可以单独存在，或者由一种药物同时激发而并存。

　　小儿药物性肾损害可并发急，慢性肾功能衰竭，尿崩症，过敏性疾病，肾病综合征等。严重影响患者健康，威胁患者生命，因此一定要及时治疗。

　　1、急性肾功能衰竭（ARF）：较为多见，由X线造影剂导致的ARF多在造影后48h内出现。由磺胺，氨基糖苷等肾脏毒性药物所导致的ARF，主要见于用药5～7天后或一次性大剂量用药后24～48h，由青霉素类所致过敏反应，损害多在用药后24h内发生肾功能衰竭。

　　2、肾小管-间质疾病：青霉素可引起急性过敏性间质性肾炎而表现为血尿，白细胞尿，蛋白尿，尿白细胞中有较多嗜酸性粒细胞（可〉30％），同时伴肾功能不全，发热，药疹，血中嗜酸性粒细胞升高，慢性间质性肾炎可由非甾体类抗炎药以及含马兜铃酸的中草药所引起，用药时间往往长达数月以上，肾毒性抗生素（氨基糖苷及头孢霉素类）和抗肿瘤（顺铂）等，除直接损伤肾小管上皮细胞外，也可引起慢性间质性肾炎；近年来，由卡托普利所致的慢性间质性肾炎也逐步增多；此外，两性霉素，四环素及部分中药可引起肾小管性酸中毒，范可尼综合征，肾性尿崩症等肾小管疾病。

　　3、Nephrotic syndrome:Manifested by large amounts of proteinuria, edema, hypoalbuminemia, etc., penicillamine, NSAIDs, and others can cause nephrotic syndrome.

　　4、Nephritis syndrome:Manifested as hematuria, proteinuria, hypertension.

　　5、Simple hematuria and/or proteinuria:Various nephrotoxic drugs such as aminoglycosides, cephalosporins, sulfonamides, NSAIDs, and antitumor drugs can cause.

　　6、Chronic renal failure:Caused by kidney damage caused by Chinese herbal medicines containing aristolochic acid such as wood string, forsythia, and motherwort, manifested as progressive and irreversible renal failure.

　　7、Obstructive kidney damage:Mainly caused by the obstruction of renal tubules by large amounts of sulfonamide crystals, tumor chemotherapy drugs can also cause uric acid crystals to block renal tubules.

　　8、Hemolytic uremic syndrome (HUS):Contraceptives, cyclosporine, FK506Quinine and others can lead to secondary HUS.

　　1、Pay attention to drug-induced kidney damage and achieve early diagnosis, improve the alertness to this disease. Due to the insufficient understanding of kidney damage caused by drugs by clinical doctors, and due to the lack of characteristic clinical manifestations of kidney lesions caused by certain drugs and the great compensatory capacity of the kidneys, drug-induced nephropathy is not easy to be discovered early, often mistaking the symptoms of drug poisoning for symptoms of renal insufficiency and uremia, causing delays in diagnosis and treatment, and even developing into irreversible end-stage renal failure. It is noteworthy that some drugs used to treat kidney diseases themselves have nephrotoxicity, so the awareness of this disease should be improved, carefully observed during the treatment process, alertness increased, discovered early, stopped early, and treated early.

　　2、Understanding drug characteristics and rational use Clinical doctors should be familiar with the pharmacological and pharmacokinetic characteristics of drugs to avoid or reduce kidney damage when using high-dose contrast agents, fully understand the nephrotoxicity and other adverse reactions of drugs, in order to reduce the occurrence of drug-induced kidney function damage, especially now with a variety of new drugs, clinical doctors often lack understanding of the composition, in vivo process, pharmacokinetic characteristics, and drug interaction of the drugs used, leading to improper medication. Some doctors in grassroots hospitals use antibiotics, especially those with nephrotoxic effects, rather arbitrarily, and often combine two or more drugs with toxic effects on the kidneys, increasing the probability of kidney damage. Clinical doctors should pay attention to strengthening the awareness of prevention of this disease, mastering the relevant knowledge of drugs, and rational use of drugs.

　　3、The personalized treatment Many clinical doctors are mechanical and rigid in medication, failing to provide personalized treatment based on the specific conditions of patients, such as not reducing drug dosage or extending the interval of medication for patients with high age, insufficient blood volume, or chronic kidney damage. In the future, personalized treatment should be emphasized to reduce the occurrence of drug-induced kidney damage.

　　4、药物性肾损害的治疗时机药物性肾损伤的治疗时机及处理措施，对预后有重要影响，一般来讲，如能及时及正确治疗，多数药物性肾损害患者可以转危为安，甚至肾功能可望完全恢复正常，但一些医疗单位在发生了药物性肾损害后处理上不十分积极，仅将药物停用而没有抓住时机给予必要的促进排泄和保肾药物，无条件或未予进行及时的血液净化治疗也影响了对药物性肾损害的治疗效果，因此应重视及时处理积极治疗。

　　1、血液：过敏性间质性肾炎时可见血嗜酸性粒细胞升高，IgG，组胺升高；不同的临床表现类别可出现相应的血液生化方面的改变，血药浓度监测对环孢素肾损害，氨基糖苷类肾损害及顺铂肾毒性作用有一定诊断价值，如环孢素安全血浓度〈250ng/ml πλήρης αίματος, αν η συγκέντρωση υπερβεί αυτό το όριο, η πιθανότητα νεφρικής βλάβης είναι υψηλή.

　　2、Ούρα:Βασισμένος στο τύπο της εμφάνισης, μπορεί να εμφανιστούν λιγότερο ούρα, πρωτεΐναιμία, αιμορραγία, λευκοκυττάρωση και αλλαγές στη λειτουργία των νεφρικών σωληνών, κατά τη διάρκεια της τοξικοτοκικής νόσου του ιστών, μπορεί να εμφανιστούν μεγάλα κρυστάλλια σουλφαμηκών στο ούρο; Κατά τη διάρκεια της αλλεργικής νόσου του ιστών, μπορεί να εμφανιστούν ερυθροκύτταρα ερυθροκυττάρων, επιπλέον, η πυκνότητα του ούρων είναι συνήθως πολύ χαμηλότερη από το φυσιολογικό, αντικατοπτρίζοντας τα μικρομορφικά πρωτεΐνες της λειτουργίας των νεφρικών σωληνών, όπως η ρετινοειδής συνδετικό πρωτεΐνη (RBP), β2Μικροπρωτεΐνη, λυσοζύμη κ.λπ. αυξάνονται, η ουρική N-Ακυλική-β-Ο δείκτης της γλυκόζης αμινογλυκοσίδης (NAG) είναι αυξημένος.

　　3、Εργαστηριακές εξετάσεις (SPECT):Τα δύο νεφρά67Γάληνες (67Ga) στατική απεικόνιση, κατά τη διάρκεια της νόσου του ιστών, η απορρόφηση του γαληνίου είναι ομοιόμορφη και η συγκέντρωση είναι υψηλή, με48h δεξιά απορροφά το περισσότερο, βοηθά σημαντικά στη διάγνωση της τοξικοτοκικής ισχυρομεταβλητής νεφρικής νόσου,99Η τριφασική δυναμική απεικόνιση του οργανικού τετραεστέρα διαιθυλοτριαιμινικού οξέος (DTPA), στην ρητινική σωληνική-Κατά τη διάρκεια της διεργασίας της διεργασίας της νόσου του ιστών, η ροή του νεφρού είναι καλή αλλά η λειτουργία της ρητινής είναι κακή, όταν η λειτουργία των νεφρικών σωληνών είναι βλάβη:131Ⅰ-Η δυναμική απεικόνιση του νατρίου της οργανικής ιωδίου (OIH) είναι ασαφής και εξαιρετικά ευαίσθητη, η συμφωνία της διάγνωσης φτάνει στο95%.

　　4、Φωτογραφία Χ-ρöntγενς:Η συνεχής ύπαρξη μιας πιο πυκνής σκιάς στη φωτογραφία Χ-ρöntγενς είναι ένα ευαίσθητο σημείο για τη τοξικότητα της φωτογραφικής ρητίνης στο νεφρό, αλλά είναι λιγότερο ειδικό.

　　5、Υπερηχογράφηση:Η οξεία ισχυρομεταβλητή νεφρική νόσος που προκαλείται από φάρμακα, η υπερηχογράφηση συνήθως δείχνει συμμετρική αύξηση του όγκου των δύο νεφρών.

　　6、Εκπαιδευτική δοκιμή λεμφοκυττάρων ειδικότητας φαρμάκων:Η αρχή αυτής της διαδικασίας είναι η χρήση εξειδικευμένων αντιγονών του φαρμάκου σε εξωτερικό περιβάλλον για να προκαλέσουν τη μετατροπή των λεμφοκυττάρων που είναι υπερευαίσθητα στον ασθενή, με βάση το επίπεδο αντιγόνου των λεμφοκυττάρων, για να διακρίνουμε αν ο ασθενής είναι αλλεργικός στο φάρμακο. Αυτό το έλεγχος είναι μια εξωτερική δοκιμή, χωρίς καμία κακή επίδραση στον ασθενή, και έχει υψηλή ειδικότητα, σπάνια ψευδώς θετικά αποτελέσματα, αλλά το αρνητικό αποτέλεσμα δεν μπορεί να αποκλείσει την πιθανότητα αλλεργίας σε κάποιο φάρμακο, συνήθως η ενεργοποίηση του δείκτη ≥2Ποζιτιβή,1.9Ανεπαρκής.

　　Πρώτος, θεραπεία

　　1、Αποκλεισμός της φαρμακευτικής νεφρικής βλάβης που προκαλείται από το φάρμακο αν υπάρχει υποψία φαρμακευτικής νεφρικής βλάβης, πρέπει να μειώσει την δόση ακόμα και να σταματήσει την φαρμακευτική θεραπεία, η λειτουργία των νεφρών του παιδιού μπορεί να επανέλθει γρήγορα, και η αλλαγή της ούρων μπορεί να εξαφανιστεί σταδιακά.

　　2、Ο πόνος του νεφρού και η διούρηση της σουλφαμητικής, η δημιουργία κρυστάλλων από τα αντιόγκωση φάρμακα μπορεί να χρησιμοποιηθεί πολλά νερά, η φουροσεμίδη (ραπέας)2mg/kg），για να καθαρίσει τα κρυστάλλια που εμποδίζουν τους νεφροειδείς, αλλά οι παιδιά που εκδηλώνουν νεφρική ανεπάρκεια δεν πρέπει να πίνουν πολλά νερά, για να αποφύγουν την αύξηση της φόρτισης του όγκου.

　　3、Η χρήση γλυκοκορτικοειδών για την αλλεργική πυελονεφρίτιδα που προκαλείται από το πενικιλλίνη, τα αντιόγκωση φάρμακα και τα NSAID μπορεί να χρησιμοποιηθεί γλυκοκορτικοειδή, όπως η πρεδνιζόνη1～2mg/（kg·d），θεραπευτική περίοδος1～2εκ

　　4、Η χρήση ανοσοκατασταλτικών για την πυελονεφρίτιδα που προκαλείται από NSAID, και η θεραπεία με κορτικοστεροειδή είναι μη ικανοποιητική.

　　5、Φάρμακα προστασίας των νεφροειδών και προώθησης της αναγέννησης των κυττάρων μπορούν να είναι σκόρδο, υψηλή δόση βιταμίνου E100～200mg/παρά3παρά/d, η διέγερση της ανάπτυξης των ιστών του ήπατος και της επιδερμίδας, και κάποιοι αναφέρουν αντιπαράθετα αλάτιούχους φαρμακευτικά όπως η νιμοδιπίνη, η βεραπαμίλη (ισοβέρνη) κ.λπ. έχουν προφylactic και θεραπευτική δράση για την nekrotic των κυττάρων των νεφροειδών που προκαλούνται από τα φάρμακα (αμινογλυκοσίδη)

　　6、Η dialυtic θεραπεία χρησιμοποιεί αίμα καθαρισμού ή peritoneal dialysis για τη θεραπεία της αιμορροΐδας της αναπτυξιακής ανεπάρκειας των νεφρών, η dialysis βοηθά επίσης στη διάλυση των φαρμάκων.

　　Δεύτερος, πρόγνωση

　　Η πρόγνωση της φαρμακευτικής νεφρικής βλάβης είναι καλή, αν είναι δυνατόν να γίνει άμεση διάγνωση και σωστή θεραπεία, η πλειοψηφία των ασθενών με φαρμακευτική νεφρική βλάβη μπορεί να επανέλθει στην κανονική λειτουργία των νεφρών, και οι ασθενείς μπορούν να αναρρώσουν πλήρως, αλλά σε ορισμένες σοβαρές περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας, η κατάσταση είναι περίπλοκη ή υπάρχουν ήδη νεφρικές ανεπάρκειες και οι ηλικιωμένοι ασθενείς συχνά δεν μπορούν να επανέλθουν στην λειτουργία των νεφρών, και οι σημεία είναι η προοδευτική ανεπάρκεια των νεφρών, τελικά αναπτύσσοντας την τελική ανεπάρκεια των νεφρών. Επιπλέον, η πρόγνωση της νόσου εξαρτάται από το φάρμακο που προκαλεί τη νόσο, υπάρχουν αναφορές ότι η καμεραστίνη, η σεμοστίνη κ.λπ. αντιόγκους φάρμακα και ορισμένα πολυπέπτιδα αντιβιοτικά μπορούν να προκαλέσουν μη αναστρέψιμη ή προοδευτική νεφρική βλάβη.