小児ゴーシャ病

　　小児ゴーシャ病（GD）は、常染色体隐性遺伝性疾患で、β-グルコシダーゼ-グルコサミン酸コレステロールエステラーゼの欠乏により、肝臓、脾臓、骨、中枢神経系の単核細胞内にグルコサミン酸コレステロールが蓄積します。ゴーシャ病の病原遺伝子は第1染色体に位置しており、既に多くの異なるGBA点突变が発見されており、発病に関連しています。GCをコードする遺伝子は常染色体1q21に位置し、長さ7kbで8つの外显子を持ち、その下流16kbに高度に同源な仮遺伝子があります。GD患者では、変異型、スプライシング変異、転移変異、遺伝子欠損、遺伝子と仮遺伝子の融合などが見られ、特に変異型が最も一般的で、GCの触媒機能と安定性が低下します。人種によって遺伝子型の変異が異なり、アッシュケンゼルユダヤ人集団ではN370Sが最も一般的で、Ⅰ型患者に限られ、純合子の病状が軽いです。アジア人ではこの変異型は見られません。L444PはⅠ、Ⅱ、Ⅲ型の患者でみられ、純合子の病状が重く、神経系の症状がよく見られます。

　　本疾患の主要な合併症は脾臓梗塞または脾臓破裂で生命に危険を及ぼし、脾臓の正常な構造が破壊され、繊維化し、肝臓には程度の異なる繊維化があります。本疾患の患者は病理性骨折を合併することがあり、特に大腿骨の下端の骨折が多く、大腿骨の頭や脊椎の骨折も見られます。

　　小児ゴーセ病（GD）は酵素の欠乏の程度によって症状が大きく異なりますが、同じ家族では発病するタイプが同じです。GDの発病の急速さ、臓器に及ぶ程度、神経系症状の有無に応じて、GDを3種類に分類します。つまり慢性型（非神経型、成人型、Ⅰ型）、急性型（Ⅱ型、神経型）および亜急性型（Ⅲ型、神経型）です。また亜急性型の患者の临床表现に応じて、Ⅲa、ⅢbおよびⅢcに再分類されます。

　　一、临床表现

　　β-糖脳苷脂アミダーゼの欠乏の程度によって、临床表现には大きな違いがあります。成長発達が遅れ、または逆転し、肝臓と脾臓が進行的に腫れ上がり、特に脾臓の腫れが顕著で、肝機能が異常、脾機能亢進があります。患者にはリンパ節の腫れ、骨や関節に影響を受け、病理性骨折も見られます。X線では骨の鬆弛、局所的な骨の破壊、大腿骨遠位がボウルのような膨大を示します。一部の患者では大腿骨頸部骨折や脊椎の圧縮骨折が合併し、骨化核の癒合が遅く、肝門高圧と肺動脈高圧があります。肺に影響を与えると咳、呼吸困難、紫細があります。目には眼球運動障害、斜視、水平方向の視覚困難、結膜の対称性の茶色い三角形状の斑があります。皮膚には魚鳞病があり、露出部分の皮膚には茶色い斑があります。中枢神経系に影響を与えると、意識障害、言語障害、頸硬直、角弓反張、四肢硬直、鎌状腿、歩行困難、全身筋萎縮、咀嚼困難、嚥下困難、喉痙攣、発作があります。

　　二、臨床分類

　　各器官に及ぶ程度、発病の急速さ、神経系に及ぶかどうかによって、3型に分類されます。

　　1、Ⅰ型：慢性型と呼ばれる非神経型が最もよく、特にユダヤ人種での発病率が高いです。子どもと成人ともに発病することができますが、特に学齢前の子どもが多く、発病が緩やかで病程が長く、神経系に症状はありません。発病が早いほど酵素の活性が低く、通常Ⅰ型の患者のGBAの活性は正常人の12％から45％に相当します。病気の進行に応じて、3期に分類されます。

　　初期：一般的な状態は良好で、脾臓の腫れと軽い正色素性貧血のみで、成長発達はほぼ正常です。

　　中期：肝臓は徐々に大きくなりますが、脾臓の腫れがより顕著で、浅表リンパ節はほとんど腫れ上がりません。貧血が進むにつれて、顔色が次第に白くなります。脾機能亢進のために、白血球と血小板も多く減少し、網状赤血球は軽度に増加し、露出部分や皮膚は特別な茶色い色を呈します。一部の患者では、関節症状が早く出現し、骨や関節の軽い痛みがあります。

　　後期：さまざまな症状が徐々に重くなり、貧血が顕著で、白血球と血小板が顕著に減少し、感染症と皮膚粘膜出血の傾向がよく合併します。リンパ節は軽度に腫れ上がることがありますが、肝臓が広範囲に浸潤すると、肝機能障害、食道静脈瘤、凝固因子の低下が見られます。特に第Ⅸ因子の欠乏はよく見られます。骨髄浸潤時には骨痛、関節痛が生じることがありますが、時には関節リウマチと区別が必要です。両眼の結膜は対称性の茶色い三角形状の斑が見られ、角膜の縁に基盤があり、先端は目の内側から見え、後には側頭部から見えます。

　　2、Ⅱ型：急性型と呼ばれる神経型であり、多くの場合、1歳以内に発症し、生後1～4週に症状が現れます。症状は発症の早さによって異なり、Ⅰ型の徴候の他に、2歳までに明らかな神経系の症状が多く、この型のGBA活性は最も低く、ほぼ測定不能です。

　　3、Ⅲ型：亜急性型と呼ばれる神経型であり、Ⅱ型よりも発症が遅く、乳幼児期に発症することがあります。内臓受累の他に、軽度～中程度の神経系の症状が1項存在し、多くの場合、10歳頃に現れます。この型の知的障害は軽く、IQは約70であり、患者の神経系受累の程度に応じて、さらに分類されます：

　　Ⅲa型：神経系受累の症状が2項以上存在し、軽度の内臓受累があります。

　　Ⅲb型：眼球運動失調のみであり、進行性の内臓受累を伴います。

　　Ⅲc型眼球運動失調と進行性の心臓弁膜石灰化および内臓受累を伴います。

　　この型の患者のGBA活性は、正常人の13％～20％に相当しており、年齢が若い患者では、神経系症状が比較的遅く出ることがあります。そのため、再定類型を観察する必要があります。

　　この病気の予防において、遺伝性代謝疾患の妊娠診断は、遺伝病の発生を防ぐ効果的な手段の1つであり、人類遺伝学の知識の実際の適用であり、優生の重要な手段です。この症例の遺伝子型が確定されると、母が再度妊娠した場合、妊娠中の遺伝子診断を行うことができます。また、雑合子検査もできます。

　　羊膜腔穿刺術は、妊娠中期の17～20週に腹壁から行われます。羊水細胞は胎児が脱落した上皮細胞であり、培養後には酵素活性測定や遺伝子分析ができます。この方法による胎児の損失率は0.5％であり、今でも妊娠診断の重要な手段です。

　　絨毛は胚の胎盤組織から来ており、妊娠10～12週までに腹壁から採取できます。酵素活性測定や遺伝子分析に使用できます。羊膜腔穿刺術よりも2ヶ月早く結果を得ることができるため、利点があります。胎児が病気である場合、妊娠中の女性は人工流産を選択することができ、後の操作が容易に行えます。また、妊娠中の女性の心理的負担を早く解消できます。

　　妊娠診断の前提条件は、先症例に対する正確な診断であり、母が再度妊娠した場合に、妊娠診断で意図的に特定の酵素や遺伝子検査を行うことができる。特に妊娠中の遺伝子診断では、欠失やPCR/ASO法で遺伝子欠損を直接検出できる以外に、他の連鎖分析法は臨床診断を前提としています。その理由は、一部の遺伝病が遺伝的多様性を持っているため、同じ病態表現が複数の遺伝子座の変異によって引き起こされることがあります。例えば、筋萎縮症では、DMD/BMDが比較的よく見られますが、他の遺伝子変異が筋萎縮症を引き起こすこともあります。もし臨床診断が正確でない場合、A病の多形性座を用いてB病の遺伝子診断を行うと、誤解を招き、診断の誤りにつながる可能性があります。次に、サンプルの汚染を避けることも重要であり、胎児材料中の母源DNAの汚染は無視できません。血液性羊水は診断の誤りを引き起こす原因の1つであり、重篤な血液性羊水は、孕妇の白血球を除去するために培養を行う必要があります。絨毛採取後は、逆置顕微鏡で確認し、子宮内膜組織を除く必要があります。

　　出生前に胎児が病気であるかどうかを明確に判断し、妊娠初期に出生前診断ができる場合もあります。優生学上の「予防」の意味があります。明確な出生前診断結果に基づいて、胎児の出生を阻止することができます。これは、唯一可能な優生手段であり、家族や社会の負担を軽減し、人口の質を向上させます。

　　小児ゴーシャ病は、肝臓、脾臓、骨、中枢神経系の単核-巨噬細胞内に葡糖脳苷脂が蓄積することで引き起こされます。この病気の具体的な臨床検査は以下の通りです。

　　一、実験室検査

　　1、血液検査：正常であり、脾機能亢進者は三系減少や血小板減少が見られます。

　　2、骨髄穿刺液写真の最後にゴーシャ細胞が見つかります。この細胞は大きく、直径は約20～80μmで、豊富な細胞質があり、網状または玉ねぎ皮様の条纹構造でいっぱいです。1つまたは数個の偏位核があり、糖原と酸性リン酸酵素の染色は強い陽性の脂質包涵体を示します。さらに、肝臓、脾臓、リンパ節でも見られます。

　　3、酵素学的検査：GCは周囲膜タンパク質で、ヒト細胞では活性化タンパク質SaposinCと一緒に集積することが多いです。酵素活性を測定する際には、溶解剤として牛磺胆酸钠を加え、患者の白血球や皮膚成纤维細胞中のGC活性を測定することでGDを診断できます。この方法は、出生前診断にも用いられ、毛嚢や羊水細胞の酵素活性を測定することで、胎児が正常であるかどうかを判断します。

　　二、補助検査

　　1、脳電図：患者が神経系の症状が現れる前に、脳波が異常になることがあります。例えば、緩波、棘波などです。

　　2、骨盆X線検査：骨髄腔が拡大し、普遍的な骨粗鬆が見られ、局所的な骨質破壊も見られます。典型的な所見は、大腿骨遠端がボウルのように膨らみ、しばしば大腿骨頸部骨折と脊椎圧迫骨折を合併します。

　　3、胸部X線写真：肺内の浸潤性病变が見られます。

　　4、その他：骨齢の測定、腹部B超による肝脾の大きさの測定、肺機能検査などを行う必要があります。

　　この病気の患者は適切な食事に注意し、栄養がバランスよく取れるようにします。タンパク質、鉄、ビタミンC、ビタミンBが豊富な食物を摂取してください。辛い刺激的な、冷たい、塩分が多い食物は避けてください。

　　小児ゴーシャ病（GD）の治療において、これまでのところこの病気に対して対症療法のみを提供していました。これには、サポート、栄養、輸血または赤血球の輸血が含まれます。Ⅱ型の患者に対しては、痛み止め、筋緊張緩和なども必要です。科学技術の発展に伴い、現在の治療手段は向上しています。以下に主な方法を示します。

　　一、脾切除

　　巨脾、脾機能亢進、4～5歳以上の適用されます。脾破裂を予防し、出血と感染を改善するためです。Ⅰ型および一部のⅢ型GD患者に対して脾切除術が推奨されます。

　　二、酵素の代替療法

　　1、シリーゼ（ceredase）：1989年に国外でceredaseの代替治療が開始され、1991年に正式に臨床に広められました。今では全世界で約2万～3万人のGD2がいますが、そのうち2万人が代替治療を受け、これにより患者の寿命が延び、生存の質が向上しました。約10年間の経験を総結すると、ほとんどの患者の症状が改善し、臓器の持続的な損傷が停止しました。

　　2、アラブガラセラーゼ（alglucerase）注射剤：最初に人胎盤組織から抽出されたβ-グルコサミル脳苷酵素を加工し、酵素（糖タンパク質）のオリゴ糖鎖の非還元末端にマンノースが豊富に含まれています。このようにして、酵素は特異的なマクロファージの炭水化物受容体によって認識され、マクロファージ・巨噬細胞系のリゾームに到達し、グリコサミル脳苷脂を分解して治療効果を達成することができます。時間が証明したように、この酵素は安全で効果的です。

　　3、イミグルカerase：臨床応用効果はceredaseと同じです。イミグルカeraseはGDⅠ型に主に使用され、Ⅲ型患者の神経系の効果はまだ明らかではありません。研究によると、大用量でないと、脳脊髄液中に微量のGBAが検出されないことがありますが、治療を受けた患者の中には、治療後脳脊髄液中のゴーシャ細胞が減少し、水平注視困難症候群の症状が軽減したことが報告されています。ただし、筋強直の症状には改善が見られませんでした。したがって、Ⅲ期GD、特にⅢc型の非エントリーゼ替わり療法の適応症です。

　　3、遺伝子治療

　　近年、ゴーシャ病の遺伝子治療の基礎と臨床研究が国外で行われ、喜ばしい成果が得られました。造血幹細胞、筋細胞移植によりGBA遺伝子を体内に導入し、その増殖特性を利用して体内で大量のGBA遺伝子を含む細胞を得、生体活性を持つGBAを生成し、持続的な治療効果を発揮します。