Maladie de Gaucher chez l'enfant

　　Les causes de la maladie de Gaucher chez l'enfant (GD) sont des maladies héréditaires récessives autosomiques, causées par β-glucosidase-L'absence de la glucosylcéramidase entraîne l'accumulation de la glucosylcéramide dans les cellules mononucléées phagocytaire du foie, de la rate, des os et du système nerveux central. Le gène pathogène de la maladie de Gaucher est situé1chromosome. Il a été découvert que de nombreuses mutations ponctuelles du gène GBA sont liées à la maladie. Le gène codant pour la glucosylcéramidase est situé sur un chromosome autosomique1q21, la longueur du gène est7kb en aval du gène, contient8un exon.16Il y a un gène pseudonyme d'origine similaire à une hauteur de kb. Les patients atteints de la maladie de Gaucher peuvent présenter des mutations de sens, des mutations de splicing, des mutations de transfert, des缺失 de gènes, et des fusions de gènes avec des gènes pseudonymes, dont les mutations de sens sont les plus courantes, entraînant une diminution de la fonction catalytique et de la stabilité de GC. Les variations des génotypes sont différentes chez les différentes races, par exemple, dans le groupe juif ashkénaze, N370S最常见，仅见于Ⅰ型患者且纯合子病情轻，而在亚洲人群中则无这种变异型。L444P在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型患者中均可见到纯合子病情重，常有神经系统症状。

　　P is most common, only seen in type I patients and heterozygotes have mild disease, while in the Asian population there is no such variant type. L

　　The main complications of this disease are splenic infarction or splenic rupture, which may threaten life. The normal structure of the spleen is destroyed and fibrotic, and the liver has varying degrees of fibrosis. Patients with this disease may have pathological fractures, common in fractures at the lower end of the femur, and also seen in fractures of the femoral neck and vertebral fractures.

　　What are the typical symptoms of pediatric Gaucher's disease

　　Pediatric Gaucher's disease (GD) due to the degree of enzyme deficiency can have quite different symptoms, but those in the same family have the same type. GD is divided into three types according to the urgency of onset, the extent of organ involvement, and whether there are nervous system symptoms, namely chronic type (non-neurotype, adult type, type I), acute type (type II, neurotype), and subacute type (type III, neurotype). At the same time, according to the clinical manifestations of subacute type patients, it is further divided into IIIa, IIIb, and IIIc.-One, clinical manifestations

　　Due to β

　　The degree of deficiency of β-galactosidase varies, and the clinical manifestations are quite different. Growth and development may lag behind or even regress, progressive enlargement of the liver and spleen, especially the spleen, liver dysfunction, hyperactivity of the spleen, patients may also have lymph node enlargement, involvement of bones and joints, pathological fractures may occur. X-ray shows osteoporosis, localized bone destruction, the distal end of the femur is dilated like a flask. Some may have fractures of the femoral neck or vertebral compression fractures, ossification centers heal late with portal hypertension and pulmonary hypertension, pulmonary involvement may have cough, dyspnea, and cyanosis. The eyes may show ocular movement disorders, strabismus, difficulty in horizontal gaze, symmetrical brownish yellow wedge-shaped plaques on the conjunctiva. The skin may show ichthyosis, and brownish yellow spots may be seen on exposed skin. Involvement of the central nervous system may cause disturbance of consciousness, language disorders, neck stiffness, opisthotonos, spasticity of the limbs, scissors legs, difficulty in walking, general muscle atrophy, trismus, difficulty in swallowing, laryngospasm, convulsive seizures, etc.3Two, clinical typing

　　1According to the extent of involvement of each organ, the urgency of onset, and whether there is nervous system involvement, it is divided intoType.12pour cent à45、Type I:3Chronic type, also known as non-neurotype, is the most common, especially with a high incidence in Jewish people. Both children and adults can be affected, with a higher incidence in pre-school children. The onset is slow with a long course, and there are no symptoms of nervous system involvement. The earlier the onset, the lower the enzyme activity, usually the activity of GBA in type I patients is equivalent to that of normal people

　　%, can be divided intoStage.

　　Early stageMiddle stage: Generally in good condition, with only splenomegaly and mild normochromic anemia, growth and development are close to normal.

　　Late stage: The liver gradually increases in size, but the spleen enlargement is more obvious, superficial lymph nodes are not usually enlarged, and the face becomes pale as anemia worsens. Due to hyperactivity of the spleen, white blood cells and platelets are also reduced, reticulocytes are slightly increased, and a special brownish yellow color appears on exposed parts and skin. Some patients may have joint symptoms early, with hidden pain in bones and joints.Les symptômes se aggravent progressivement, l'anémie est marquée, le nombre de leucocytes et de plaquettes diminue considérablement, ils sont souvent accompagnés d'infections et d'une tendance à l'hémorragie cutanée et muqueuse. Les ganglions lymphatiques peuvent légèrement augmenter de taille, si l'invasion du foie est extensive, il peut y avoir des lésions fonctionnelles du foie, des varices oesophagiennes et une diminution des facteurs de coagulation, en particulier la carence en facteur IX est courante. L'invasion osseuse peut entraîner des douleurs osseuses, des douleurs articulaires, parfois il est nécessaire de les distinguer des arthrites rhumatoïdes, deux yeux conjonctives présentent des taches en forme de trèfle brun jaunâtre, la base est à la bordure de la cornée, l'extrémité pointe vers le coin de l'œil, apparait d'abord du côté nasal, puis du côté temporal.}

　　2、Type II :Le type aigu est également appelé type neurologique, il se produit souvent1ans avant de développer la maladie, le plus tôt est après la naissance1à4semaines apparaissent des symptômes. La gravité de la maladie dépend du moment de l'apparition, en plus des signes du type I, les symptômes neurologiques sont beaucoup plus prononcés2ans avant de mourir, ce type a la plus basse activité GBA, presque impossible à mesurer.

　　3、Type III :Le type sous-chronique est également appelé type neurologique, il commence plus lentement que le type II, peut survenir pendant l'enfance, en plus de l'atteinte des viscères, peut avoir1ou des manifestations neurologiques légers à modérés, la plupart des cas sont10ans environ, ce type de handicap intellectuel est plus léger, l'intelligence quotient est de7autour de 0 ans, en fonction de l'étendue de l'atteinte neurologique du patient, il est divisé en :

　　Type IIIa :Il y a2ou plus de manifestations de lésion neurologique, avec une atteinte viscérale légère.

　　Type IIIb :seulement la dyskinésie oculaire, accompagnée de la progression de l'atteinte des viscères.

　　Type IIIc：la dyskinésie oculaire accompagnée de la calcification progressive des valves cardiaques et de l'atteinte des viscères.

　　Les patients de ce type ont une activité GBA équivalente à celle des personnes normales13pour cent à20 pour cent, pour les patients âgés, les symptômes neurologiques peuvent apparaître plus tard, donc il est nécessaire d'observer la réclassification.

　　Dans la prévention de cette maladie, le diagnostic prénatal des maladies métaboliques héréditaires est l'une des mesures efficaces pour prévenir l'apparition des maladies génétiques, et est une application réelle des connaissances en génétique humaine, une mesure importante pour l'obstétrique. Après que le type de gène du malade soit déterminé, la mère peut faire un diagnostic génétique prénatal lors de la grossesse suivante, ou faire un test de hétérozygote.

　　le diagnostic prénatal peut être effectué pendant la période intermédiaire de la grossesse17à2semaines par la paroi abdominale, les cellules amniotiques sont des cellules épithéliales qui tombent du fœtus, après culture, peuvent être utilisées pour la détermination de l'activité enzymatique ou l'analyse génétique. Ce méthode n'a pas de perte fœtale.5pour cent, reste toujours une méthode importante pour le diagnostic prénatal.

　　le trophoblaste provient de l'embryon, et peut être détecté pendant la grossesse10à12semaines, en aspirant le trophoblaste par la paroi abdominale. Il peut être utilisé pour la détermination de l'activité enzymatique ou l'analyse génétique. L'avantage est qu'il est plus tôt que la puncture amniotique2mois, sans nécessiter de culture, il est possible d'obtenir des résultats de diagnostic prénatal plus tôt. Une fois que le fœtus est malade, la femme enceinte peut choisir de faire une avortement médicamenteux à temps, et les opérations ultérieures sont plus faciles à effectuer, et il est possible de soulager rapidement le fardeau psychologique de la femme enceinte.

　　Les conditions préalables pour le diagnostic prénatal sont de faire un diagnostic précis du premier cas, et il est possible de rechercher délibérément un certain type d'enzyme ou un test génétique lors de la grossesse de la mère pour une autre fois. En particulier, le diagnostic génétique prénatal, en plus de la délétion et de la PCR/La méthode ASO peut détecter directement les anomalies génétiques, tandis que d'autres méthodes de diagnostic连锁 sont basées sur le diagnostic clinique. La raison en est que certaines maladies génétiques existent avec une hétérogénéité génétique, et le même phénotype de maladie peut être causé par des mutations de plusieurs locus génétiques, par exemple la dystrophie musculaire, qui est plus courante est DMD/BMD, mais il existe d'autres mutations génétiques qui peuvent entraîner une dystrophie musculaire. Si le diagnostic clinique n'est pas précis, en utilisant les sites polymorphiques de la maladie A pour le diagnostic génétique de la maladie B, il est inévitablement conduit dans une impasse, entraînant des erreurs de diagnostic. De plus, il faut éviter la contamination des échantillons, la contamination de l'ADN maternel dans les matériaux fœtaux ne doit pas être négligée. Le liquide amniotique hémorragique est souvent l'une des causes de l'erreur de diagnostic, et un liquide amniotique hémorragique sévère doit être éliminé des leucocytes de la mère par culture. Après la collecte des villosités, il est nécessaire de les examiner et de les sélectionner sous le microscope inversé, en éliminant les tissus endomuraux.

　　Il est possible de déterminer clairement avant la naissance si le fœtus est atteint de la maladie, et certains peuvent même faire un diagnostic prénatal à un stade précoce de la grossesse, ce qui a une signification de 'prévention' en matière de sélection des générations. Parce que dans la pratique clinique, selon les résultats de diagnostic prénatal clairs, il est possible d'empêcher la naissance du fœtus, ce n'est pas seulement la seule mesure de sélection des générations viable, mais aussi peut alléger le fardeau des familles et de la société, améliorer la qualité de la population.

　　La maladie de Gaucher chez l'enfant est due à l'accumulation de glucocérébrosidase dans le foie, la rate, les os et le système nerveux central des monocytes.-accumulation dans les macrophages, les examens cliniques spécifiques de cette maladie sont les suivants.

　　一、实验室检查

　　1、血常规、可正常，脾功能亢进者可见三系减少，或仅血小板减少。

　　2、骨髓涂片：À la fin de l'image, on peut trouver des cellules de Gaucher, qui sont de grandes cellules, d'un diamètre d'environ20～80μm, avec une riche cytoplasme, rempli de structures en réseau ou en motifs d'oignon, avec un ou plusieurs noyaux eccentricités. Glycogène et coloration de phosphatase acide présentent des inclusions glycolipides fortement positives. De plus, ils peuvent être trouvés dans le foie, la rate et les ganglions lymphatiques.

　　3、酶学检查GC est une protéine de la membrane périphérique, qui se lie souvent à l'activateur de SaposinC dans les cellules humaines. Lors de la mesure de l'activité enzymatique, il est nécessaire d'ajouter un détergent, le sodium taurocholate, pour le dissoudre. La mesure de l'activité de GC dans les leucocytes ou les cellules fibroblastes cutanés des patients peut diagnostiquer la maladie de Gaucher. Cette méthode est également utilisée pour le diagnostic prénatal, en mesurant l'activité enzymatique des cellules de villosités et du liquide amniotique pour juger de la santé du fœtus.

　　二、辅助检查

　　1、脑电图、患者在神经系统症状出现前可有脑电图波形异常，如慢波、棘波等。

　　2、髂骨X射线检查、可见骨髓腔增宽，普遍性骨质疏松，并可见局限性骨质破坏，典型所见是股骨远端膨大有如烧瓶样，常合并股骨颈骨折与脊柱压缩性骨折，

　　3、X射线胸片、可见肺内浸润性病变。

　　4、其他：Il est nécessaire de faire des tests d'âge osseux, des ultrasons abdominaux pour mesurer la taille du foie et de la rate, des tests de fonction pulmonaire, etc.

　　Les enfants atteints de la maladie de Gaucher doivent prêter attention à une alimentation équilibrée et à une nutrition complète et équilibrée. Ils devraient consommer des aliments riches en protéines, en fer, en vitamine C et en vitamine B. Ils doivent éviter les aliments épicés, irritants, froids et salés.

　　Dans le traitement de la maladie de Gaucher chez l'enfant (GD), les traitements traditionnels ne se limitaient qu'aux symptômes, y compris le soutien, la nutrition, les transfusions sanguines ou les transfusions de globules rouges, et pour les patients de type II, il était nécessaire de soulager la douleur et de relaxer les muscles spastiques, etc. Avec le développement de la technologie, les méthodes de traitement actuelles ont été améliorées, principalement comme suit.

　　Première section : Excision splénique

　　Est applicable aux personnes atteintes de splénomégalie, avec une hyperfonction splénique, âgées de4à5Ans, pour prévenir la rupture splénique, améliorer les hémorragies et les infections.

　　Deuxième section : Thérapie de remplacement enzymatique

　　1、Silyase (ceredase)：1989Années, l'utilisation de ceredase pour le traitement de remplacement de la maladie de Gaucher a commencé à l'étranger1991Années ont été appliquées cliniquement depuis leur lancement officiel, et aujourd'hui dans le monde entier, il y a environ GD2Milliers à3Milliers de personnes, dont2Milliers de personnes ont reçu un traitement de remplacement, ce qui a un effet significatif sur la prolongation de la vie des patients et l'amélioration de la qualité de vie des patients. Après10Années d'expérience de synthèse, la plupart des symptômes des patients ont été améliorés, et l'atteinte continue des organes a été arrêtée.

　　2、Injections d'algluceraseLe β le plus ancien extrait de la placenta humaine-La glucocérébrosidase est traitée et extraite, ce qui rend l'enzyme (glycoprotéine) riche en mannose sur le non-réducteur de la chaîne oligosaccharide. De cette manière, l'enzyme peut être reconnue par les récepteurs de carbohydrates sur les macrophages spécifiques, puis entrer dans les lysosomes du système monocytique-macrophage, décomposer la glucocérébrosidase, afin d'atteindre l'objectif thérapeutique. Le temps a prouvé que cette enzyme est sécuritaire et efficace.

　　3、Imiglucerase：Les effets cliniques sont identiques à ceux de ceredase. L'imiglucerase est principalement utilisé pour le type GD I, et l'effet thérapeutique sur les manifestations neurologiques des patients de type III n'est pas encore clair. Des études ont montré que seules à fortes doses, des quantités minimes de GBA peuvent être détectées dans le liquide céphalo-rachidien. Mais il y a des preuves que chez certains patients, après le traitement, la réduction des cellules de Gaucher dans le liquide céphalo-rachidien, la symptomatologie de difficulté à fixer le regard horizontalement est atténuée, mais il n'y a pas d'amélioration des symptômes de raideur musculaire, donc pour le stade III de GD, en particulier le type IIIc, la thérapie de remplacement enzymatique n'est pas adaptée.

　　Troisième section : Thérapie génique

　　Au cours des dernières années, des recherches de base et cliniques sur le traitement génétique de la maladie de Gaucher ont été menées à l'étranger, avec des résultats encourageants. L'application de la transplantation de cellules souches hémopoïétiques et de myocytes pour导入GBA dans le corps, et obtenir une grande quantité de cellules contenant le gène GBA par sa capacité de prolifération dans le corps, produire un GBA biologiquement actif, jouer un rôle de traitement à long terme.