Phenylketonurie

　　Die Phenylketonurie ist eine autosomal rezessive Erbkrankheit, und die mutierte Gene liegen12Langarm des Chromosoms12q24.1) Eine geringfügige Variation des Gens kann zu einer Erkrankung führen, es handelt sich nicht um ein Gen-Defekt, sondern um eine genetische Krankheit, die durch die Ehe von zwei Heterozygoten verursacht wird, und tritt hauptsächlich bei Kindern von Verwandten in Erscheinung. Die Geschwister der Kinder betragen etwa40% erkrankt, aufgrund einer Mutation des Phenylalanin-Hydroxylase-Gens (phenylalanine hydroxylase), die zu einem Mangel an Phenylalanin-Hydroxylase in der Leber führt, ist dies die grundlegende biochemische Anomalie dieser Krankheit. Wenn die verschiedene Mutationen in den Basen variiert, gibt es erhebliche Unterschiede in der Schwere der klinischen Manifestationen, die von einer typischen PKU bis zu einer leichten Hyperphenylalaninämie reichen können.

　　Phenylalanin (phenylalanine, PA) ist eine für den Menschen notwendige Aminosäure, die an der Bildung verschiedener Proteinkomponenten beteiligt ist, kann aber im Körper nicht synthetisiert werden. Unter normalen Umständen beträgt der Anteil des aufgenommenen PA etwa5ca. 0% werden Proteine aus verschiedenen Komponenten synthetisiert, der Rest wird unter dem Einfluss von Phenylalanin-Hydroxylase in Tyrosin umgewandelt und durch andere Enzyme in Dopamin, Adrenalin, Noradrenalin und Melanin und andere umgewandelt. Phenylalanin-Hydroxylase ist ein Komplexenzymsystem, das neben dem Hydroxylase selbst auch Dihydrobiopterin-Reduktase und die Cofaktor Tetrahydrobiopterin umfasst. Jede Enzymdefekt kann eine Erhöhung des Blutphenylalanins verursachen. Wenn die PA-Hydroxylase fehlt, sammelt sich das Phenylalanin, das nicht am ersten Schritt der Proteinsynthese beteiligt ist, im Plasma an und setzt sich in allen Geweben einschließlich des Gehirns ab. Das Blutphenylalanin übersteigt den Nierenwert und wird ausgeschieden, was zu einer Phenylalaninurie führt. Wenn die Hauptmetabolische Weg (Hydroxylierung) von PA blockiert wird, wird die sekundäre Metabolische Weg von PA kompensatorisch angeregt, was die Umwandlung von PA in Phenylpyruvat, Phenyllaktat, Ortho-Hydroxyphenylacetat und Phenylacetat schrittweise erhöht. Normalerweise läuft dieser Metabolische Weg selten ab, daher sind die Inhalte dieser Metaboliten extrem gering; wenn die PA-Hydroxylase fehlt, erreichen diese Metaboliten ein pathologisch erhöhtes Niveau, sammeln sich in den Geweben, im Plasma und im Liquor an und werden in großen Mengen aus dem Urin ausgeschieden, was zu einer Phenylketonurie führt.

　　Mit zunehmendem Alter nimmt die Menge an Phenylalanin, die für die Proteinsynthese verwendet wird, allmählich ab. Nach der Geburt beträgt die tägliche Aufnahme von Phenylalanin etwa 0.5davon werden ein großer Teil zu Tyrosin oxidiert, dieser Prozess hängt hauptsächlich von der Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) ab, aber auch von Kofaktoren. Wenn dieser Oxidationsprozess gestört ist, sammelt sich Phenylalanin im Körper an, in diesem Fall wird Phenylalanin durch andere Pfade metabolisiert und führt zu schädlichen Substanzen wie Phenylketonensäure, Phenylketonurie (PKU) ist eine genetische Erkrankung, die durch eine verringerte oder fehlende Aktivität von PAH verursacht wird, eine verringerte Aktivität von PAH kann auch die Synthese von Melanin hemmen und die Ansammlung von Hydroxyphenylketon in den Körper vermindern.4davon werden ein großer Teil zu Tyrosin oxidiert, dieser Prozess hängt hauptsächlich von der Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) ab, aber auch von Kofaktoren. Wenn dieser Oxidationsprozess gestört ist, sammelt sich Phenylalanin im Körper an, in diesem Fall wird Phenylalanin durch andere Pfade metabolisiert und führt zu schädlichen Substanzen wie Phenylketonensäure, Phenylketonurie (PKU) ist eine genetische Erkrankung, die durch eine verringerte oder fehlende Aktivität von PAH verursacht wird, eine verringerte Aktivität von PAH kann auch die Synthese von Melanin hemmen und die Ansammlung von Hydroxyphenylketon in den Körper vermindern.

　　können neurologische Symptome und bestimmte körperliche Verhaltensweisen haben, wie rhythmische Schaukelbewegungen, Tremor, aktive Sehnenreflexe, erhöhte Muskelspannung, bei schweren Fällen können sie cerebrale Lähmung haben, einige Patienten können in der Kindheit Epilepsieanfälle haben, die hauptsächlich als infantile Zitteranfälle auftreten. Die Epilepsieanfälle können sich mit zunehmendem Alter ändern.

　　Die Intelligenzentwicklung verzögert sich, die Sprachentwicklung ist besonders beeinträchtigt.80％ haben EEG-Abnormalitäten, die sich als rhythmische Störungen, fokale Spitzeneinrisse usw. äußern können, die meisten Kinder haben Depressionen, Hyperaktivität, Autismus-Tendenz und andere psychische und verhaltensbezogene Störungen, wenn sie nicht rechtzeitig und angemessen behandelt werden, können sie schließlich mittlere bis extreme Intelligenzverzögerung verursachen.

　　haben Teil der Patienten Hauterscheinungen wie Ekzeme.2/3haben leichte Schädelanomalien, die Netzhaut ist normal, es gibt keine Organvergrößerung oder Skelettanomalien.

　　Phenylketonurie ist eine genetische Erkrankung, daher haben Neugeborene eine erhöhte Konzentration von Phenylalanin im Blut, da sie nicht gefüttert werden, ist der Konzentration von Phenylalanin und seinen schädlichen Metaboliten nicht hoch, daher zeigen die PKU-Kinder bei der Geburt in der Regel keine klinischen Symptome. Wenn bei Neugeborenen keine Phenylketonurie-Screening durchführt wird, steigt mit der Zeit der Phenylalanin-Konzentration und ihren Metaboliten im Blut, und die klinischen Symptome treten allmählich auf. In der Regel erscheinen die Symptome3-6Monaten beginnen die Symptome erst zu erscheinen.1Jahren sind die Symptome offensichtlich.3～4Nach einigen Monaten zeigt sich eine Verzögerung bei Intelligenz und motorischer Entwicklung, das Haar wird von schwarz auf gelb verfärbt, die Haut ist blass und der Körper sowie der Urin haben einen spezifischen Mausgeruch, oft gibt es Ekzeme. Mit zunehmendem Alter wird die Intelligenzverzögerung bei den Kindern immer ausgeprägter, bei älteren Kindern ist die Symptomatik deutlicher. 6Prozent haben schwere geistige Behinderungen. 2/3 der Patienten haben leichte neurologische Anzeichen, wie erhöhte Muskelspannung, erhöhte Sehnenreflexe, Mikrozephalie usw., bei schweren Fällen kann es zu cerebraler Lähmung kommen. Etwa 1/4 der Patienten haben Epilepsieanfälle, oft 18 Monaten vor der Geburt auftreten, können sie sich als Krampfanfälle, Kopfschütteln oder andere Formen äußern. Etwa 8Prozent der Patienten haben eine Auffälligkeit im EEG, die hauptsächlich durch Krampfanfälle geprägt ist, einige haben eine abnorme Hintergrundraumaktivität. Nach der Behandlung sinkt der Phenylalaninspiegel im Blut und das EEG verbessert sich erheblich.

　　Wir teilen die Hauptmanifestationen der Phenylketonurie in drei Teile ein: erstens die körperlichen Merkmale. (1) Die Haut ist oft trocken, weiß und fein, neigt zu Ekzemen und Hautrisse. Aufgrund der Hemmung der Tyrosinase sinkt die Synthese von Melanin, daher sind die Haare des Patienten blass und braun, trocken und ohne Glanz. Der Kopfumfang ist klein, das2) im Schweiß und im Urin gibt es einen unangenehmen Geruch nach Maus und Schimmel. (3) auftreten, zusammen mit Anzeichen wie Erbrechen, Unruhe und Reizbarkeit. Ältere Kinder können kleine und große Anfälle von Epilepsie haben. Die meisten Patienten haben psychische und verhaltensbezogene Anomalien wie Depressionen, Hyperaktivität und Autismusneigung, und ohne rechtzeitige und angemessene Behandlung können diese letztlich zu mittelschweren bis schweren geistigen Behinderungen führen.4-9Monaten beginnt eine deutliche Verzögerung der geistigen Entwicklung, besonders die Sprachentwicklung ist beeinträchtigt, was auf eine Störung der Gehirnentwicklung hindeutet. Einige Patienten haben Epilepsieanfälle, darunter einige Babys, die Krampfanfälle zeigen, oft18Monaten vor der Geburt auftreten. Die meisten Patienten haben psychische und verhaltensbezogene Anomalien wie Depressionen, Hyperaktivität und Autismusneigung, und ohne rechtzeitige und angemessene Behandlung können diese letztlich zu mittelschweren bis schweren geistigen Behinderungen führen. Der dritte

　　Phenylketonurie ist vermeidbar. Die Prävention der Phenylketonurie umfasst zwei Aspekte: erstens die Prävention der Phenylketonurie und zweitens die Prävention der Geburt von Kindern mit Phenylketonurie.

　　frühe Diagnose und frühe Behandlung der Phenylketonurie sind erforderlich, um Schäden am Nervensystem durch die erhöhte Konzentration von Phenylalaninmetaboliten wie Phenylpyruvat, Phenylacetat und Phenyllactat zu vermeiden. Da es eine bestimmte Zeit dauert, bis Phenylpyruvat, Phenylacetat und Phenyllactat im Körper1～2Monaten oft nur die Konzentration dieser abnormen Metabolitenprodukte zunimmt, aber nicht ausreichend, um irreversible Schäden zu verursachen. Wenn die Diagnose und die wirksame Behandlung in dieser Phase rechtzeitig erfolgen, kann ein Schaden am Nervensystem vermieden werden. Diese Methode, die1Im Zeitraum von einem Monat, bevor die Krankheit ausgebrochen ist, wird die Methode zur Erkennung von Krankheiten bei Neugeborenen als Neugeborenenkrankheitsscreening bezeichnet und ist eine wirksame Methode der frühen Diagnose, die sowohl in der Geburt der Neugeborenen als auch in der3Tagen Blut gesammelt und der Phenylalaningehalt im Blut gemessen. Wenn der Phenylalaningehalt erhöht ist, ist eine weitere Diagnose erforderlich, und nach der Diagnose wird eine wirksame Behandlung durchgeführt, um den Phenylalaningehalt und seine abnormalen Metaboliten im Blut auf ein normales Niveau zu senken, um die Prävention der Krankheit zu erreichen.

　　Die Prävention der Geburt von Kindern mit Phenylketonurie erfolgt sowohl vor der Geburt im pränatalen Stadium als auch durch die Diagnose, ob das Kind Phenylketonurie hat, und die Eltern entscheiden, ob das kranke Fötus behalten wird. Diese Methode der pränatalen Diagnose wird für Eltern verwendet, die bereits PKU-Patienten haben und erneut schwanger werden möchten. Die Methode ist: Zunächst wird der mutierte Genort im Blut der Kinder und ihrer Eltern bestimmt, was die Voraussetzung für die pränatale Diagnose von PKU ist, und dann wird bei einer erneuten Schwangerschaft der Mutter16～2Wochen die Fruchtwasserproben entnommen und überprüft werden, ob die Zellen des Fötus im Fruchtwasser das mutierte Gen tragen2pathogenen Gens sind, wenn sie2pathogenen Gens sind PKU-Kinder, wenn sie nur1bestimmte mutierte Gene, ist sie Trägerin des pathogenen Gens. Dies ermöglicht eine pränatale Diagnose, bei der die Eltern über das Leben des Fötus entscheiden können, und kann das Ziel erreichen, die Geburt von Kindern mit Phenylketonurie zu verhindern.

　　Die Behandlung von erblichen Krankheiten ist schwierig und die Wirkung unzureichend, daher ist die Prävention noch wichtiger. Vermeiden Sie nähere Heiraten, fördern Sie genetische Beratung, genomische Tests bei Trägern und pränatale Diagnose sowie selektive Schwangerschaftsabbrüche, um die Geburt von Kindern mit Krankheiten zu verhindern; Frauen mit PKU sollten vor der Schwangerschaft und während der Schwangerschaft auch eine diätetische Behandlung anwenden, um den Phenylalaningehalt im Blut auf ein erlaubtes Niveau von 0.6mmol/L, andernfalls kann es schwerwiegende Konsequenzen für den Fötus haben. Im Allgemeinen beträgt das Phenylalanin-Niveau im Blut der Mutter, die für den Fötus sicher ist,24～0.36mmol/L（4～6mg). Wenn die Hyperphenylalaninämie der schwangeren Mutter mit PKU unter Kontrolle gehalten wird, können die oben genannten schwerwiegenden negativen Auswirkungen auf den Fötus vollständig vermieden werden. Es wird empfohlen, Muttermilch zu füttern, die Träger der Phenylketonurie frühzeitig zu erkennen und die Verwendung von Triclorid-Fettpfaden zu verbreiten, um kranke Babys frühzeitig zu erkennen und zu behandeln, was eine wichtige Methode zur Prävention von Intelligenzminderung ist.

　　Die folgenden Untersuchungsmethoden können zur Diagnose der Phenylketonurie verwendet werden:

　　Neugeborenen-Screening. Neugeborene werden mit Milch ernährt3Tagen, die periphere Blutproben mit dickerem Filterpapier sammeln, trocknen und an das Screening-Labor senden. Der Phenylalaningehalt kann durch die semi-quantitative Bestimmung mit dem Guthrie-Bakterienwachstumsinhibitortest bestimmt werden; auch kann unter dem Einfluss von Phenylalanin-Dehydrogenase eine spektrophotometrische quantitative Bestimmung durchgeführt werden, die eine niedrigere Falschnegativrate aufweist. Wenn der Phenylalaningehalt > 0.24mmol/L（4mg/dl）， das sind das Doppelte des normalen Referenzwerts, bei dem eine Wiederholungsuntersuchung oder eine quantitative Bestimmung von Phenylalanin und Tyrosin durch Venenblut erforderlich ist. In der Regel kann der Phenylalaningehalt im Plasma des Kindes bis zu 1.2mmol／L（20mg／dl）oder höher. Diese Methode ist die früheste und wirtschaftlichste semi-quantitative Methode zur Bestimmung von Phenylalanin im Blut. Derzeit wird diese Methode in Städten wie Shanghai und Peking zur Neugeborenen-Screening verwendet, um eine frühe Diagnose von Phenylketonurie zu ermöglichen.

　　Die Bestimmung von Phenylalanin im Blut. Der Phenylalaningehalt im Blut der Normalbevölkerung beträgt60～180μmol/L, bei PKU-Patienten kann sie bis zu600～3600μmol/L. Diese Methode dient dazu, einen Grenzwert zu bestimmen, um die Konzentration von Phenylalanin im Blut der Patienten zu messen. (1）以258μmol/L为正常人与苯丙酮尿症患者的分界点，则有高达4％的假阳性。用色层析法则在生后几天的新生儿中可出现假阴性。MS/MS(质谱)法可减少假阳性率，此方法可同时测定血苯丙氨酸和酪氨酸，并可计算苯丙氨酸/酷氨酸比值。（2）如果以比值2.5为正常儿童与患者的分界点，则可将假阳性减少到1％。因此，目前多用此方法来筛选新生儿苯丙酮尿症。此方法还可用来筛选半乳糖血症、枫糖尿病、同型胱氨酸尿症和先天性甲状腺功能减低症，一次检查可以筛选多种先天性疾病。

　　尿液检查。（1）尿三氯化铁试验与国产苯丙酮尿症快速诊断试纸试验：若尿中如含苯丙酮酸则三氯化铁试验呈绿色，放置后退色；如尿中含尿黑酸、组氨酸或氯丙嗪代谢产物，亦可显绿色而呈假阳性反应。中国生产PKU试纸润湿尿液后如呈蓝绿色为阳性，并对根据色泽深浅与标准色板比较，估计尿中苯丙酮酸含量。因血清苯丙氨酸浓度低于908—1210.6/μmol/L，尿中可无苯丙酮酸排泄，故新生儿期患者尿三氯化铁及试纸试验可呈阴性。（2）2，4-硝基苯肼试验：加入尿液产生黄色混浊沉淀则为阳性。需要注意的是两者都是检测尿中苯丙酮酸的化学呈色法。由于其特异性欠佳，有假阳性和假阴性的可能，一般用作对较大儿童的初筛。

　　荧光光度测定法。利用此方法可以定量测定苯丙氨酸。

　　氨基酸层析法。可用手指或足跟血的一种较简单的苯丙氨酸定量方法。

　　氨基酸分析法。采用氨基酸分析仪进行血氨基酸自动分析的一种定量方法。可以根据苯丙氨酸、酪氨酸等氨基酸定量以及支链与芳香族氨基酸的比例，对氨基酸代谢病进行鉴别诊断。氨基酸分析法在区分苯丙酮尿症类型及高苯丙氨酸血症鉴别上有很重要意义。

　　苯丙氨酸耐量试验。口服苯丙氨酸100mg/kg,1-4小时后查血中苯丙氨酸，如含量增高，而酪氨酸含量降低可确诊

　　脑电图(EEG)检查。主要呈现棘慢波，偶见高波幅节律紊乱。随着年龄增长，EEG异常表现逐渐增多，至12岁后EEG异常才逐渐减少。

　　X射线检查。孕妇在怀孕期间检查可见小头畸形。

　　CT和MRI检查。可以发现弥漫性脑皮质萎缩等非特异性变化。

　　Uridine分析。通过高压液相色谱（HPLC）测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，可以区分各种苯丙酮尿症（PKU）：PAH缺乏的患儿尿中蝶呤总排出量增加，新蝶呤与生物蝶呤比值正常；DHPR缺乏患儿呈现蝶呤总排出量增加，四氢生物蝶呤减少；6－PTS缺乏患儿则呈现新蝶呤与生物蝶呤比值增高，新蝶呤排出量增加；GTPCH缺乏患儿呈现蝶呤总排出量减少。

　　DNA分析 目前对PAH和DHPR缺陷可用DNA分析方法进行基因诊断。但由于基因的多态性众多，分析结果务须谨慎。

　　需要注意的是，本病为少数可治性遗传代谢病之一，应力求早期诊断与治疗，以避免神经系统的不可逆损伤。由于患儿在早期不出现症状，因此，必须借助实验室检测。

　　对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉。为幼儿添加辅食时应以淀粉类、蔬菜和水果等低蛋白质食物为主。由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸，缺乏时亦会导致神经系统损害，因此仍应按每日30-50mg/kg适量供给，以能维持血中苯丙氨酸浓度在 0.12～0.6mmol/L(2～10mg/dl)为宜。

　　苯丙酮尿症的治疗需要根据分型采取针对性的治疗措施。

　　典型PKU的治疗关键是控制饮食中苯丙氨酸（PA）的含量，采取低苯丙氨酸饮食。婴儿期可用人工合成低苯丙氨酸奶粉喂养，中国也有出品，既能满足机体代谢和生长发育的最低需要，又不会使血中PA含量过高造成脑损伤。人的大脑发育在出生后头1 年（特别是头半年）是最重要的时期，因此饮食治疗应从新生儿开始，如果出生后6个月才开始疗效差，4～5岁开始因神经系统发育已基本完成而无效（Holtzman et al，1986）。如果控制患儿饮食中PA，血PA含量维持在0.18～0.92mmol/L（5～10mg/dl)疗效可能较理想，可提高智力发育。然而，断奶后再维持低苯丙氨酸饮食并非容易，因为动植物蛋白中PA含量均可达0.18～0.31mmol/L，蛋白质饮食必须严格限制，同时要充分满足热卡、脂肪、维生素及矿物质等需求，需要营养医师制定食谱，进行严密随访。特殊膳食的味道很差，许多患儿难以接受。文献报告饮食控制愈好，智商发育愈高。如果儿童期中断饮食治疗，可能会再次出现精神运动发育迟滞，智商下降；恢复饮食治疗，仍有望获得一定疗效。中国许多病例是在婴儿后期或儿童期发生脑损伤时才确诊，此时采取饮食治疗虽不能改善智商，但对控制癫痫发作及改善发育迟滞、皮肤湿疹、皮肤及毛发色素减退、硬皮病、精液减少和生殖功能缺陷等仍有裨益。目前，饮食治疗的期限仍有争议。多数患儿6ab dem Alter von 1 Jahr ist keine strenge Diät mehr erforderlich, aber der Konsum von Phenylalanin ist nach wie vor begrenzt. Kinder mit Phenylalaninämie, aber ohne PKU, benötigen keine diätetische Behandlung. Es gibt auch Wissenschaftler, die behaupten, dass die diätetische Behandlung bis zum Ende der Pubertät und möglicherweise lebenslang fortgesetzt werden sollte. Die Nebenwirkungen der diätetischen Behandlung, wie Wachstumsverzögerung, kurze Größe, niedriges Gewicht, niedriger Blutzucker, Hypoproteinämie und Verzögerung des Knochenalters, müssen ausreichend vorhergesehen werden. Da PA ein notwendiges Aminosäure für den Körper ist, kann ein vollständiger Mangel schwerwiegende Folgen haben, wie Schläfrigkeit, Anämie, Appetitlosigkeit, Durchfall und Hautausschlag, sogar den Tod. Zu beachten ist: Während des diätetischen Therapieverfahrens zur Einschränkung des Phenylalaninverbrauchs sollte die Entwicklung und das Nährstoffstatus der Kinder sowie die Phenylalanin-Konzentration im Blut und die Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden. Die Nebenwirkungen sind hauptsächlich andere Nährstoffmängel, die Durchfall, Anämie (Makrozytäre Anämie), niedriger Blutzucker, Hypoproteinämie und Nikotinsäuremangelähnliche Hautausschläge hervorrufen können.}}

　　einige Kinder sind PKU-Varianten, die Begrenzung der PA-Diät kann die Beteiligung des Nervensystems nicht verhindern, einige dieser Kinder haben bereits in der frühen Kindheit Muskeldystoniestreben extrapyramidale Muskulaturstarre, die als starrer Säuglingssyndrom (stiff-baby syndrome), die Verwendung von Biospyridin (biochemisches Pyridin) könnte wirksam sein, da das Enzym Phenylalaninhydroxylase bei diesen Kindern im Leber normal ist, das Fehlen dieses Enzyms ist auf die Störung der Synthese des Kofaktors Tetrahydrobiopterin zurückzuführen, die durch den Mangel des Dihydrobiopterindegradationsenzymes oder die Verringerung der Biospyridinsynthese verursacht werden kann; die Metaboliten von Koffeinamin im Urin und5-Serotoninmangel, der Erfolg von PA-Diäten ist begrenzt, die Behandlung dieser Fälle erfolgt hauptsächlich durch die Ergänzung des Neurotransmittersubstrats Levodopa (L-dopa) und5-Hydroxyphenylalanin (5-hydroxytryptophan) korrigiert werden.