Infantile Gaucher disease

　　What are the causes of infantile Gaucher disease (GD)?-Glucosidase-Deficiency of glucocerebrosidase leads to the accumulation of glucocerebroside in the liver, spleen, bones, and mononuclear macrophages of the central nervous system. The pathogenic gene for Gaucher disease is located on1chromosome. It has been found that many different GBA point mutations are associated with the disease. The gene encoding GC is located on the autosomal1q21, the length of the gene7kb, containing8An external exon. Below this gene16No KB exists a highly homologous pseudogene. GD patients can exhibit missense mutations, splice mutations, transfer mutations, gene deletions, and fusion of genes with pseudogenes, with missense mutations being the most common, leading to a decrease in the catalytic function and stability of GC. Variations in genotypes among different ethnic groups are different, such as in the Ashkenazi Jewish population, N37A mutação mais comum é a mutação do tipo OS, que ocorre apenas nos tipos I e é mais leve nos casos homozigóticos, enquanto na população asiática não há essa variante.444A mutação é mais comum nos tipos I, II e III, e a doença é mais grave nos casos homozigóticos, frequentemente com sintomas neurológicos.

　　As principais complicações da doença de Gaucher na infância são trombose esplênica ou ruptura esplênica, que podem ser perigosas para a vida, a estrutura normal do esplênico é destruída e fibrose, e o fígado tem diferentes graus de fibrose. Pacientes com doença de Gaucher podem ter fraturas patológicas, comum em fraturas no extremo inferior do fêmur, também podem haver fraturas no colo do fêmur e fraturas vertebrais.

　　A doença de Gaucher na infância (GD) pode ter diferenças significativas nos sintomas devido à deficiência enzimática, mas todos os casos de uma mesma família têm o mesmo tipo, e GD é dividido em três tipos de acordo com a gravidade da doença, o grau de envolvimento dos órgãos internos e a presença ou ausência de sintomas neurológicos: o tipo crônico (não neurológico, tipo adulto, tipo I), o tipo agudo (tipo II, tipo neurológico) e o tipo subagudo (tipo III, tipo neurológico), e os pacientes com o tipo subagudo são divididos em IIIa, IIIb e IIIc.

　　Primeiro, manifestações clínicas

　　Devido ao β-A deficiência da enzima glicosilglicano é de diferentes graus, e as manifestações clínicas diferem significativamente. O desenvolvimento e crescimento podem atrasar ou até mesmo regredir, a esplenomegalia e a hepatomegalia progressiva, especialmente a esplenomegalia, disfunção hepática, hiperfunção esplênica, os pacientes podem ter também linfonodos aumentados, involvementos ósseos e articulares, e fraturas patológicas. A radiografia mostra osteoporose, destruição óssea limitada, a extremidade distal do fêmur pode inchar como uma garrafa. Alguns têm fratura do colo do fêmur ou fratura vertebral compressiva, a cicatrização do núcleo ósseo ósseo é mais tardia e há hipertensão portal e hipertensão pulmonar, o pulmão é envolvido com tosse, dificuldade para respirar e cianose. Os olhos podem mostrar disfunção do movimento ocular, estrabismo, dificuldade para fixar o olhar horizontalmente, placas amareladas em forma de faixa simétrica na conjuntiva ocular. A pele pode mostrar dermatite esfoliante, e a pele exposta pode mostrar manchas amareladas.

　　Dois, tipos clínicos

　　De acordo com o grau de lesão de cada órgão, a gravidade da doença, e se há envolvimento do sistema nervoso, é dividido em3Tipo.

　　1、 Tipo I:O tipo crônico, também conhecido como não neurológico, é o mais comum, especialmente entre os judeus, com uma alta taxa de incidência. Pode afetar tanto crianças quanto adultos, mas é mais comum em crianças pré-escolares, com um início lento e um curso prolongado, sem sintomas envolvendo o sistema nervoso. Quanto mais cedo a doença começar, menor a atividade enzimática, geralmente a atividade do GBA no tipo I é equivalente à de indivíduos normais.12% ~45％, que pode ser dividido de acordo com o progresso da doença3Período.

　　Início：O estado geral é bom, com apenas esplenomegalia e anemia levemente normocítica, o desenvolvimento e crescimento estão próximos do normal.

　　Médio：O fígado gradualmente aumenta, mas a esplenomegalia é mais pronunciada, as gânglios linfáticos superficiais geralmente não aumentam, e a cor da pele torna-se gradualmente pálida à medida que a anemia se agrava. Devido ao hiperfunção do esplênico, os leucócitos e plaquetas também são frequentemente reduzidos, e os reticulócitos aumentam levemente, apresentando uma cor amarelada especial em áreas expostas e na pele. Alguns pacientes desenvolvem sintomas articulares cedo, podendo haver dores ocultas no osso e nas articulações.

　　Tardio: os sintomas se agravam gradualmente, anemia significativa, leucócitos e plaquetas significativamente reduzidos, frequentemente associados a infecções e tendência a hemorragia de pele e mucosa. Os linfonodos podem estar levemente inchados, se o infiltrado hepático for amplo, pode haver lesão da função hepática, varizes esofágicas e redução dos fatores de coagulação, especialmente a deficiência de fator IX é comum. O infiltrado medular pode causar dor óssea, dor articular, às vezes deve ser diferenciado da artrite reumatóide, duas conjuntivas oculares mostram placas em forma de faixa amarelada simétrica, a base está na margem da córnea, o ponta aponta para o ângulo do olho, aparecem primeiro no lado nasal, depois no lado temporal.}

　　2、 Tipo II:doença aguda também chamada de tipo neurológico, geralmente出现在1anos de idade, o mais cedo após o nascimento1～4semana aparecer sintomas. A gravidade da doença varia de acordo com o início da doença, além dos sinais do tipo I, os sintomas neurológicos são significativamente mais comuns2morte antes dos 0 anos, este tipo de atividade da GBA é a mais baixa, quase impossível de medir.

　　3、 Tipo III:doença subaguda também chamada de tipo neurológico, a evolução é mais lenta que o tipo II, pode aparecer na infância, além do envolvimento visceral, pode ter1manifestações neurológicas leves a moderadas, a maioria está em10anos aparecer. Este tipo de deficiência mental é leve, o QI está em7ao redor de 0 anos, com base na gravidade do envolvimento neurológico do paciente, é dividido em:

　　Tipo IIIa:Há2ou mais manifestações de envolvimento neurológico, envolvimento visceral leve.

　　Tipo IIIb:Só há desordem de movimento ocular, associada a envolvimento visceral progressivo.

　　Tipo IIIc: desordem de movimento ocular associada a calcificação progressiva das válvulas cardíacas e envolvimento visceral.

　　A atividade da GBA deste tipo de paciente é equivalente à de pessoas normais13% ~20%, para pacientes mais jovens, podem aparecer sintomas neurológicos mais tarde, portanto, deve ser observado o redefinição.

　　No que se refere à prevenção da doença, o diagnóstico pré-natal de doença metabólica hereditária é uma medida eficaz para prevenir a ocorrência de doenças genéticas, é uma aplicação prática do conhecimento de genética humana, é uma medida importante para a eugenia. Após a determinação do tipo genético do paciente, a grávida pode fazer um diagnóstico genético pré-natal na próxima gravidez, e também pode fazer um teste de heterozigose.

　　a punção amniótica pode ser feita no segundo trimestre de gravidez17～2semana através da parede abdominal, as células amnióticas são células epiteliais desprendidas do feto, após cultivo podem ser usadas para medição da atividade enzimática ou análise genética. A taxa de perda fetal deste método é zero.5%, até hoje ainda é um método importante para o diagnóstico pré-natal.

　　a vilosidade coriônica provém da camada de tecido nutritivo do embrião, pode ser feita durante a gravidez10～12semana, aspirando a vilosidade coriônica através da parede abdominal. Pode ser usado para medição da atividade enzimática ou análise genética. A vantagem é que é mais cedo que a punção amniótica2mês, sem necessidade de cultivo, pode obter resultados de diagnóstico pré-natal mais cedo. Assim que o feto estiver doente, a grávida pode optar por um aborto espontâneo a tempo, e as operações posteriores são mais fáceis de realizar, além de aliviar a carga psicológica da grávida mais cedo.

　　A condição prévia para o diagnóstico pré-natal é a diagnose precisa do primário, apenas quando a mãe engravidar novamente, pode haver um objetivo específico de busca por algum enzima ou teste genético no diagnóstico pré-natal. Especialmente o diagnóstico genético pré-natal, além de ausência e PCR/Além de poder detectar diretamente defeitos genéticos, os outros métodos de análise em cadeia dependem da diagnose clínica. A razão é que algumas doenças genéticas apresentam heterogeneidade genética, o mesmo fenótipo de doença pode ser causado por mutações em múltiplos loci genéticos, por exemplo, a distrofia muscular, mais comum é o DMD/BMD, mas há outras mutações genéticas que podem causar miopatia. Se o diagnóstico clínico não for preciso, a diagnósticos genéticos da doença B com polimorfismos de locais polimórficos da doença A levará a erros de diagnóstico. Em segundo lugar, também é necessário evitar a contaminação da amostra, a contaminação da DNA materna nas amostras do feto não pode ser negligenciada. A amniótese sangüínea é uma das causas do erro de diagnóstico, e a amniótese sangüínea grave deve ser removida da célula leucocitária da gestante através de cultivo. Após a coleta de vilosidade, deve-se examinar e selecionar sob o microscópio invertido, removendo o tecido endometrial.

　　Para determinar claramente se o feto está doente antes do parto, alguns podem fazer o diagnóstico pré-natal no início da gravidez, o que tem significado de 'prevenção' na eugenia. Porque pode bloquear o nascimento do feto com base no resultado do diagnóstico pré-natal, não apenas é a única medida eugênica viável, mas também pode aliviar a carga da família e da sociedade, melhorar a qualidade da população.

　　A doença de Gaucher em crianças é causada pelo acúmulo de glicocerebroside no fígado, baço, ossos e sistema nervoso central dos macrófagos mononucleares-A doença de Gaucher em crianças é causada pelo acúmulo de glicocerebroside no fígado, baço, ossos e sistema nervoso central dos macrófagos, o exame clínico específico da doença é o seguinte.

　　I. Exames laboratoriais

　　1Exames de sanguePode ser normal, mas nos casos de hiperfunção do baço, pode haver redução dos três sistemas ou apenas redução dos trombócitos.

　　2Punção medular:Pode-se encontrar células de Gaucher no final do filme, essas células são grandes, com diâmetro de aproximadamente20～80μm, com abundantemente citoplasma, preenchido com estruturas em rede ou como anéis de cebola, com um ou vários núcleos eccentricos. Incluem corpos de glicosilglicerol positivos em corante de glicogênio e fosfopiruvato ácido. Além disso, podem ser vistos no fígado, baço e linfonodos.

　　3Exames enzimáticosGC é uma proteína de membrana periférica, frequentemente aglomerada com o saposina C ativada nas células humanas. Ao medir a atividade enzimática, é necessário adicionar detergente taurina disódica para dissolve-la, e medir a atividade de GC nas leucócitos ou células fibroblásticas cutâneas dos pacientes pode diagnosticar a GD. Este método também é usado para diagnóstico pré-natal, determinando a normalidade do feto através da medição da atividade enzimática das células de vilosidade e da placenta.

　　II. Exames complementares

　　1EletroencefalogramaPode haver anormalidades no padrão do eletroencefalograma antes da aparição dos sintomas neurológicos, como ondas lentas, espinhas e outros.

　　2Radiografia do osso ilíacoPode ser vista a expansão do canal medular, a osteoporose generalizada e a destruição óssea limitada, e pode ser vista a expansão da extremidade distal do fêmur, como uma garrafa de chá, frequentemente associada a fraturas de colo do fêmur e fraturas de compressão da coluna vertebral.

　　3Radiografia do tóraxPode ser vista a lesão infiltrativa no pulmão.

　　4Outros:Deve-se fazer a determinação da idade óssea, a ultrassonografia abdominal para medir o tamanho do fígado e do baço, a inspeção da função pulmonar e outros.

　　Os pacientes com doença de Gaucher devem prestar atenção à dieta equilibrada, garantindo uma nutrição completa e equilibrada. Deve-se comer alimentos ricos em proteínas, ferro, vitamina C e B. É proibido comer alimentos picantes, irritantes, frios e salgados.

　　No tratamento da doença de Gaucher (GD) em crianças, era dada apenas tratamento sintomático no passado, incluindo suporte, nutrição, transfusão de sangue ou de eritrócitos, para os pacientes do tipo II ainda é necessário alívio da dor, anticonvulsivos e outros. Com o desenvolvimento da tecnologia, os meios de tratamento atuais melhoraram, principalmente com os seguintes métodos.

　　Primeiro, cirurgia de remoção do baço

　　Apropriado para baço grande, com hiperfunção do baço, idade entre4～5Anos de idade, para prevenir a ruptura do baço, melhorar a hemorragia e a infecção. Recomenda-se a cirurgia de remoção do baço para pacientes com GD do tipo I e parte do tipo III.

　　Segundo, terapia de substituição enzimática

　　1、Silibrase (ceredase)：1989Anos, começaram a usar ceredase para substituição de tratamento de GD,1991Anos foram oficialmente introduzidos no tratamento clínico, e até agora, em todo o mundo, há cerca de GD2Pessoas ~3Pessoas, das quais2Pessoas receberam tratamento de substituição, o que teve um efeito significativo no alongamento da vida dos pacientes e na melhoria da qualidade de vida dos pacientes. Em10Anos de experiência de resumo, a maioria dos pacientes teve sua sintomatologia melhorada, e a contínua lesão dos órgãos foi interrompida.

　　2Injeção de alglucerase:O primeiro a ser extraído do tecido placentário humano foi o β-A glucocerebrosidase é processada e extraída, tornando a enzima (glicoproteína) rica em manose no extremo não redutivo da cadeia oligossacarídica. Dessa forma, a enzima pode ser reconhecida pelos receptores de carboidratos em macrófagos específicos e entrar no lisossomo do sistema de macrófagos mononucleares, degradar a glucocerebrosidase, alcançando o objetivo do tratamento. O tempo prova que essa enzima é segura e eficaz.

　　3、imigluceraseClaro que o efeito clínico é o mesmo que o ceredase. A imiglucerase é usada principalmente para o tipo GD I, e o efeito terapêutico no sistema nervoso dos pacientes do tipo III ainda não está claro. Alguns estudos mostraram que apenas em altas doses, pode-se detectar uma quantidade microscópica de GBA no líquido cefalorraquídeo. No entanto, há evidências de que alguns pacientes, após o tratamento, a quantidade de células de Gaucher no líquido cefalorraquídeo diminui, e os sintomas de dificuldade de fixação horizontal melhoram, mas não há melhoria na manifestação de espasticidade muscular, portanto, é indicado para a fase III do GD, especialmente para o tipo IIIc de terapia de substituição enzimática não enzimática.

　　Terceiro, tratamento genético

　　Nos últimos anos, foram realizados estudos básicos e clínicos sobre o tratamento genético da Gaucher, alcançando resultados encorajadores. A aplicação de transplante de células-tronco hematopoiéticas e de células musculares para introduzir o gene GBA no corpo, obtendo uma grande quantidade de células contendo o gene GBA por meio de suas características de proliferação, produzindo GBA com atividade biológica, e exercendo um efeito de tratamento duradouro.