Enfermedad de Gaucher en niños

　　Las causas de la enfermedad de GD en niños son debido a β-glucosidasa-La deficiencia de glucocerebrosidasa causa la acumulacion de glucocerebroside en los monocitos macrófagos del hígado, bazo, huesos y sistema nervioso central.1chromosoma. Hasta ahora, se han descubierto muchos diferentes mutaciones puntuales de GBA relacionadas con la enfermedad. El gen que codifica GC se encuentra en el cromosoma autoso1q21，la longitud del gen es7kb, que contiene8exon externo. En el gen flanqueado16En el sitio kb hay un gen pseudogenico altamente homologo. Los pacientes con GD pueden presentar mutaciones de sentido incorrecto, mutaciones de splicing, mutaciones de translocacion, perdida de genes, fusion de genes con pseudogenes, etc., siendo las mutaciones de sentido incorrecto las más comunes, lo que lleva a una disminucion en la funcion catalitica y estabilidad de GC. Las variantes del genotipo de diferentes etnias son diferentes, como en el grupo de judios asquenazí, donde N37OS es el más común, solo se ve en pacientes del tipo I y los casos homocigóticos son leves, mientras que en la población asiática no hay este tipo de variante. L444P se puede ver en pacientes del tipo I, II y III, y la enfermedad es grave, a menudo con síntomas neurológicos.

　　Las principales complicaciones de la enfermedad de Gaucher en niños son la trombosis o rotura del bazo que amenaza la vida, la estructura normal del bazo se destruye y fibrosa, y el hígado tiene diferentes grados de fibrosis. Los pacientes con esta enfermedad pueden tener fracturas patológicas, comúnmente fracturas del extremo inferior del fémur, también se pueden ver fracturas de la cabeza del fémur y fracturas de la columna vertebral.

　　La enfermedad de Gaucher en niños (GD) debido a la diferencia en el grado de deficiencia enzimática, los síntomas pueden variar considerablemente, pero todos los casos en la misma familia tienen el mismo tipo, según la gravedad aguda y crónica de GD, el grado de afectación de los órganos internos y la presencia o no de síntomas neurológicos, GD se divide en tres tipos, es decir, el tipo crónico (no neurológico, tipo adulto, tipo I), el tipo agudo (tipo II, tipo neurológico) y el tipo subagudo (tipo III, tipo neurológico), y según las manifestaciones clínicas de los pacientes del tipo subagudo, se pueden dividir en IIIa, IIIb y IIIc.

　　Uno, manifestaciones clínicas

　　Debido a β-La deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa varía en grado, y las manifestaciones clínicas difieren considerablemente. El retraso o incluso el retroceso del crecimiento y desarrollo, la hinchazón progresiva del hígado y el bazo, especialmente la hinchazón del bazo, disfunción hepática, hiperfunción del bazo, los pacientes pueden tener hinchazón de los ganglios linfáticos, afectación de huesos y articulaciones, y fracturas patológicas. La radiografía muestra osteoporosis, destrucción ósea limitada, la cabeza del fémur está hinchada como una botella. Algunos tienen fracturas de la cabeza del fémur o fracturas de compresión vertebral, la curación del núcleo óseo es más tardía y hay hipertensión portal y hipertensión pulmonar, el pulmón afectado tiene tos, dificultad para respirar y cianosis. Los ojos pueden mostrar desequilibrio en el movimiento ocular, estrabismo, dificultad para mirar horizontalmente, placas en forma de rombo amarillo marrón simétricas en la conjuntiva ocular. La piel puede mostrar dermatitis escaema, las partes expuestas de la piel pueden mostrar manchas amarillo marrón. La invasión del sistema nervioso central puede causar trastornos de conciencia, trastornos del lenguaje, rigidez cervical, arco espinal, rigidez de las extremidades, piernas cortas, dificultad para caminar, atrofia muscular generalizada, trismus, dificultad para tragar, espasmo laríngeo, convulsiones, etc.

　　Dos, tipo clínico

　　De acuerdo con el grado de afectación de los órganos, la gravedad de la aparición y si hay afectación del sistema nervioso, se divide en3Tipo.

　　1、I tipo:El tipo crónico, también conocido como no neurológico, es el más común, especialmente la tasa de incidencia en la raza judía es alta. Los niños y los adultos pueden enfermarse, con más casos en niños preescolares, la enfermedad comienza lentamente y el curso es largo, sin síntomas de afectación del sistema nervioso. Cuanto más temprano se desarrolla, más baja es la actividad enzimática, generalmente la actividad de la GBA en los pacientes del tipo I es equivalente a la de las personas normales12% ~45％, según el progreso de la enfermedad se puede dividir en3Período.

　　Principio：El estado general es bueno, solo hay hinchazón del bazo y anemia normocroma leve, el crecimiento y desarrollo están cerca de la normalidad.

　　Medio：El hígado aumenta gradualmente, pero la hinchazón del bazo es más evidente, la mayoría de los ganglios linfáticos superficiales no se hinchan, y con el aumento de la anemia, el rostro se vuelve pálido gradualmente. Debido a la hiperfunción del bazo, la leucocitos y plaquetas también disminuyen, la eritrocitos reticulares aumentan ligeramente, y en las partes expuestas y la piel se presentan en un amarillo marrón especial. Algunos pacientes presentan síntomas de articulación más temprano, con dolores ocultos en huesos y articulaciones.

　　TardíoLos síntomas se vuelven más graves gradualmente, la anemia es significativa, la leucocitos y plaquetas son significativamente más bajos, a menudo se acompaña de infecciones y una tendencia a la hemorragia de la piel y las mucosas. Las ganglios linfáticos pueden hincharse ligeramente, si la infiltración hepática es generalizada, puede aparecer daño a la función hepática, varices esofágicas y disminución de los factores de coagulación, especialmente la falta de factor IX es más común. La infiltración de la médula ósea puede causar dolor óseo, dolor articular, a veces debe diferenciarse de la artritis reumatoide, dos ojos con conjuntiva marrón amarilla en forma de diamante simétrica, la base en el borde de la córnea, el extremo apunta al ángulo de los ojos, primero aparece en el lado nasal, luego en el lado temporal.}

　　2、Ⅱ型：El tipo agudo también se llama tipo neurológico, es más común en1Años de edad, el más temprano en el nacimiento1Años4semanas aparecen síntomas. La gravedad de la enfermedad varía según el momento de la aparición, además de los signos del tipo I, los síntomas neurológicos son significativamente más en2Fallecen antes de los años, este tipo de actividad de GBA es la más baja, prácticamente no se puede medir.

　　3、Ⅲ型：El tipo subagudo también se llama tipo neurológico, el inicio es más lento que el tipo II, puede aparecer en la infancia temprana, además de la lesión de órganos internos, puede haber1manifestaciones neurológicas leves a moderadas, la mayoría en10Aproximadamente años aparecen. Este tipo de discapacidad intelectual es más leve, la inteligencia es7Aproximadamente 0 años, según la gravedad de la afectación neurológica del paciente, se divide en:

　　Ⅲa型：Hay2o más manifestaciones de afectación neurológica, con afectación leve de órganos internos.

　　Ⅲb型：Sólo hay desequilibrio en el movimiento ocular, acompañado de una lesión progresiva de órganos internos.

　　Ⅲc型：眼球运动失调伴进行性心脏瓣膜钙化和内脏受累。

　　La actividad de GBA de este tipo de pacientes es equivalente a la de personas normales13% ~20%, para los pacientes con edad más joven, puede aparecer síntomas neurológicos más tarde, por lo tanto, debe observarse la redefinición.

　　En cuanto a la prevención de esta enfermedad, el diagnóstico prenatal de enfermedades metabólicas hereditarias es una medida efectiva para prevenir la aparición de enfermedades genéticas, es una aplicación práctica del conocimiento de la genética humana, y es una medida importante para la selección prenatal. Después de determinar el tipo genético del paciente, el embarazo de la madre puede realizarse un diagnóstico prenatal genético, también puede realizarse un examen de heterocigote.

　　La punción amniótica puede realizarse en el segundo trimestre del embarazo17Años2semanas a través de la pared abdominal, las células amnióticas son células epiteliales desprendidas del feto, después del cultivo pueden realizarse la determinación de la actividad enzimática o el análisis genético. La tasa de pérdida fetal de este método es 0.5%, sigue siendo una importante herramienta de diagnóstico prenatal hasta la fecha.

　　Las vellosidades proceden de la capa de la placenta del embrión, pueden ser obtenidas durante el embarazo10Años12semanas, mediante la aspiración de vellosidades a través de la pared abdominal. Puede utilizarse para la determinación de la actividad enzimática o el análisis genético. La ventaja es que se realiza antes que la punción amniótica2meses, sin necesidad de cultivo, se puede obtener el resultado del diagnóstico prenatal a tiempo. Una vez que el feto está enfermo, la embarazada puede elegir el aborto espontáneo a tiempo, y las operaciones posteriores son más fáciles de realizar, y puede aliviar la carga psicológica de la embarazada a tiempo.

　　La condición previa para el diagnóstico prenatal es hacer un diagnóstico preciso del primer caso, solo puede haber un diagnóstico prenatal intencional de某种酶 o una prueba de genes cuando la madre embarazada tiene un embarazo nuevamente. En particular, el diagnóstico genético prenatal, además de la pérdida y el uso de PCR/El método ASO puede detectar directamente las deficiencias genéticas, mientras que otros métodos de análisis de连锁 se basan en el diagnóstico clínico. La razón es que ciertas enfermedades genéticas tienen heterogeneidad genética, el mismo fenotipo de enfermedad puede ser causado por múltiples mutaciones de locus genético, por ejemplo, la distrofia muscular, que es más comúnmente DMD/BMD, pero también hay otras mutaciones genéticas que pueden causar distrofia muscular. Si el diagnóstico clínico no es preciso, al realizar el diagnóstico genético de la enfermedad B usando los sitios polimórficos de la enfermedad A, se puede llevar a error, lo que lleva a un diagnóstico erróneo. Además, también se debe evitar la contaminación de la muestra, la contaminación de ADN materno en el material fetal no debe ser ignorada. El líquido amniótico hemático es uno de los orígenes del error de diagnóstico, y el líquido amniótico hemático grave debe eliminarse de los leucocitos de la gestante a través de cultivo. Después de la extracción de los vellos, deben inspeccionarse y seleccionarse bajo el microscopio inverso, eliminando el tejido endometrial.

　　Para determinar claramente si el feto tiene la enfermedad antes del nacimiento, algunos pueden hacer un diagnóstico prenatal en las primeras etapas del embarazo, lo que tiene el significado de 'prevención' en la eugenesia. Porque se puede evitar el nacimiento del feto en临床上 basándose en los resultados claros del diagnóstico prenatal, no solo es la única medida eugenésica viable, sino que también puede aliviar la carga de la familia y de la sociedad, y mejorar la calidad de la población.

　　La enfermedad de Gaucher en niños es causada por la acumulación de glucocerebrósido en el hígado, el bazo, los huesos y el sistema nervioso central de los monocitos-Se acumula en los macrófagos, las pruebas clínicas específicas de esta enfermedad son las siguientes.

　　I. Exámenes de laboratorio

　　1Examen de sangreSe puede ver que es normal, en los casos de hiperfunción esplénica se puede ver una disminución de los tres sistemas o solo una disminución de los plaquetas.

　　2Biopsia de médula ósea:Se puede encontrar la célula de Gaucher al final del film, esta célula es grande, con un diámetro de aproximadamente20～80μm, con abundante citoplasma, lleno de estructuras en red o de tipo cebolla, con un núcleo o varios núcleos eccentricos. Los inclusos glicosilados que se tiñen de glicógeno y fosfatasas ácidas son positivos. Además, también se pueden ver en el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos.

　　3Examen enzimáticoGC es una proteína de membrana periférica, que en las células humanas se agrega a menudo con el proteína activadora SaposinC. Al medir la actividad enzimática, se debe agregar el detergente tauroursododecanoato para disolverla, y medir la actividad de GC en los leucocitos o las células fibroblásticas de la piel del paciente puede diagnosticar GD. Este método también se utiliza para el diagnóstico prenatal, mediante la medición de la actividad enzimática de las células del vello y del líquido amniótico para determinar si el feto es normal.

　　II. Exámenes complementarios

　　1ElectroencefalogramaSe puede ver una anomalía en la onda del electroencefalograma del paciente antes de que aparezcan síntomas neurológicos, como ondas lentas y espinales.

　　2Radiografía de la pelvisSe puede ver una expansión del espacio medular, osteoporosis generalizada, y también se puede ver la destrucción ósea limitada, la apariencia典型 es que el extremo distal del fémur está hinchado como una botella, a menudo con fracturas del cuello del fémur y fracturas de compresión vertebral.

　　3Radiografía de tóraxSe puede ver una lesión infiltrativa en el pulmón.

　　4Otro:Se debe realizar una determinación de la edad ósea, una medición de ultrasonido abdominal del tamaño del hígado y el bazo, y una prueba de función pulmonar.

　　Los niños con la enfermedad de Gaucher deben prestar atención a una dieta equilibrada, asegurando una nutrición completa y equilibrada. Es recomendable comer alimentos ricos en proteínas, hierro, vitamina C y B. Se debe evitar comer alimentos picantes, irritantes, fríos y salados.

　　En el tratamiento de la enfermedad de Gaucher en niños (GD), anteriormente se proporcionaba tratamiento sintomático para esta enfermedad, que incluía apoyo, nutrición, transfusión de sangre o transfusión de glóbulos rojos, y para los pacientes de tipo II,还需要止痛、解痉等等。Con el desarrollo de la tecnología, los métodos de tratamiento actuales han mejorado, y los principales métodos son los siguientes.

　　Primero, esplenectomía

　　Es adecuado para el hígado grande, con hiperfunción esplénica, edad en4Años5Años de edad, para prevenir la ruptura de la vesícula esplénica, mejorar la hemorragia y la infección. Se recomienda la esplenectomía para pacientes con GD tipo I y parte del tipo III.

　　Segundo, terapia de reemplazo enzimático

　　1、Siliblase (ceredase):1989Años, comenzó a usar ceredase como tratamiento de reemplazo para GD en el extranjero1991Años se han aplicado oficialmente en la práctica clínica, hasta la fecha en todo el mundo hay GD2mil3Personas, de las cuales2Personas han recibido tratamiento de reemplazo, lo que tiene un efecto significativo para extender la vida de los pacientes y mejorar la calidad de vida de los pacientes. En los últimos10Años de experiencia, la mayoría de los pacientes han mejorado sus síntomas y se ha detenido la lesión continua de los órganos.

　　2Inyección de alglucerase (alglucerase):El primero se extrajo del tejido placentario humano-La glucocerebrosidasa se procesa y extrae, lo que hace que la oligosacárida en el extremo no reductivo de la cadena de oligosacáridos del enzima (proteína glicopéptida) esté rica en manosa. De esta manera, la enzima puede ser reconocida por los receptores de carbohidratos en los macrófagos específicos, y solo puede entrar en los lisosomas del sistema de macrófagos mononucleares, descomponer la glucocerebrosidasa, logrando el objetivo terapéutico. El tiempo ha demostrado que esta enzima es segura y efectiva.

　　3、IsmigluceraseClínicamente, los efectos son los mismos que los de ceredase. Imiglucerase se utiliza principalmente para el tipo GD I, y los efectos terapéuticos sobre la manifestación neurológica de los pacientes del tipo III no están claros. Se han encontrado estudios que solo en dosis altas se puede detectar una cantidad microscópica de GBA en el líquido cefalorraquídeo. Pero hay evidencia de que ciertos pacientes tienen una disminución de las células de Gaucher en el líquido cefalorraquídeo después del tratamiento, y la dificultad para mirar horizontalmente se alivia, pero no hay mejora en la manifestación de espasticidad, por lo que es adecuado para el tratamiento de la fase III de GD, especialmente para el tipo IIIc de terapia de reemplazo enzimático no enzimático.

　　Tercero, tratamiento genético

　　En los últimos años, se han llevado a cabo investigaciones básicas y clínicas sobre el tratamiento genético de la enfermedad de Gaucher en el extranjero, obteniendo resultados alentadores. Se ha aplicado la trasplante de células madre hematopoyéticas y miocitos para introducir el gen GBA en el cuerpo, y obtener una gran cantidad de células que contienen el gen GBA en el cuerpo a través de su característica de proliferación, produciendo GBA con actividad biológica, lo que tiene un efecto de tratamiento sostenido.