Фенилкетонурия

　　Фенилкетонурия является аутосомно-рецессивным наследованием, мутационный ген расположен12длина плеча хромосомы12q24.1микроскопические мутации гена могут вызвать заболевание, не из-за дефицита гена, а из-за наследственного заболевания, вызванного браком гетерозигот, в основном встречается у детей от близкородственных браков. Сиблинги больных примерно40% заболевших, из-за мутации гена фенилаланинового гидроксилазы (phenylalanine hydroxylase), приводящей к недостатку фенилаланинового гидроксилазы в печени, является основным биохимическим аномалией этого заболевания, если различные мутации оснований вызывают значительные различия в степени тяжести клинических проявлений, они могут проявляться в виде классической PKU или легкой гипофенилаланинемии.

　　Фенилаланин (phenylalanine, PA) является必需ательной аминокислотой для человеческого организма, она участвует в образовании различных компонентов белков, но в организме человека не синтезируется, в нормальных условиях, около5Приблизительно 0% используется для синтеза различных компонентов белков, а其余 часть под действием фенилаланинового гидроксилазы преобразуется в тиروزин, а затем под действием других ферментов преобразуется в дофамин, допамин, адреналин, норадреналин и меланин и т.д. Фенилаланиновый гидроксилаза является комплексной ферментной системой, кроме гидроксилазы herself, также включает дигидрофолатредуктазу и кофактор тетрагидробиотин. Недостаточность любого из ферментов может привести к увеличению фенилаланина в крови. При недостатке PA гидроксилазы фенилаланин, не участвующий в первом шаге синтеза белка, накопляется в плазме и откладывается в тканях всего организма, включая мозг, фенилаланин в крови превышает порог почек и выводится, вызывая фенилаланинурию. После блокирования основного пути метаболизма PA (гидроксилирование) второстепенные пути метаболизма PA компенсаторно усиливаются, что приводит к увеличению соотношения фенилпропionic кислоты, фенилмасляной кислоты, орто-гидроксифенилуксусной кислоты и фенилуксусной кислоты. В норме这条 метаболическое альтернативное путь проходит очень редко, поэтому содержание этих метаболитов очень мало; при недостатке PA гидроксилазы эти метаболиты достигают аномально высокого уровня, накопляются в тканях, плазме и спинномозговой жидкости, и в больших количествах выводятся с мочой, вызывая фенилкетонурию.

　　С увеличением возраста количество фенилаланина, используемого для синтеза белков, постепенно уменьшается. После рождения суточное потребление фенилаланина составляет около 0.5г, у детей и взрослых增加到4г, большая часть которого окисляется до тирозина, этот процесс в основном зависит от фенилаланиновой гидроксилазы (PAH), но также требует участия кофакторов. Если этот окислительный процесс нарушается, то в организме накапливается фенилаланин, в этом случае фенилаланин метаболизируется через другие пути, образуя вредные вещества фенилпирокатехиновой кислоты, фенилкетонурия (ФК) - это генетическое заболевание, вызванное снижением активности или отсутствием PAH, снижение активности PAH также может подавлять тиروزин, что приводит к уменьшению синтеза меланина, подавление гидроксифенилпирокатехиновой кислоты приводит к накоплению гидроксифенилпирокатехиновой кислоты в организме.

　　пациенты могут иметь неврологические симптомы и некоторые физические черты поведения, такие как ритмические摇晃ательные движения, тремор, активность сухожильных рефлексов, повышение мышечного тонуса, у пациентов с тяжелыми формами может развиваться церебральный паралич, у некоторых пациентов в детстве могут развиваться судороги, обычно проявляющиеся в виде婴儿ских спазмов. Формы судорог могут меняться с возрастом.

　　Отставание в умственном развитии, особенно в развитии речи. Около80% имеют аномалии электроэнцефалограммы, которые могут проявляться в виде高峰овой дисритмии,灶ных棘波 и т.д.,绝大多数患儿 имеют тенденцию к депрессии, гиперактивности, аутизму и другим психическим поведенческим аномалиям, и если не проводить своевременное и рациональное лечение, это может привести к中度 или тяжелой умственной отсталости.

　　у некоторых пациентов могут наблюдаться кожные признаки, такие как экзема. Кроме того, около2/3у детей есть легкая микроцефалия, глазное дно нормальное, нет увеличения внутренних органов или аномалий скелета.

　　Фенилкетонурия (ФК) - это генетическое заболевание, поэтому новорожденные имеют высокое содержание фенилаланина в крови, так как они не едят, концентрация фенилаланина и его вредных метаболитов не высокая, поэтому у большинства детей с ФК при рождении нет клинических проявлений. Если не проводить筛选 на фенилкетонурию у новорожденных, с увеличением времени кормления концентрация фенилаланина и его метаболитов в крови постепенно升高, и только тогда клинические симптомы начинают проявляться. Обычно в3-6месяцев начинают проявляться первые симптомы.1лет проявляются明显ые симптомы. У детей, не получающих лечения,3～4Через месяц постепенно проявляются интеллектуальные и двигательные задержки в развитии, волосы становятся желтыми вместо черных, кожа белая, по всему телу и в моче есть специфический запах мыши, часто встречается экзема. С увеличением возраста интеллект ребенка становится все более низким, у старших детей около 60% имеют严重的 умственную отсталость. 2/3 детей имеют легкие неврологические симптомы, такие как повышение мышечного тонуса, усиление рефлексов, микроцефалия и т.д., у тяжелых пациентов может быть церебральная паралич. Около 1/4 детей имеют эпилептические припадки, часто в 18 месяцев до рождения, могут проявляться эпилептическими судорогами, судорожными судорогами или другими формами. Около 80% детей имеют аномалии электроэнцефалограммы, аномальные проявления в основном включают эпилептические разряды, некоторые из которых имеют аномальные фоновые активные состояния. После лечения концентрация фенилаланина в крови снижается, электроэнцефалограмма также значительно улучшается.

　　Мы делим основные клинические проявления фенилкетонурии на три части: первая - физические черты. (1) кожа часто сухая, белая, нежная, легко имеет экзему и синдром кожного царапания. Из-за подавления фенилаланиназы синтез黑色素 уменьшается, поэтому волосы пациентов бледные, коричневые, сухие и без блеска. Головной размер мал, рост молочных зубов медленный,稀疏 зубной ряд, замедленный рост костей, бледный цвет радужной оболочки глаза. (2) пот и моча выделяют неприятный запах мыши, плесени. (3) В раннем возрасте также могут наблюдаться рвота, беспокойство, раздражительность и другие симптомы. Вторым аспектом является развитие роста и развития. После рождения4-9месяцев begins明显的智力发育迟缓，语言发育障碍尤为明显，这些表现提示大脑发育障碍。一些患者伴有癫痫发作，其中一些婴儿表现为痉挛症，多在出生后18месяцев до рождения. Большинство детей имеют психические и поведенческие аномалии, такие как депрессия, гиперактивность, тенденция к аутизму и т.д., если не провести своевременное и рациональное лечение, в конечном итоге это может привести к中度 или тяжелой умственной отсталости. Третье - симптомы нервной системы. Редко наблюдаются признаки, такие как малый размер мозга, повышение мышечного тонуса, аномальный шаг, повторяющиеся судороги, гиперрефлексия, усиление рефлексов, дрожание рук, повторяющиеся движения конечностей и т.д. Часто наблюдаются возбуждение, гиперактивность и аномальное поведение. В раннем возрасте также могут наблюдаться рвота, беспокойство, раздражительность и другие симптомы. Старшие дети могут иметь эпилептические припадки, как малые, так и большие. Большинство детей имеют психические и поведенческие аномалии, такие как депрессия, гиперактивность, тенденция к аутизму и т.д., если не провести своевременное и рациональное лечение, в конечном итоге это может привести к中度 или тяжелой умственной отсталости.

　　Фенилкетонурия может быть предотвращена. Профилактика фенилкетонурии включает два аспекта: один - предотвращение развития фенилкетонурии, другой - предотвращение рождения детей с фенилкетонурией.

　　Для предотвращения развития фенилкетонурии необходимо раннее диагностирование и лечение, чтобы избежать повреждения нервной системы из-за чрезмерного метаболизма фенилаланина, фенилуксусной кислоты и фенилмолочной кислоты. Поскольку накопление фенилуксусной кислоты, фенилуксусной кислоты и фенилмолочной кислоты в организме до концентрации, необходимой для повреждения мозга, требует времени, даже если у ребенка фенилкетонурия, но после рождения ребенка1～2В течение месяца часто наблюдается только увеличение концентрации аномальных метаболитов, но это не вызывает необратимых повреждений. Если в этот период провести своевременную диагностику и эффективное лечение, можно избежать повреждения нервной системы. Этот метод диагностики после рождения ребенка1Методы выявления заболеваний до их возникновения в течение месяца, до того как ребенок родится, называются скринингом новорожденных заболеваний, это эффективный метод ранней диагностики, который применяется сразу после рождения ребенка3дней взяв кровь, определить концентрацию фенилаланина в крови, если уровень фенилаланина повысится, провести дальнейшее обследование для установления диагноза, после подтверждения диагноза провести эффективное лечение, чтобы уровень фенилаланина и его аномальных метаболитов降至 норму,从而达到预防 заболевания的目的.

　　Предотвращение рождения детей с фенилкетонурией включает диагностику в период до рождения плода, если диагностирована фенилкетонурия, родители решают, сохранять ли плод с заболеванием, этот метод диагностики до рождения называется пренатальной диагностикой. Пренатальная диагностика фенилкетонурии показана родителям, уже имеющим пациентов с ФКН, которые хотят иметь еще одного ребенка. Метод заключается в следующем: сначала определить патогенные мутации в генах крови ребенка и его родителей, что является предпосылкой для пренатальной диагностики ФКН, затем в следующей беременности матери16～2неделю собрать амниотическую жидкость, чтобы проверить, содержит ли клетка плода в амниотической жидкости2патогенный ген, если он содержит2патогенный ген, если он содержит только1мест mutations в гене, который является носителем патогенного гена. Таким образом, можно провести пренатальную диагностику и родители могут решить, сохранять ли плод, что позволяет предотвратить рождение больных детей с фенилкетонурией.

　　Лечение наследственных заболеваний трудно, результаты не всегда удовлетворительны, поэтому профилактика становится более важной, предотвращение близкородственных браков, проведение генетической консультации, тестирование на наличие носителей генов, пренатальная диагностика и选择性 аборты и т.д., чтобы предотвратить рождение больных детей; женщины с ФКН должны также использовать диету до зачатия и во время беременности, чтобы снизить уровень фенилаланина в крови до уровня 0.6mmol/L, в противном случае это может привести к серьезным последствиям для плода. В общем, уровень фенилаланина в крови матери, безопасной для плода, составляет 0.24～0.36mmol/L (4～6мг). Если уровень фенилаланина у беременной женщины с ФКН контролируется, то нежелательные严重影响 на плод можно полностью избежать. Рекомендуется грудное вскармливание, ранняя диагностика носителей фенилкетонурии и широкое использование хлористого железа для подгузников, чтобы рано выявить и начать лечение больных детей, что является важным способом预防 умственной отсталости.

　　Методы исследования фенилкетонурии:

　　Скрининг новорожденных. Новорожденные дети получают молоко3дней, собирая периферическую кровь на толстой фильтровальной бумаге, высушивая ее и отправляя в лабораторию скрининга. Концентрация фенилаланина может быть определена半квантитативно с помощью теста ингибирования роста бактерий Guthrie; также можно провести количественное определение с помощью фенилаланинового дегидрогеназы, у которого вероятность ложных阴性 результатов较低. При содержании фенилаланина > 0.24mmol/L (4mg/дл), то есть в два раза выше нормы, следует повторно обследовать или провести количественное определение фенилаланина и тиросина венозной крови. Обычно, концентрация фенилаланина в плазме ребенка может достигать 1.2ммоль/л (20 мг/дл) и выше. Этот метод является одним из первых, наиболее экономически эффективных методов半定量ного определения концентрации фенилаланина в крови. В настоящее время в городах, таких как Шанхай и Пекин, используется этот метод для скрининга новорожденных с целью ранней диагностики пациентов с фенилкетонурией.

　　Определение концентрации фенилаланина в крови. Концентрация фенилаланина в крови здоровых людей составляет60 до180 мкмоль/L, у пациентов с фенилкетонурией (ФКН) может достигать600 до3600 мкмоль/L. Этот метод заключается в определении границ для оценки концентрации фенилаланина в крови пациента. (1) с258мкмоль/L является границей между здоровыми людьми и пациентами с фенилкетонурией, то количество ложноположительных результатов может достигать4％ ложноположительных результатов. С помощью хроматографического метода можно наблюдать ложноположительные результаты у новорожденных в первые несколько дней жизни./MS (масс-спектрометрия) метод может уменьшить ложноположительные результаты, этот метод может одновременно определять концентрацию фенилаланина и тирозина в крови и рассчитывать концентрацию фенилаланина/酷氨酸比值。（2) Если сравнивать по2.5Для нормальных детей и пациентов является границей, то можно уменьшить ложноположительные результаты до1％. Поэтому в настоящее время этот метод часто используется для筛查 фенилкетонурию у новорожденных. Этот метод также можно использовать для筛查 галактоземию, maple diabetes, homocystinuria и врожденная гипофункция щитовидной железы, один раз можно проверить множество врожденных заболеваний.

　　Обследование мочи. (1) Тест на трихлорид железа и тест на быстрый диагностику фенилкетонурии отечественными тест-полосками: если в моче содержится фенилкетоновая кислота, тест на трихлорид железа будет зеленым, а затем изменится цвет; если в моче содержатся метаболиты гомогентизина, гистидина или хлорпромазина, также может наблюдаться зеленый цвет и ложноположительная реакция. Если тест-полоска,生产的PKU, смоченная мочой, будет синевато-зеленого цвета, это будет положительным результатом, и можно сравнить глубину цвета с цветной шкалой для оценки концентрации фенилкетоновой кислоты в моче. В связи с тем, что концентрация фенилаланина в сыворотке крови9Beniluroniiya pishchevykh predpisaniy8-1210.6/мкмоль/L, в моче может не быть выделения фенилкетоновой кислоты, поэтому у новорожденных пациентов тест на трихлорид железа и тест на бумаге могут быть отрицательными. (2)2,4-Тест на нитробензойную кислоту: образование желтого мутного осадка в моче указывает на положительный результат. Важно отметить, что оба метода являются химическими методами окраски мочи для detections фенилкетоновой кислоты. Из-за их низкой специфичности возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты, и они обычно используются для первичного скрининга детей старшего возраста.

　　Метод фотометрии флуоресценции. С помощью этого метода можно количественно определить фенилаланин.

　　Метод хроматографии аминокислот. Это один из простых методов количественного определения фенилаланина в крови с использованием капиллярной или пяточной крови.

　　Метод анализа аминокислот. Это один из методов количественного анализа аминокислот в крови с использованием аминокислотного анализатора. По концентрации фенилаланина, тирозина и других аминокислот и соотношению боковых и ароматических аминокислот можно дифференцировать аминокислотные нарушения обмена веществ. Метод анализа аминокислот играет важную роль в дифференциальной диагностике фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии.

　　Тест на耐受имость фенилаланина. Пероральное введение фенилаланина10Dlya detei mogut davat' spetsial'nye nizkofenilalaminovye smetany. Pri dobavlenii dopolnitel'noy pishchi dlya detei dolzhno predpochtat' kharakternye uglevodnye, zelenye ovoshchi i frukty, kotorye obespechivayut nizkoyu sostavu belkov. Tak kak fenilalamin yavlyaetsya obyazatel'nym aminokislotom, neobhodimym dlya sintеза belkov, defitsit pri nem vozmozhno vredno vliyat' na nervnuyu sistem, tak da ostayetsya po dnevnoy norme/кг,1-4Часов после измерения концентрации фенилаланина в крови, если концентрация увеличивается, а концентрация тиروزина уменьшается, это позволяет диагностировать

　　Электроэнцефалография (ЭЭГ). Преимущественно проявляется спайковыми и медленными волнами, время от времени наблюдаются высокоамплитудные нарушения ритма. С увеличением возраста аномалии ЭЭГ становятся более частыми, до12В возрасте после года аномалии ЭЭГ постепенно уменьшаются.

　　Рентгенологическое исследование. Во время беременности рентгенологическое исследование может выявить маленхматизм.

　　Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография. В них можно обнаружить диффузную атрофию коры головного мозга и другие неспецифические изменения.

　　Анализ урины на гипоксантин. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) для определения концентрации нового гипоксантина и биогипоксантина в моче позволяет дифференцировать различные типы фенилкетонурии: у пациентов с дефицитом PAH в моче увеличивается общее выделение гипоксантина, а соотношение нового гипоксантина и биогипоксантина нормальное; у пациентов с дефицитом DHPR наблюдается увеличение общего выделения гипоксантина и уменьшение тетрахydrobioхантина;6－PTS缺乏患儿则呈现新蝶呤与生物蝶呤比值增高，新蝶呤排出量增加；GTPCH缺乏患儿呈现蝶呤总排出量减少。

　　DNA分析 目前对PAH和DHPR缺陷可用DNA分析方法进行基因诊断。但由于基因的多态性众多，分析结果务须谨慎。

　　U detei s defitsitom PTS soderzhanie neopterin i biotin v usloviyakh povecheniya, kolichestvo neopterin v ischezhenii povechshenno; u detei s defitsitom GTPCH obshchaya kolichestvo ekzogennykh pterin uvelichena.

　　Neobhodimo vnechitayemoe, eto odin iz malo chislennykh lechenykh geneticheskih metabolicheskikh zabolevaniy, neobhodimo postaratsya ranniy diahnostik i lechenie, chtoby izbezhat' neobratimye povrezhdeniya nervnoy sistemy. Pochemu deti v rannem vozraste ne pokazivayut simptomy, neobhodimo ispolzovat' laboratorijnuyu diagnostiku.3Beniluroniiya pishchevykh predpisaniy-5Dlya detei mogut davat' spetsial'nye nizkofenilalaminovye smetany. Pri dobavlenii dopolnitel'noy pishchi dlya detei dolzhno predpochtat' kharakternye uglevodnye, zelenye ovoshchi i frukty, kotorye obespechivayut nizkoyu sostavu belkov. Tak kak fenilalamin yavlyaetsya obyazatel'nym aminokislotom, neobhodimym dlya sintеза belkov, defitsit pri nem vozmozhno vredno vliyat' na nervnuyu sistem, tak da ostayetsya po dnevnoy norme/012～0.6mmol/0mg2～10mg/) kg kolichestvo, chto vozmozhno obespechit' uderzhivanie koncentracii fenilalamin v kroviv 0.

　　Obichnoe lechenie PKU v khirurgii

　　Lekarstvo PKU trebuyetsya ispolzovat' lechenie, osnovannoe na tipizatsii, dlya vozmeshcheniya spetsificheskih meropriyatiy.1 let (v particular'nosti, v pervye polugoda) yavlyaetsya samym vazhnym periodom, kogda lechenie pishchi dolzhno nachinatsya s novorozhdennykh, esli rozhdeniya6mesyatsy, nacala effekt ne idealen,4～5let nacala neeffektivna, tak kak nervnaya sistema u detei vovremya rozhdeniya uzh izmerenno razvita (Holtzman etal,1986)). Esli kontroliruet'sya soderzhanie PA v pishche deti, sostoyanie PA v krovii uderzhivaetsya na urovne 0.18～0.92mmol/L (5～10mg/dl) effekt mozhno nazvat' idealnym, vozmozhno povyshit' razvitie intellekta. No, podderzhka nizkofenilalaminovoy diety posle pererozhivaniya ne tak prosto, pochemu v proteine rastitel'nogo i zhivotnogo obrazovaniya sostoyanie PA mozhet dostich' 0.18～0.31mmol/L, neobhodimo strogonno ogranichit pyshchevuyu dietu, a takzhe dostatochno udovletvoret' potreby po termicheskim kalkulyam, zhiram, vitaminam i mineralam, potrebno napisat' pishchuju shemu, provesti ocherednost' sledovaniya. Vosproizvodimaya pishcha neimeyushchikshe smaka, mnogie deti nelyubiat. Literatura pokazivaet, che luchsheya kontrol' pishchi, bolsheye razvitiye IQ. Esli lechenie pishchi pereroyetsya v detskom vozraste, mozhet vosstanovitsya psihomotornaya zaderzhka razvitiya, padez IQ; obnovlenie lecheniya pishchi, vse zhe mozhet nadeyatsya na neobhodimuyu effektivnost'. V Kitae mnogie sluchaiy vstrechayutsya, kogda vozrastu deti vozrastu vposledstvii polozheniya mozgovogo povrezhdeniya lechenie pishchi ne mojet popravit' umstvennyy IQ, no mozhet pomoch' v kontrolirovanii epilepticheskikh prichin, popravlenii zaderzhki razvitiya, dermatitov, oblitsovanosti kozhi i voskha, sklerodermii, uvelicheniya semennoy tekushchести i defekty funktsii reproduktsii. Segodnya, termin lecheniya pishchi ostayetsya vo vspomine. Bol'shinstvo detei6лет можно не ограничивать диету строго, но поступление фенилаланина все еще должно быть ограничено. Детям с фенилаланинемией без PKU не нужна диета. Некоторые ученые считают, что диета должна продолжаться до подросткового возраста и даже до конца жизни. При побочных эффектах диеты, таких как задержка роста, короткий рост, низкий вес, гипогликемия, гипопротеинемия и задержка роста костей, необходимо учитывать их. Поскольку PA является必需ельной аминокислотой, его полное отсутствие может привести к серьезным последствиям, таким как嗜睡, анемия, анорексия, диарея и сыпь, даже смерть. Важно отметить: в процессе диеты, ограничивающей поступление фенилаланина, необходимо密切监测 развитие ребенка, его питание, уровень фенилаланина в крови и побочные эффекты. Побочные эффекты в основном связаны с дефицитом других питательных веществ, могут出现 диарея, анемия (мегалобластная), гипогликемия, гипопротеинемия и кожная сыпь, подобная дефициту никотиновой кислоты и т.д.}}

　　немного детей страдают от вариаций PKU, ограничение диеты PA не предотвращает вовлечение нервной системы, некоторые из этих детей уже в раннем новорожденном периоде страдают от мышечной дистонии, тетанического спазма экстрацеребральной системы, называемого синдромом «кистного ребенка» (stiff-синдром новорожденного), применение биотина (биологического биотина) может быть эффективным, так как у таких детей уровень фенилаланиновой гидроксилазы в печени нормальный, дефицит этого фермента вызван дисфункцией кофактора синтеза тетрагидробиотина, который может быть вызван дефицитом дигидробиотина или уменьшением синтеза биотина (биологического биотина); метаболиты катехоламинов в моче и5-снижение серотонина, ограничение диеты PA неэффективно, лечение этих случаев主要通过补充神经递质前体 леворотационного допамина (L-допу) и5-Гидрокситриптофан (5-гидрокситриптофан) для коррекции.