小儿戈谢病

　　小儿戈谢病(GD)为常染色体隐性遗传性疾病，是由于β-葡糖苷酶-葡糖脑苷酯酶缺乏致葡糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积。戈谢病致病基因位于1号染色体。目前已经发现，许多不同的GBA点突变与发病有关。编码GC的基因位于常染色体1q21，基因长7kb，含有8个外显子。在此基因下游16kb处有一高度同源的假基因。GD患者可见到错义突变、剪接突变、转移突变、基因缺失、基因与假基因融合等，以错义突变最常见，导致GC的催化功能和稳定性下降。不同人种基因型的变异不同，如Ashkenzi犹太人群体中N37OS наиболее распространен,只见于 тип I пациентов и гомозиготная болезнь легка, а в азиатских популяциях нет такой мутации типа. L444P у пациентов всех типов I, II и III можно наблюдать гомозиготную болезнь, часто с симптомами нервной системы.

　　Основными осложнениями являются тромбоз или разрыв селезенки, что угрожает жизни, разрушение и фиброз нормальной структуры селезенки, фиброз печени различной степени. Пациенты с болезнью могут иметь патологические переломы, часто встречаются переломы дистального отдела бедренной кости, также могут встречаться переломы шейки бедра и позвоночника.

　　Детский гауссер (GD) из-за разной степени дефицита фермента, симптомы могут варьироваться, но у пациентов с одинаковой болезнью в одной семье есть одинаковый тип, в зависимости от остроты развития GD, степени поражения внутренних органов и наличия или отсутствия симптомов поражения нервной системы, GD можно разделить на три типа: хронический тип (нейральный тип, взрослый тип, тип I), острый тип (тип II, нейральный тип) и подострый тип (тип III, нейральный тип), а также в зависимости от клинических проявлений пациентов с подострым типом можно разделить на IIIa, IIIb и IIIc.

　　Одним из проявлений является

　　Из-за β-Различная степень дефицита глюкозоцереброзидазы, клинические проявления имеют значительные различия. Отставание в развитии и даже регресс, прогрессирующее увеличение печени и селезенки, особенно увеличение селезенки, дисфункция печени, гиперфункция селезенки, пациенты могут также иметь увеличение лимфатических узлов, поражение костей и суставов, возможны патологические переломы. Рентгенологические изменения включают остеопороз, ограниченное разрушение костей, расширение дистального отдела бедренной кости, напоминающее бутылку. Некоторые пациенты страдают переломами шейки бедра или компрессионными переломами позвоночника, заживление ossification center задерживается, и наблюдается портальная и легочная гипертония, легочное поражение проявляется кашлем, затрудненным дыханием и cyanosis. Глаза могут иметь失调 движения глазных яблок, косоглазие, трудности в水平的 фиксации взгляда, симметричные желто-бурый клиновидные пятна на конъюнктиве. Кожа может иметь ichthyosis, на открытых участках кожи видны желто-бурый пятна. При侵犯 центральной нервной системы могут наблюдаться расстройства сознания, расстройства речи, ригидность шеи, opisthotonus, спастичность конечностей, затрудненное行走, атрофия мышц всего тела, непроизвольное закрытие челюсти, затрудненное глотание, спазм гортани, судороги и т.д.

　　Два, клиническое типирование

　　В зависимости от степени поражения органов, остроты развития, а также наличия или отсутствия симптомов поражения нервной системы, они делятся на3Тип.

　　1、Ⅰ тип:Хронический тип также известен как ненейральный тип, наиболее распространен, особенно у евреев, уровень заболеваемости высок. Заболевание может развиваться как у детей, так и у взрослых, наиболее часто болеют дети в возрасте до школы, заболевание развивается медленно, длительное время, без симптомов поражения нервной системы. Чем раньше заболевание, тем ниже активность ферментов, обычно активность GBA у пациентов с типом I соответствует активности здоровых людей12% ~45%, по степени прогрессирования можно разделить3Этап.

　　Начальные：Общее состояние хорошее, только увеличение селезенки и轻度 нормохромная анемия, развитие и рост приближаются к норме.

　　Средние：Желудок постепенно увеличивается, но увеличение селезенки более明显, не все поверхностные лимфатические узлы увеличиваются, с прогрессированием анемии кожа постепенно становится苍白. Из-за гиперфункции селезенки, количество лейкоцитов и тромбоцитов также уменьшается, ретикулоциты слегка увеличиваются, на открытых участках и коже появляется специфический желто-бурый цвет. У некоторых пациентов关节ные симптомы появляются较早, могут быть скрытые боли в костях и суставах.

　　Поздниесимптомы постепенно усиливаются, анемия明显, количество лейкоцитов и тромбоцитов значительно снижается, часто сочетается с инфекциями и тенденцией к кровотечениям из кожи и слизистых оболочек. Лимфатические узлы могут быть слегка увеличены, если печень инфильтрирована широко, могут возникнуть нарушения функции печени, варикозное расширение вен пищевода и снижение коагуляционных факторов, особенно часто встречается дефицит фактора IX. При инфильтрации костного мозга могут возникать боли в костях, боли в суставах, иногда необходимо дифференцировать с ревматоидным артритом, два глаза имеют симметричные желтые ромбовидные пятна, основание на крае роговицы, вершина направлена на внутренний угол глаза, сначала видны с носовой стороны, затем с височной стороны.}

　　2、Ⅱ тип:Острый тип также известен как нейродегенеративный тип, часто встречается в1лет до развития, earliest в1лет4недели появляются симптомы. Состояние зависит от времени начала, кроме признаков I типа, неврологические симптомы значительно больше в2лет до смерти, этот тип активности GBA самая низкая, почти не определяется.

　　3、Ⅲ тип:подострый тип также известен как нейродегенеративный тип, развитие более медленное, чем у II типа, может развиваться в детстве, кроме вовлечения внутренних органов, может быть:1проявлений легкой и средней степени неврологического вовлечения, большинство из которых в10лет около, этот тип интеллектуальной дисфункции легкий, IQ в7около, в зависимости от степени вовлечения нервной системы пациента, его можно разделить на:

　　Ⅲa型：есть2проявлений неврологического вовлечения или выше, с легким вовлечением внутренних органов.

　　Ⅲb型：только眼球运动失调，伴进行性内脏受累。

　　Ⅲc型：眼球运动失调伴进行性心脏瓣膜钙化和内脏受累。

　　У пациентов с этим типом активность GBA составляет около нормы13% ~20%, для пациентов с более низким возрастом可能出现 более поздние неврологические симптомы, поэтому следует наблюдать за реопределением.

　　В профилактике этого заболевания, пренатальная диагностика наследственных метаболических заболеваний является одним из эффективных методов предотвращения возникновения генетических заболеваний, это практическое применение знаний человеческой генетики, важное мероприятие по улучшению плодовитости. После определения генотипа больного, повторная беременность матери может быть предметом пренатальной генетической диагностики, а также исследования гетерозигот.

　　амниоцентеза можно проводить в среднем периоде беременности17лет2недели через брюшную стенку, амниоциты - это эпителиальные клетки плода, которые можно культивировать и использовать для определения активности фермента или генетического анализа. В этом методе коэффициент потери плода составляет 0.5%, по-прежнему является важным средством пренатальной диагностики.

　　ворсины приходятся на эмбриональнуюtrophoblast, и они могут быть получены в период беременности10лет12недели, через брюшную стенку吸取绒毛。Этот метод можно использовать для определения активности фермента или генетического анализа. Преимущество заключается в том, что он опережает амниоцентез2месяцев, не требует культивирования, и можно получить результаты пренатальной диагностики较早。Если плод болен, беременная женщина может своевременно выбрать искусственное прерывание беременности,后续操作比较容易进行，而且可以早日解除孕妇的心理负担。

　　Предпосылкой для пренатальной диагностики является точная диагностика первичного больного, только в этом случае при повторной беременности матери можно целенаправленно проверять определенный фермент или генетический тест. В частности, пренатальная генетическая диагностика, кроме отсутствия и использования ПЦР/Метод ASO может напрямую выявлять дефекты генов, кроме того, другие методы анализа связанного лизиса основаны на клинической диагностике. Причина заключается в том, что некоторые генетические заболевания обладают генетической гетерогенностью, и один и тот же клинический синдром может быть вызван мутациями в нескольких генных локусах, например, миодистрофия, наиболее часто встречается DMD/BMD, но также могут быть другие мутации генов, вызывающие мышечную дистрофию. Если клиническая диагностика不准确, использование полиморфизма位点 заболевания A для генетической диагностики заболевания B неизбежно приведет к введению в заблуждение и ошибочной диагностике. Кроме того, необходимо избегать загрязнения образцов, загрязнение материнской ДНК в образцах плода не должно быть упущено из виду. Кровянистый амниотик часто является одной из причин неправильной диагностики, при тяжелом кровянистом амниотике необходимо удалить лейкоциты беременной через культивирование. После сбора ворсинок необходимо проверить и выбрать их под инвертированным микроскопом, удалить эндометриальную ткань.

　　В пренатальном периоде можно清楚地 определить, болен ли плод, и в некоторых случаях можно сделать пренатальную диагностику на ранних сроках беременности, что имеет значение для оптимизации здоровья. Таким образом, можно предотвратить рождение плода с патологией, и это не только единственная доступная мера оптимизации здоровья, но и может减轻 нагрузку на семью и общество, повысить качество населения. Если клиническая диагностика不准确, использование полиморфизма位点 заболевания A для генетической диагностики заболевания B неизбежно приведет к введению в заблуждение и ошибочной диагностике. Кроме того, необходимо избегать загрязнения образцов, загрязнение материнской ДНК в образцах плода не должно быть упущено из виду. Кровянистый амниотик часто является одной из причин неправильной диагностики, при тяжелом кровянистом амниотике необходимо удалить лейкоциты беременной через культивирование. После сбора ворсинок необходимо проверить и выбрать их под инвертированным микроскопом, удалить эндометриальную ткань.

　　Гауссиева болезнь у детей возникает из-за накопления глюкозамина в печени, селезенке, костях и центральной нервной системе моноцитов-Аморфное накопление макрофагов, конкретные клинические исследования заболевания следующие.

　　Первое: лабораторные исследования

　　1Общий анализ кровиОни могут быть нормальными, у пациентов с гиперфункцией селезенки можно увидеть уменьшение всех трёх систем, или только уменьшение тромбоцитов.

　　2Мазок из костного мозга:В конце пленки можно найти гауссиевые клетки, эти клетки велики, диаметр около20～80μm, с丰富胞浆，внутри充满交织成网状或洋葱皮样条纹结构，有一个或数个偏心核。Гликоген и кислотная фосфатаза окрашены в сильную положительную гликозидную включение. Кроме того, в печени, селезенке и лимфатических узлах также можно увидеть.

　　3Энзимологическое исследованиеGC - это периферический мембранный белок, который в человеческих клетках часто聚集 с активирующим белком SaposinC. При определении активности фермента необходимо добавить детергент натриевую тaurохолиновую соль для его растворения, определение активности GC в лейкоцитах или фибробластах кожи пациента может служить для диагностики GD. Этот метод также используется для пренатальной диагностики, при которой через определение активности фермента в клетках ворсинок и амниотической жидкости можно�断ить, здоров ли плод.

　　Второе: дополнительные исследования

　　1ЭлектроэнцефалографияДо появления симптомов нервной системы у пациентов могут наблюдаться аномальные волны электроэнцефалограммы, такие как медленные волны, острые волны и т.д.

　　2Рентгенография тазобедренного сустава:Видны расширение骨髓ного канала, общая остеопороз, а также локальное разрушение костной ткани, типичное проявление - расширение дистального отдела бедренной кости, напоминающее бутылку, часто сочетается с переломом шейки бедра и компрессионным переломом позвоночника.

　　3Рентгенография грудной клетки:Видны инфильтративные изменения в легких.

　　4Другое:Следует провести определение возраста костей, измерение размеров печени и селезенки с помощью УЗИ живота, исследование функции легких и т.д.

　　Пациентам с гауссиевой болезнью у детей следует уделять внимание рациональному питанию, обеспечивая всестороннее и сбалансированное питание. Рекомендуется есть продукты, богатые белками, железом, витамином С и B. Следует избегать острой и раздражающей пищи, холодной пищи и пищи с высоким содержанием соли.

　　В лечении гауссиевой болезни у детей (GD) ранее применялись только симптоматические методы лечения, включая поддержку, питание, переливание крови или эритроцитов, для больных II типа также требуются анальгетики, спазмолитики и т.д. С развитием науки и техники, современные методы лечения улучшились, и主要有 следующие методы.

　　Первый раздел: резекция селезенки

　　подходит для гигантской селезенки, с гипофункцией селезенки, в возрасте4лет5лет и старше, чтобы предотвратить разрыв селезенки, улучшить кровотечение и инфекцию. Рекомендуется резекция селезенки для пациентов с типом I и частью типа III GD.

　　Второй раздел: замена ферментов

　　1Цередаза (ceredase):1989годы за рубежом начали использовать ceredase для замены терапии GD,1991год正式推广应用于临床，至今全世界约有GD2тысяч ~3тысяч, из которых уже2тысяч людей先后接受替代治疗，这对延长患者寿命、提高患者生存质量有显著效果。经近10летний опытsummary,绝大多数患者症状得到改善，停止器官继续受累。

　　2Инъекция алаглюкerase:Впервые извлеченный из ткани плаценты человека β-Глюкозилцереброзидаза经过加工提取， чтобы сделать фермент (гликопротеин) олигосахаридной цепи на несоединенной конечности насыщена глюкозой. Таким образом, фермент может быть распознан специфическими рецепторами碳水холестерина на макрофагах, чтобы войти в лизосомы системы моноцитов-макрофагов, расщеплять глюкозилцереброзид, чтобы достичь терапевтической цели. Время подтвердило, что этот фермент безопасен и эффективен.

　　3ИмиглюкeraseПосле клинического применения эффекты такие же, как у ceredase. Imiglucerase主要用于GD I типа, эффективность в отношении III типа пациентов в отношении нервной системы неясна. Исследования показали, что только при высоких дозах можно обнаружить微量 GBA в спинномозговой жидкости. Но есть доказательства того, что у некоторых пациентов после лечения количество гаushi-клеток в спинномозговой жидкости уменьшается, и симптомы затруднения горизонтального взгляда уменьшаются, но улучшения в проявлениях мышечной спастичности нет, поэтому для III стадии GD, особенно для IIIc типа энзимной замены терапии.

　　Третий раздел: генетическая терапия

　　В последние годы за рубежом начали проводить базовые и клинические исследования по генетической терапии гаushi, достигнув радостных результатов. Применение трансплантации стволовых клеток костного мозга и миобластов для внедрения гена GBA в организм, и через их способности к пролиферации в организме получить большое количество клеток, содержащих ген GBA, производить биологически активный GBA, который играет стойкую терапевтическую роль.