小儿戈谢病

　　小儿戈谢病(GD)为常染色体隐性遗传性疾病，是由于β-葡糖苷酶-葡糖脑苷酯酶缺乏导致葡糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积。戈谢病致病基因位于1号染色体。目前已经发现，许多不同的GBA点突变与发病有关。编码GC的基因位于常染色体1q21，基因长7kb，含有8个外显子。在此基因下游16kb处存在一个高度同源的假基因。GD患者可观察到错义突变、剪接突变、转移突变、基因缺失、基因与假基因融合等现象，其中以错义突变最为常见，导致GC的催化功能和稳定性下降。不同人种基因型的变异不同，如在Ashkenzi犹太人群体中N37OS è comune, solo nei pazienti di tipo I e l'omozigote è meno grave, ma non c'è questa variante nel popolo asiatico. L444P è comune nei pazienti di tipo I, II e III, con malattia omozigote grave, spesso con sintomi del sistema nervoso centrale.

　　Le principali complicanze della malattia di Gaucher nei bambini sono l'infarto splenico o la rottura della milza, che possono minacciare la vita, la struttura normale della milza è distrutta e fibrosata, il fegato ha una fibrosi di diverso grado. I pazienti con la malattia di Gaucher possono avere fratture patologiche, comuni nelle fratture del segmento inferiore del femore, anche nelle fratture del collo del femore e della colonna vertebrale.

　　La malattia di Gaucher nei bambini (GD) a causa della diversità del grado di carenza dell'enzima, i sintomi possono essere diversi, ma tutti i casi di una famiglia hanno lo stesso tipo, secondo la gravità e la velocità di insorgenza della GD e l'involvimento degli organi interni e la presenza di sintomi del sistema nervoso centrale, la GD può essere divisa in tre tipi, ovvero il tipo cronico (non neurale, tipo adulto, tipo I), il tipo acuto (tipo II, tipo neurale) e il tipo subacuto (tipo III, tipo neurale), e secondo le manifestazioni cliniche dei pazienti con il tipo subacuto può essere ulteriormente diviso in IIIa, IIIb e IIIc.

　　Primo, manifestazioni cliniche

　　Per β-La carenza di glucocerebrosidasi è diversa, e le manifestazioni cliniche sono diverse. Ritardo dello sviluppo o regressione, ingrandimento progressivo del fegato e della milza, in particolare l'ingrandimento della milza è più evidente, anomalia della funzione epatica, ipersplenismo, i pazienti possono avere anche linfonodi ingranditi, coinvolgimento osseo e articolare, si possono vedere fratture patologiche. La radiografia mostra osteoporosi, distruzione ossea limitata, ingrandimento del segmento distale del femore come una bottiglia di fuoco. Alcuni hanno fratture del collo del femore o fratture vertebrali compressive, la愈合 del nucleo osseo è più tardiva e ci sono ipertensione portale e ipertensione polmonare, l'involvimento polmonare può causare tosse, difficoltà respiratorie e cianosi. Gli occhi possono mostrare disordini del movimento degli occhi, strabismo, difficoltà di fissazione orizzontale, placche a forma di diamante di symmetria congiuntivale bruno-gialla. La pelle può mostrare la malattia di lichene, le parti esposte della pelle possono mostrare macchie bruno-gialle. L'involvimento del sistema nervoso centrale può causare disordini della coscienza, disordini del linguaggio, rigidità del collo, iperlordosi, rigidità degli arti, gamba a forbice, difficoltà di deambulazione, atrofia muscolare generale, chiusura delle fauci, difficoltà di deglutizione, spasmo laringeo, crisi convulsive.

　　Due, tipo clinico

　　Secondo l'intensità dell'involvimento degli organi, la velocità di insorgenza, e la presenza di sintomi del sistema nervoso centrale, è diviso in3Tipo.

　　1、Tipo I:Il tipo cronico, noto anche come tipo non neurale, è il più comune, in particolare la frequenza di incidenza è alta tra le razze ebraiche. Entrambi i bambini e gli adulti possono ammalarsi, con una maggiore incidenza tra i bambini in età prescolare, con insorgenza lenta e corso prolungato, senza sintomi del sistema nervoso centrale coinvolti. Più presto si sviluppa la malattia, più bassa è la vitalità dell'enzima, di solito la vitalità del GBA nei pazienti di tipo I è equivalente a quella degli individui normali12percento ~45％, in base alla progressione della malattia può essere suddiviso in3Periodo.

　　Iniziale：Stato generale buono, con solo splenomegalia e anemia iperpigmentata lieve, crescita e sviluppo prossimi alla normalità.

　　Mezzo：Il fegato aumenta gradualmente di dimensioni, ma la splenomegalia è più evidente, i linfonodi superficiali non sono spesso ingranditi, con il peggioramento dell'anemia, il viso diventa sempre più pallido. A causa dell'ipersplenismo, i globuli bianchi e le piastrine sono anche ridotti, i reticoli rossi sono leggermente aumentati, nei siti esposti e sulla pelle assumono una particolare tonalità bruno-gialla. Alcuni pazienti sviluppano sintomi articolari precocemente, possono avere dolori ossei e articolari sussurrati.

　　TardiamenteI sintomi si aggravano gradualmente, l'anemia è significativa, i globuli bianchi e le piastrine sono significativamente ridotti, spesso associati a infezioni e tendenza a emorragie cutanee e mucose. Le ghiandole linfatiche possono lievemente ingrandirsi, se l'invasione epatica è ampia, può verificarsi danni alla funzione epatica, varici Esofagee e riduzione dei fattori di coagulazione, in particolare la carenza di fattore IX è più comune. L'invasione ossea può causare dolore osseo, artrite articolare, a volte deve essere differenziale con l'artrite reumatoide, due congiuntive degli occhi presentano placche di forma trapezoidale gialla simmetrica, la base è al margine della cornea, la punta punta all'angolo esterno dell'occhio, appare prima nel lato nasale, poi nel lato temporale.

　　2、II tipo:Sindrome acuta anche chiamata sindrome neurologica, più comune negli adulti1anni di età insorgono, il più presto possibile dopo la nascita14settimane insorgono i sintomi. La gravità della malattia varia a seconda del momento dell'insorgenza, oltre ai sintomi del tipo I, i sintomi neurologici sono significativamente più numerosi2morire prima dei anni, questo tipo di vitalità GBA è più bassa, quasi impossibile da misurare.

　　3、III tipo:Sindrome subacuta anche chiamata sindrome neurologica, la sua insorgenza è più lenta rispetto al tipo II, può insorgere durante l'infanzia, oltre al coinvolgimento degli organi interni, può avere1manifestazioni neurologiche lievi e moderate, la maggior parte dei casi è in10intorno agli anni, questo tipo di disabilità cognitiva è lieve, l'intelligenza è intorno a7intorno ai 0 anni, in base al grado di coinvolgimento neurologico del paziente, viene ulteriormente diviso in:

　　Tipo IIIa:ha2manifestazioni di coinvolgimento neurologico o superiore, coinvolgimento viscerale lieve.

　　Tipo IIIb:Ha solo sindrome di movimenti oculari anormali, associata a coinvolgimento progressivo degli organi interni.

　　Tipo IIIcSindrome di movimenti oculari anormali associata a calcificazione valvolare cardiaca progressiva e coinvolgimento degli organi interni.

　　La vitalità GBA di questo tipo di pazienti è equivalente a quella degli esseri umani normali13percento ~20 percento, per i pazienti con età più giovane, possono presentare sintomi neurologici in ritardo, quindi devono essere osservati per la riedizione.

　　Nel prevenire questa malattia, la diagnosi prenatale delle malattie metaboliche ereditarie è una misura efficace per prevenire l'insorgenza delle malattie genetiche, è una applicazione pratica della conoscenza della genetica umana, e una misura importante per la buona salute della prole. Dopo aver determinato il tipo genetico del paziente, se la madre è incinta di nuovo può fare la diagnosi genetica prenatale, può anche fare la diagnosi del eterozigote.

　　La biopsia amniotica può essere eseguita nel secondo trimestre di gravidanza172settimane attraverso la parete addominale, le cellule amniotiche sono cellule epiteliali disperse dal feto, dopo la coltura possono essere utilizzate per determinare l'attività enzimatica o l'analisi genica. Questo metodo ha un tasso di perdita fetale di 0.5percento, rimane ancora un importante strumento di diagnosi prenatale.

　　Il villus deriva dal trofoblasto embrionale e può essere eseguito durante la gravidanza1012settimane, aspirando il villus attraverso la parete addominale. Può essere utilizzato per determinare l'attività enzimatica o l'analisi genica. Il vantaggio è che è anticipato rispetto alla biopsia amniotica2mesi, senza bisogno di coltura, è possibile ottenere risultati di diagnosi prenatale in anticipo. Una volta che il feto è malato, la madre può scegliere l'aborto spontaneo in tempo, e le operazioni successive sono più facili da eseguire, e può sollevare il carico psicologico della madre in anticipo.

　　La condizione preliminare per la diagnosi prenatale è il diagnosi accurato del portatore, solo allora è possibile effettuare un test mirato di un enzima o un gene durante la diagnosi prenatale. In particolare, la diagnosi genetica prenatale, oltre alla perdita e al PCR/Oltre al rilevamento diretto dei difetti genetici, i metodi di analisi连锁 di sequenza si basano sul diagnostico clinico. La ragione è che alcune malattie genetiche presentano eterogeneità genetica, la stessa espressione clinica può essere causata da mutazioni in più loci genici, ad esempio la distrofia muscolare, che è più comune è DMD/BMD, ma ci sono anche altre mutazioni genetiche che possono causare la distrofia muscolare. Se la diagnosi clinica non è accurata, l'uso dei siti polimorfici del gene A per la diagnosi genetica del gene B condurrà inevitabilmente all'errore di diagnosi. Inoltre, è necessario evitare la contaminazione del campione, la contaminazione del DNA materno nei materiali fetali non può essere trascurata. Il liquido amniotico ematico è spesso una delle cause dell'errore di diagnosi, e il liquido amniotico ematico grave deve essere rimosso dalle cellule leucocitarie della gestante tramite coltura. Dopo la raccolta dei villi, devono essere esaminati e selezionati sotto il microscopio invertito, rimuovendo l'organizzazione dell'endometrio.

　　Determinare chiaramente se il feto è malato prima del parto, alcuni possono anche fare una diagnosi prenatale nelle prime fasi della gravidanza, che ha un significato di 'prevenzione' in eugenetica. Poiché è possibile fermare la nascita del feto in base ai risultati chiari della diagnosi prenatale, è non solo l'unica misura eugenetica praticabile, ma può anche ridurre il carico familiare e sociale, migliorare la qualità della popolazione.

　　La malattia di Gaucher nei bambini è dovuta all'accumulo di glucocerebroside nel fegato, nella milza, nelle ossa e nel sistema nervoso centrale dei monociti-Accumulato nelle macrofagi, le indagini cliniche specifiche della malattia sono le seguenti.

　　Primo, esami di laboratorio

　　1Esame del sanguePuò essere normale, nei pazienti con iperfunzione splenica si può vedere la riduzione dei tre sistemi o solo la riduzione dei piastrine.

　　2Puntura midollare:Trovarsi alla fine del film le cellule di Gaucher, queste cellule sono grandi, il diametro è circa20～80μm, con abbondante citoplasma, pieno di struttura a rete o a strie simili a cipolla, con un nucleo eccentrico o più nuclei. La glicogeno e la colorazione della fosfataasi acida sono inclusioni glicosidiche positive forti. Inoltre, si possono trovare anche nel fegato, nella milza e nei linfonodi.

　　3Esami enzimaticiGC è una proteina di membrana periferica, spesso agglomerata con il proteina attivante SaposinC nelle cellule umane. Quando si misura l'attività enzimatica, è necessario aggiungere il tensioattivo酸钠 per dissolverlo, misurare l'attività enzimatica dei leucociti o delle cellule fibroblastiche cutanee dei pazienti può diagnosticare la GD. Questo metodo viene anche utilizzato per la diagnosi prenatale, misurando l'attività enzimatica delle cellule del villus e del liquido amniotico per determinare se il feto è normale.

　　Secondo, esami diagnostici ausiliari

　　1ElettroencefalogrammaVedere l'anomalia della forma dell'elettroencefalogramma prima dell'insorgenza dei sintomi neurologici, come onde lente, onde spinose e così via.

　　2Radiografia dell'ancaVedere l'ampiamento della cavità medullare, l'osteoporosi generale, e si può vedere la rottura limitata dell'osso, la vista tipica è l'ingrandimento del margine distale del femore come una bottiglia, spesso con frattura del collo del femore e frattura compressiva della colonna vertebrale.

　　3Radiografia del toraceVedere le lesioni infiltrative polmonari.

　　4Altri:È necessario fare la misurazione dell'età ossea, l'ecografia addominale per misurare le dimensioni del fegato e della milza, la verifica delle funzioni polmonari e così via.

　　I bambini affetti da questa malattia devono prestare attenzione a una dieta razionale, garantire una nutrizione completa ed equilibrata. È consigliabile mangiare cibi ricchi di proteine, ferro, vitamina C e B. È sconsigliato mangiare cibi piccanti, irritanti, freddi e con alto contenuto di sale.

　　Nel trattamento della malattia di Gaucher nei bambini (GD), in passato, la malattia è stata trattata solo con terapie sintomatiche, inclusi supporto, nutrizione, trasfusioni di sangue o trasfusioni di globuli rossi, per i pazienti di tipo II è necessario anche l'anestetico, la desenzibilizzazione e così via. Con lo sviluppo della tecnologia, i metodi di trattamento attuali sono migliorati, principalmente come segue.

　　Primo, resezione della milza

　　Adatto per il脾巨大型，伴脾功能亢进，年龄在45Anni, per prevenire la rottura del脾, migliorare la sanguinamento e l'infezione. I pazienti con GD di tipo I e parte del tipo III raccomandano la resezione della milza.

　　Secondo, la terapia di sostituzione enzimatica

　　1Cilisina (ceredase)1989Anno all'estero ha iniziato a utilizzare ceredase come trattamento sostitutivo per GD1991Anno è stato ufficialmente introdotto nel trattamento clinico, fino ad oggi, nel mondo ci sono circa GD2Persone da3Persone, di cui2Persone hanno ricevuto il trattamento di sostituzione, che ha avuto un effetto significativo sull'estensione della vita dei pazienti e sull'aumento della qualità della vita dei pazienti. Negli ultimi10Anniversario di esperienza, la maggior parte dei pazienti ha migliorato i sintomi, ha fermato la sofferenza degli organi.

　　2Iniezione di alglucerase (alglucerase)Il β più antico estratto dal tessuto placentare umano-L'enzima glucocerebrosidasi è stato trattato e estratto, rendendo l'enzima (proteina glicoproteica) ricco di mannosio sull'estremità non ridotta della catena oligosaccaridica. In questo modo, l'enzima può essere riconosciuto dai recettori碳水化合物的巨噬cellulare specifici e può entrare nel lisosoma del sistema monoclonale macrofagico, degradare il glucocerebrosidasi, raggiungendo lo scopo terapeutico. Il tempo ha dimostrato che questo enzima è sicuro ed efficace.

　　3Iimi glucerase (imiglucerase)Effetti clinici simili a ceredase. L'imiglucerase è principalmente utilizzato per il tipo GD I, l'effetto terapeutico sul sistema nervoso dei pazienti del tipo III non è chiaro. Alcuni studi hanno dimostrato che solo a dosi elevate possono essere rilevate tracce di GBA nel liquido spinale. Tuttavia, ci sono prove che alcuni pazienti, dopo il trattamento, la riduzione delle cellule di Gaucher nel liquido spinale e la riduzione dei sintomi di difficoltà nell'osservazione orizzontale, ma senza miglioramenti nei sintomi di rigidità muscolare, quindi indicato per il tipo III di GD, in particolare il tipo IIIc, la terapia di sostituzione enzimatica non enzimatica.

　　Terapia genica

　　Negli ultimi anni, sono stati condotti studi di base e clinici sulla terapia genica per la malattia di Gaucher, ottenendo risultati gratificanti. L'ingresso del gene GBA nel corpo tramite trapianto di cellule staminali ematopoietiche e muscolari produce una grande quantità di cellule contenenti il gene GBA attraverso la loro capacità di proliferazione, producendo GBA con attività biologica e agendo come trattamento persistente.