Fenilcetonúria

　　A fenilcetonúria é uma doença de herança autossômica recessiva, e o gene mutado está localizado12O braço longo do cromossomo12q24.1) A pequena variação do gene pode causar a doença, não devido à ausência do gene, mas devido à doença genética resultante do casamento de dois heterozigotos, mais comum entre os filhos de casamentos consanguíneos. Os irmãos de crianças afetadas são aproximadamente40% dos casos de doença, devido à mutação do gene da enzima fenilalanina hidroxilase (fenilalanina hidroxilase), resultando em deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase no fígado, é a anormalidade bioquímica básica da doença. Se a base variante for diferente, a gravidade dos sintomas clínicos pode variar muito, podendo manifestar-se como PKU典型 ou hiperfenilaminemia leve.

　　A fenilalanina (fenilalanina, PA) é um aminoácido essencial para o corpo humano, que participa da constituição de vários componentes proteicos, mas não pode ser sintetizado no corpo humano. Normalmente, aproximadamente5Aproximadamente 0% é usada para a síntese de várias componentes proteicas, enquanto o resto é convertido em tirosina sob a ação da enzima fenilalanina hidroxilase, e então convertido em dopa, dopamina, adrenalina, norepinefrina e melanina por outras enzimas. A enzima fenilalanina hidroxilase é um sistema enzimático composto, além da enzima hidroxilase propriamente dita, inclui a enzima redutase de hidroxipteridina e coenzima tetrahoma biopteridina. A deficiência de qualquer uma dessas enzimas pode causar aumento da fenilalanina no sangue. Quando a hidroxilase de PA falta, a fenilalanina que não participou da primeira etapa da síntese protéica se acumula no plasma e se deposita em tecidos do corpo inteiro, incluindo o cérebro. A fenilalanina no sangue ultrapassa o limiar renal e é excretada, resultando em cetonúria fenilalanínica. Após a obstrução da via principal (hidroxilação) da PA, a via metabólica secundária da PA é compensadamente hiperativa, resultando no aumento progressivo da proporção de fenilpiruvato, fenilacético, fenilacetato e fenilacetato. Normalmente, essa via metabólica paralela ocorre raramente, portanto, a quantidade desses produtos metabólicos é extremamente pequena. Quando falta a hidroxilase de PA, esses produtos metabólicos atingem níveis anormalmente altos, se acumulam nos tecidos, plasma e líquor cerebral, e são excretados em grandes quantidades na urina, resultando em cetonúria fenilpirúvica.

　　随着年龄的增大，摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少。出生以后，每天摄入的苯丙氨酸约为0.5g，儿童和成人增加到4g，其中较大部分被氧化成酪氨酸，这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶(PAH)，但也需要辅因子参与。如果这一氧化过程发生障碍，则有苯丙氨酸在体内堆积，在此情况下，苯丙氨酸则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸有害物质，苯丙酮尿(PKU)就是因为PAH活性减低或缺如而引起的一种遗传性疾病，PAH活性减低还可使酪氨酸受抑而使黑色素生成减少，羟苯丙酮酸酶受抑而使羟苯酮酸在体内堆积。

　　患者可能有神经症状和身体上的某些特征举动，如节律性摇晃动作、震颤、腱反射活跃、肌张力增高，重症患者可伴脑性瘫痪，有部分患者婴儿期可合并癫痫发作，多表现为婴儿痉挛症。癫痫发作可随年龄增长而变换发作形式。

　　智力发育迟缓，语言发育障碍尤甚。约80％有脑电图异常，可表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等，，绝大多数患儿有抑郁、多动、孤独症倾向等精神行为异常，如不进行及时合理的治疗最终将造成中度至极重度的智力低下。

　　有部分患者会合并湿疹等皮肤体征。另外，约2/3的患儿有轻度小颅畸形，眼底正常，无内脏肿大或骨骼异常。

　　苯丙酮尿症是一种遗传性疾病，所以新生儿有高苯丙氨酸血症，因未进食，血苯丙氨酸及其有害的代谢产物浓度不高，故PKU患儿出生时大多表现正常，无临床表现。如果对新生儿未作苯丙酮尿症筛选，随着喂食的时间延长，血中苯丙氨酸及其代谢产物逐渐升高，临床症状才渐渐表现出来。通常在3－6个月时始初现症状。1岁时症状明显。未经治疗的患儿3～4个月后逐渐表现出智力、运动发育落后，头发由黑变黄，皮肤白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有湿疹。年龄增长，患儿智力低下越来越明显，年长儿约 60% têm deficiência intelectual grave.} 2/3 Os pacientes têm sinais neurológicos leves, como aumento da tonificação muscular, hiperreflexia dos tendões, anomalias cerebrais pequenas, etc., e os casos graves podem ter paralisia cerebral. Aproximadamente 1/4 Os pacientes têm crises epilépticas, geralmente aparecem 18 Aparece antes de um mês, pode manifestar-se como crises convulsivas infantis, crises de cabeça inclinada ou outras formas. Aproximadamente 80% dos pacientes têm anormalidades no eletroencefalograma, as manifestações anormais são principalmente as descargas epilépticas, algumas são anormalidades de atividade de fundo. Após o tratamento, a concentração de fenilalanina no sangue diminui, e o eletroencefalograma melhora significativamente.

　　Dividimos as principais manifestações clínicas da fenilcetonúria em três partes: a primeira é a característica física. (1) A pele geralmente é seca, branca e delicada, propensa a eczema e eritema linear. Devido à inibição da tirosinase, a síntese de melanina diminui, portanto, os cabelos dos pacientes são claros, de cor castanha, secos e sem brilho. O perímetro craniano é pequeno, o crescimento dos dentes de leite é lento, a dentição é rala, o desenvolvimento ósseo é lento, a cor da pupila é clara. (2) O suor e a urina exalam um cheiro desagradável de rato, cheiro de mofo. (3) No início, também podem aparecer sintomas como vômito, agitação, irritabilidade e outros. O segundo é a característica de crescimento e desenvolvimento. Após o nascimento4-9Começa a apresentar atraso significativo no desenvolvimento cognitivo, especialmente no desenvolvimento da linguagem, esses sintomas sugerem uma anomalia no desenvolvimento cerebral. Alguns pacientes têm crises epilépticas, alguns bebês apresentam síndrome de espasmo, muitas vezes após o nascimento18aparece antes de um mês. A maioria dos casos tem tendências de depressão, hiperatividade, autismo e outras anomalias de comportamento mental, se não forem tratados a tempo e de maneira razoável, finalmente levarão a deficiência mental moderada a grave. O terceiro é o sintoma do sistema nervoso. Os sinais são raramente vistos, podem haver anomalias cerebrais pequenas, aumento da tonificação muscular, anomalias de andar, convulsões recorrentes, hiperreflexia, reflexos dos tendões aumentados, tremores finos nas mãos, movimentos repetitivos das extremidades. freqüentemente, haverá excitação, hiperatividade e comportamento anormal. No início, também podem aparecer sintomas como vômito, agitação, irritabilidade e outros. Os crianças mais velhas podem ter crises epilépticas de pequeno e grande porte. A maioria dos casos tem tendências de depressão, hiperatividade, autismo e outras anomalias de comportamento mental, se não forem tratados a tempo e de maneira razoável, finalmente levarão a deficiência mental moderada a grave.

　　A fenilcetonúria é prevenível. A prevenção da fenilcetonúria inclui dois aspectos: um é prevenir a ocorrência da doença de fenilcetonúria, e o outro é prevenir o nascimento de crianças com doença de fenilcetonúria.

　　Para prevenir a doença de fenilcetonúria, é necessário um diagnóstico e tratamento precoces para evitar lesões do sistema nervoso causadas por produtos de metabolismo de fenilalanina como fenilcetonato, fenilacetato e fenil-láctico. Devido ao tempo necessário para a acumulação de fenilcetonato, fenilacetato e fenil-láctico no corpo até atingir a concentração necessária para lesar o cérebro, mesmo que os pacientes com PKU sejam, mas após o nascimento do bebê1～2no mês seguinte, geralmente apenas a concentração desses produtos de metabolismo anormal aumenta, ainda não é suficiente para causar lesões irreversíveis. Se o diagnóstico e o tratamento eficazes forem realizados a tempo, pode-se evitar que o sistema nervoso seja lesionado. Este tipo de prevenção ocorre após o nascimento do bebê1Dentro de um mês, antes de que a doença se manifeste, o método de detecção da doença neonatal é chamado de rastreamento neonatal de doenças, é um método eficaz de diagnóstico precoce, que ocorre no nascimento do bebê3dias após a coleta de sangue, teste a concentração de fenilalanina no sangue, se a concentração de fenilalanina aumentar, é necessário realizar exames de diagnóstico adicionais, após o diagnóstico, realizar tratamento eficaz, reduzir a concentração de fenilalanina e seus produtos de metabolismo anormal ao nível normal, alcançando o objetivo de prevenção da doença.}}

　　A prevenção do nascimento de crianças com fenilcetonúria é feita antes do nascimento, no período fetal, se diagnosticada com fenilcetonúria, os pais decidem se mantêm o feto doente, esse método de diagnóstico pré-natal chamado diagnóstico pré-natal. O diagnóstico pré-natal de fenilcetonúria é aplicável a pais que já têm pacientes com PKU e desejam engravidar novamente. O método é: primeiro detectar o local de mutação do gene patogênico no sangue dos pacientes e dos pais, que é o pré-requisito para o diagnóstico pré-natal de PKU, e então, quando a mãe engravidar novamente16～2A água amniótica é coletada 0 semanas e os glóbulos brancos do feto são testados para ver se carregam2Os locais de mutação de genes patogênicos, se carregarem2Os locais de mutação de genes patogênicos são crianças com PKU, se apenas1Os locais de mutação de genes patogênicos, que são portadores de genes patogênicos. Isso permite a realização de diagnóstico pré-natal, onde os pais podem decidir sobre a vida do feto, a fim de evitar o nascimento de crianças com fenilcetonúria.

　　A dificuldade de tratamento de doenças genéticas, a eficácia insatisfatória, a prevenção é ainda mais importante, evitar casamentos consanguíneos, promover aconselhamento genético, teste de genes portadores, diagnóstico pré-natal e aborto selectivo, etc., para evitar o nascimento de crianças doentes; mulheres grávidas com doença de PKU também devem adotar tratamento dietético antes e durante a gravidez, para reduzir a concentração de fenilalanina no sangue para o nível permitido 0.6mmol/L, de outra forma, pode trazer consequências graves para o feto. Em geral, o nível de fenilalanina no sangue da mãe segura para o feto está em 0.24～0.36mmol/L（4～6mg). Se a hiperfenilalaninemia da mãe grávida com PKU for controlada, os efeitos adversos graves mencionados acima para o feto podem ser completamente evitados. É recomendado amamentar, descobrir precocemente os portadores de fenilcetonúria e popularizar o uso de fraldas de cloreto de ferro trivalente, para que os bebês já doentes sejam diagnosticados e tratados precocemente, o que é uma importante medida preventiva para a prevenção da deficiência mental.

　　As seguintes métodos de exame podem ser utilizados para a fenilcetonúria:

　　A triagem neonatal. O leite giveno ao recém-nascido3dia, coletar o sangue periférico com papel filtrante grossinho, secar e enviar para o laboratório de triagem. A concentração de fenilalanina pode ser determinada por meio do teste semi-quantitativo de inibição do crescimento bacteriano de Guthrie; também pode ser determinada por titulação cromática sob a ação da fenilalanina desidrogenase, a taxa de falsos negativos da última é menor. Quando a concentração de fenilalanina > 0.24mmol/L（4mg/dl), ou seja, duas vezes o valor de referência normal, deve ser revisado ou coletar sangue venoso para determinação quantitativa de fenilalanina e tirosina. Normalmente, a concentração de fenilalanina no plasma do paciente pode atingir 1.2mmol/L (20mg/dl) acima. Este método é o mais antigo e mais econômico e prático método semi-quantitativo de fenilalanina no sangue. Atualmente, cidades como Shanghai e Pequim já utilizam este método para a triagem neonatal, a fim de diagnosticar precocemente os pacientes com fenilcetonúria.

　　A determinação de fenilalanina no sangue. A concentração de fenilalanina no sangue dos indivíduos normais é60～180μmol/L, os pacientes com PKU podem atingir600～3600μmol/L. Este método é para definir um ponto de referência para medir a concentração de fenilalanina no sangue do paciente. (1) com258μmol/L é o ponto de separação entre indivíduos normais e pacientes com fenilcetonúria, então há um alto4％ de falsos positivos. Usando cromatografia, pode aparecer falsos negativos em neonatos nos primeiros dias de vida. MS/MS (espectrometria de massa) pode reduzir a taxa de falsos positivos, este método pode medir simultaneamente a fenilalanina e a tirosina no sangue e calcular a razão de fenilalanina/do valor de tirosina.2) Se a razão2.5é o ponto de separação entre crianças normais e pacientes, então a falsa positiva pode ser reduzida a1％. Portanto, atualmente, este método é usado para筛查 neonatos com fenilcetonúria. Este método também pode ser usado para筛查 galactosemia, diabetes do açúcar de acácia, cistinúria homozigótica e hipotireoidismo congênito, uma vez que pode筛查 várias doenças congênitas em uma única vez.

　　Exames de urina. (1) O teste de cloruro de ferro trivalente e o teste rápido de papel de diagnóstico de fenilcetonúria doméstico: se o ácido fenilpirúvico estiver presente na urina, o teste de cloruro de ferro trivalente apresentará uma cor verde, descolorindo após a adição; se houver metabolitos de homogentisato, histidina ou metabolitos de clorpromazina na urina, também pode apresentar uma cor verde e uma reação falsa positiva. Se o papel de teste de fenilcetonúria fabricado na China for azul-verde após a umectação da urina, ele é positivo e pode ser comparado com o padrão de cor para estimar a concentração de ácido fenilpirúvico na urina. Devido à concentração de fenilalanina no sangue ser inferior a9Para os bebês pode ser fornecido com fórmula de baixa fenilalanina especial. Ao adicionar alimentos complementares para crianças pequenas，deve-se usar alimentos de baixo teor proteico como amido，vegetais e frutas. Como a fenilalanina é um aminoácido essencial para a síntese de proteínas，a deficiência também pode levar a lesões do sistema nervoso，portanto，ainda deve ser seguido diariamente8-1210.6/μmol/L, pode não haver excreção de ácido fenilpirúvico na urina, portanto, o teste de cloruro de ferro trivalente e papel de teste de urina em neonatos pode ser negativo. (2)2,4-Teste de nitrobenzil hidrazina: a formação de precipitação amarela na urina indica uma reação positiva. É necessário notar que ambos são métodos de coloração química para detectar ácido fenilpiruvico na urina. Devido à sua baixa especificidade, podem ocorrer falsos positivos e falsos negativos, geralmente usados como筛查 para crianças maiores.

　　Método de espectrometria de fluorescência. Este método pode ser usado para quantificar a fenilalanina.

　　Cromatografia de aminoácidos. É um método simples de quantificação de fenilalanina usando sangue de dedo ou calcanhar.

　　Análise de aminoácidos. É um método quantitativo de análise automática de aminoácidos usando um analisador de aminoácidos. Pode ser usado para distinguir doenças de metabolismo de aminoácidos com base na quantificação de fenilalanina, tirosina e outros aminoácidos, bem como na proporção de aminoácidos ramificados e aromáticos. A análise de aminoácidos tem uma importância muito importante para distinguir o tipo de fenilcetonúria e a doença de hipofenilalaninemia.

　　Teste de tolerância à fenilalanina. Oralmente administrar fenilalanina100/kg,1-4Horas após a medição da fenilalanina no sangue, se a concentração aumentar e a concentração de tirosina diminuir, pode ser diagnosticado.

　　Exames de EEG (Eletroneurografia). Principalmente apresentam ondas espicas e lentas, raramente aparecem desordens de ritmos de alta amplitude. Com o aumento da idade, as anomalias do EEG aumentam gradualmente, até12A partir do ano seguinte, as anomalias de EEG diminuem gradualmente.

　　Exames de raio-X. Durante a gravidez, a formação de microcefalia pode ser vista.

　　Exames de TC e RM. Podem ser encontradas alterações não específicas, como atrofia cortical difusa.

　　Análise de xantina. A aplicação da cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) para determinar a concentração de xantina nova e bioxantina na urina pode distinguir os diferentes tipos de PKU: A deficiência de PAH nos pacientes apresenta um aumento na quantidade total de xantina excretada na urina, com uma razão normal entre a xantina nova e a bioxantina; A deficiência de DHPR apresenta um aumento na quantidade total de xantina excretada na urina, com uma redução na tetrahidrobioxantina;6－PTS缺乏患儿则呈现新蝶呤与生物蝶呤比值增高，新蝶呤排出量增加；GTPCH缺乏患儿呈现蝶呤总排出量减少。

　　A falta de -PTS apresenta um aumento da razão entre xantopterina e biotina，aumento da quantidade de xantopterina excretada；a falta de GTPCH apresenta uma redução na quantidade total de xantopterina excretada.

　　Análise de DNA Atualmente，é possível realizar diagnóstico genético usando métodos de análise de DNA para defeitos em PAH e DHPR. No entanto，devido à polimorfismo dos genes，os resultados da análise devem ser analisados com cautela.

　　A dieta dos pacientes com fenilcetonúria deve evitar3Para os bebês pode ser fornecido com fórmula de baixa fenilalanina especial. Ao adicionar alimentos complementares para crianças pequenas，deve-se usar alimentos de baixo teor proteico como amido，vegetais e frutas. Como a fenilalanina é um aminoácido essencial para a síntese de proteínas，a deficiência também pode levar a lesões do sistema nervoso，portanto，ainda deve ser seguido diariamente-50/0mg12～0.6mmol/02～10mg/mg

　　dl) é apropriado. L(

　　A terapia da fenilcetonúria requer medidas de tratamento específicas com base no tipo. A terapia convencional de medicina ocidental para a fenilcetonúria1 anos（especialmente os primeiros seis meses）é o período mais importante，portanto，a terapia de dieta deve começar no recém-nascido，se após o nascimento6meses começa a ser eficaz，4～5anos começa a ser ineficaz devido ao desenvolvimento neurológico estar praticamente completo（Holtzman etal，1986）。Se o controle da PA na dieta do paciente for mantido em 0.18～0.92mmol/L（5～10mg/dl）a eficácia pode ser mais ideal，podendo melhorar o desenvolvimento intelectual. No entanto，manter uma dieta de baixo fenilalanina após a desmame não é fácil，porque a quantidade de PA em proteínas animais e vegetais pode alcançar 0.18～0.31mmol/L，é necessário restringir rigorosamente a dieta proteica，além de satisfazer plenamente as necessidades de calorias，gorduras，vitaminas e minerais，é necessário que o nutricionista elabore uma dieta，realizando um acompanhamento rigoroso. A dieta especial tem um sabor muito ruim，muitos pacientes têm dificuldade em aceitá-la. Relatórios de literatura mostram que o controle alimentar melhor，o desenvolvimento do QI é mais alto. Se a terapia de dieta for interrompida durante a infância，pode ocorrer novamente a atraso no desenvolvimento psicomotor，a queda do QI；a recuperação da terapia de dieta ainda pode esperar por um efeito determinado. Muitos casos na China são diagnosticados apenas no período pós-infantil ou na infância quando ocorre lesão cerebral，naquele momento，a terapia de dieta não pode melhorar o QI，mas ainda pode ser benéfica para o controle das crises epilépticas e a melhoria da atraso no desenvolvimento，eczema cutâneo，redução da pigmentação da pele e do cabelo，esclerose sistêmica，redução do esperma e deficiência da função reprodutiva. Atualmente，o prazo da terapia de dieta ainda é controverso. A maioria dos pacientes6anos, não é necessário limitar rigorosamente a dieta, mas a ingestão de fenilalanina ainda está na lista de restrições. Crianças com fenilcetonúria e sem PKU não precisam de tratamento dietético. Alguns estudiosos acreditam que o tratamento dietético deve ser sustentado até a adolescência e até a vida toda. Para os efeitos colaterais do tratamento dietético, como atraso no crescimento, baixa estatura, baixo peso, hipoglicemia, anemia hipoprotéica e atraso na idade óssea, deve haver uma previsão suficiente. Porque a PA é um aminoácido essencial para o corpo humano, a deficiência completa pode levar a consequências graves, como sonolência, anemia, aversão alimentar, diarreia e erupções cutâneas, até mesmo a morte. É importante notar: durante o tratamento dietético de restrição de ingestão de fenilalanina, deve ser observado de perto o desenvolvimento e crescimento, a condição nutricional e o nível de fenilalanina no sangue e os efeitos colaterais. Os efeitos colaterais são principalmente a deficiência de outras vitaminas e minerais, que podem aparecer como diarreia, anemia (anemia macrocítica), hipoglicemia, anemia hipoprotéica e erupções cutâneas semelhantes à deficiência de niacina.

　　Alguns casos são variantes de PKU, a restrição dietética de PA não pode evitar a envolvimento do sistema nervoso, alguns desses casos têm espasticidade e rigidez extrapiramidal desde o início da infância, chamada síndrome de bebé rígido (stiff)-síndrome do bebé), a utilização de biotina (biotina) pode ser eficaz, pois esses pacientes têm níveis normais de hidroxilação de fenilalanina no fígado, a deficiência dessa enzima é devido à deficiência do cofator da atividade do tetrahidrobiopterina, que pode ser devido à deficiência da enzima de degradação do dihidrobiopterina ou à redução da síntese de biotina (biotina); os metabólitos de catecolamina na urina e5-a redução da serotonina, a restrição dietética de PA é ineficaz, e o tratamento desses casos se baseia principalmente na suplementação do precursor do neurotransmissor dopa (L-)-dopa) e5-Oxitriptofano (5-hydroxytryptophan) para corrigir.