Enfermedad de fenilcetonuria

　　La fenilcetonuria es una herencia autosómica recesiva, la mutación del gen se encuentra12el brazo largo del cromosoma12q24.1La variación microscópica del gen puede causar enfermedades, no debido a la falta de genes, sino a la enfermedad hereditaria causada por el matrimonio de dos heterocigotos, y los hijos de matrimonios consanguíneos son más comunes. Los hermanos gemelos del paciente aproximadamente4el 0% de los casos están enfermos, debido a la mutación del gen de la fenilalanina hidroxilasa (fenilalanina hidroxilasa), lo que resulta en una falta de fenilalanina hidroxilasa en el hígado, es una anomalía bioquímica básica de la enfermedad, si la variación de la base mutada es diferente, la gravedad de la manifestación clínica puede variar mucho, puede manifestarse como PKU典型o o hiperfenilaminemia leve.

　　La fenilalanina (fenilalanina, PA) es un aminoácido esencial para el cuerpo humano, participa en la formación de varios componentes de proteínas, pero no se puede sintetizar en el cuerpo humano, aproximadamente5Aproximadamente el 0% se utiliza para la síntesis de的各种成分的蛋白质，el resto se convierte en tirosina bajo la acción de la fenilalanina hidroxilasa, y luego se convierte en dopa, dopamina, adrenalina, norepinefrina y melanina, etc., la fenilalanina hidroxilasa es un sistema enzimático complejo, además de la hidroxilasa en sí, también incluye la dihidropteridina reductasa y la coenzima tetrahidrobiopteridina, cualquier deficiencia enzimática puede causar un aumento de fenilalanina en la sangre. Cuando falta la hidroxilasa de PA, la fenilalanina que no participa en la primera síntesis de proteínas se acumula en la plasma y se deposita en todo el cuerpo, incluyendo el cerebro, la fenilalanina en la sangre excede el umbral renal y se excreta, produciendo fenilalaninuria. Después de que se bloquea la vía principal (hidroxilación) de PA, la vía secundaria de metabolismo de PA se compensa y se agudiza, lo que hace que PA se convierta en fenilpiruvato, fenilacetato, fenilpiruvato y fenilacetato, y la proporción de estos productos metabólicos aumenta gradualmente, esta vía metabólica alternativa se realiza raramente en condiciones normales, por lo que la cantidad de estos productos metabólicos es muy baja; cuando falta la hidroxilasa de PA, estos productos metabólicos alcanzan niveles anormalmente altos, se acumulan en los tejidos, plasma y líquido cefalorraquídeo, y se excretan en grandes cantidades en la orina, produciendo fenilcetonuria.

　　a medida que envejece, la cantidad de fenilalanina摄入用于合成蛋白质的量逐渐减少. Después del nacimiento, la cantidad de fenilalanina ingerida cada día es aproximadamente 0.5g, en niños y adultos aumenta a4g, la mayoría de la cual se oxida a tirosina, este proceso depende principalmente de la hidroxilasa de fenilalanina (PAH), pero también necesita la participación de cofactores. Si este proceso de oxidación se interrumpe, la fenilalanina se acumula en el cuerpo, en este caso, la fenilalanina se metaboliza por otros medios para producir sustancias tóxicas como fenilpiruvato, la fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad genética causada por una disminución o ausencia de la actividad de PAH, y la disminución de la actividad de PAH también puede inhibir la síntesis de melanina, causando una disminución de la producción de melanina, y la inhibición de la hidroxilasa de fenilpiruvato, causando la acumulación de fenilpiruvato en el cuerpo.

　　los pacientes pueden tener síntomas neurológicos y ciertas características físicas, como movimientos rítmicos de balanceo, temblores, reflejos tendinosos activos, aumento de la tonicidad muscular, y los pacientes graves pueden tener parálisis cerebral. Algunos pacientes pueden tener convulsiones en la infancia, que se manifiestan principalmente como espasmos infantiles. Las convulsiones pueden cambiar de forma a medida que el niño envejece.

　　el desarrollo intelectual es lento, y los trastornos del desarrollo del lenguaje son especialmente graves. Aproximadamente8por ciento tienen anormalidades en el electroencefalograma, que pueden manifestarse como trastornos de ritmo pico, ondas focales espontáneas, etc., la mayoría de los niños tienen síntomas psicológicos y comportamentales anormales como depresión, hiperactividad y tendencias autistas, etc., si no se realiza un tratamiento oportuno y razonable, finalmente causará retraso mental moderado a grave.

　　algunos pacientes tienen síntomas cutáneos como eccema. Además, aproximadamente2/3los niños tienen una pequeña calota craneal leve, la fundus es normal, sin hinchazón de órganos internos o anomalías óseas.

　　La fenilcetonuria es una enfermedad genética, por lo que los recién nacidos tienen hipofenilalaninemia, debido a que no han comido, la concentración de fenilalanina y sus productos metabólicos tóxicos no es alta, por lo que la mayoría de los niños con PKU nacen sin síntomas clínicos. Si no se realiza una prueba de fenilcetonuria en los recién nacidos, a medida que aumenta el tiempo de alimentación, la concentración de fenilalanina y sus productos metabólicos en la sangre aumenta gradualmente, y los síntomas clínicos comienzan a manifestarse lentamente. Generalmente en3-6meses, los síntomas comienzan a aparecer.1años se vuelven evidentes los síntomas.3～4Después de un mes, se manifiestan gradualmente retrasos en el desarrollo intelectual y motor, el cabello cambia de negro a amarillo, la piel es blanca, y todo el cuerpo y la orina tienen un olor peculiar a ratón, a menudo con eccema. A medida que el niño envejece, la inteligencia disminuye cada vez más, y en los niños mayores 60% tienen discapacidad intelectual grave.} 2/3 Los niños tienen signos neurológicos leves, como aumento de la tonificación muscular, hiperreflexia tendinosa, malformación craneal pequeña, etc., y en casos graves pueden tener parálisis cerebral. Aproximadamente 1/4 Los niños tienen crisis epilépticas, que suelen ocurrir en 18 Aparece antes de los 6 meses, puede manifestarse como crisis convulsivas espasmódicas, crisis de encogimiento o otras formas. Aproximadamente 80% de los niños tienen una electroencefalografía anormal, la manifestación anormal es principalmente la descarga epiléptica, y una pequeña parte es la actividad de fondo anormal. Después del tratamiento, la concentración de fenilalanina en la sangre disminuye y la electroencefalografía mejora significativamente.

　　Dividiremos los principales síntomas clínicos de la fenilcetonuria en tres partes: la primera es la característica física. (1) La piel es generalmente seca, blanca y suave, susceptible a eccemas y eritema por raspado. Debido a la inhibición de la tirosinasa, la síntesis de melanina se reduce, por lo que los cabellos del paciente son pálidos, marrones, secos y sin brillo. El perímetro craneal es pequeño, el crecimiento de los dientes de leche es lento, la disposición dental es rara, el desarrollo óseo es lento, el color del iris es pálido. (2) La sudoración y la orina pueden emitir un olor a ratón y a moho. (3) Además, en las primeras etapas también pueden aparecer síntomas como vómitos, irritabilidad y facilidad para enfurecer. El segundo aspecto es la característica de desarrollo. Después del nacimiento,4-9Comienza a mostrar claros retrasos en el desarrollo intelectual a partir del segundo mes, con graves trastornos en el desarrollo del lenguaje, lo que sugiere trastornos en el desarrollo cerebral. Algunos pacientes tienen crisis epilépticas, entre los cuales algunos bebés tienen espasmos, que ocurren principalmente después del nacimiento.18Aparece antes de los 6 meses. La mayoría de los niños tienen trastornos psicológicos y comportamentales como depresión, hiperactividad y tendencias autistas, que, si no se tratan a tiempo y de manera razonable, pueden causar discapacidad intelectual moderada a grave. El tercer aspecto es los síntomas del sistema nervioso. Los signos son poco comunes, pueden haber malformaciones cerebrales, aumento de la tonificación muscular, trastorno de la marcha, convulsiones recurrentes, hiperreflexia, reflejos tendinosos hiperreflexivos, temblores minuciosos en las manos, movimientos repetitivos de las extremidades. A menudo hay excitación, hiperactividad y comportamientos anormales. En las primeras etapas, también pueden aparecer síntomas como vómitos, irritabilidad y facilidad para enfurecer. Los niños mayores pueden tener crisis epilépticas pequeñas y grandes. La mayoría de los niños tienen trastornos psicológicos y comportamentales como depresión, hiperactividad y tendencias autistas, que, si no se tratan a tiempo y de manera razonable, pueden causar discapacidad intelectual moderada a grave.

　　La fenilcetonuria es prevenible. La prevención de la fenilcetonuria incluye dos aspectos: prevenir la aparición de fenilcetonuria y prevenir el nacimiento de niños con fenilcetonuria.

　　Para prevenir la aparición de la fenilcetonuria, es necesario un diagnóstico y tratamiento tempranos para evitar que la acumulación de fenilpiruvato, fenilacetato y fenilpiruvato causen daños en el sistema nervioso. Dado que la acumulación de fenilpiruvato, fenilacetato y fenilpiruvato en el cuerpo hasta alcanzar la concentración necesaria para dañar el cerebro lleva un tiempo, incluso en niños con PKU, es necesario realizar el cribado neonatal.1～2En el primer mes, el aumento de la concentración de estos productos de metabolismo anormal suele ser suficiente, pero no causará daños irreversibles. Si se realiza un diagnóstico y tratamiento efectivos en esta etapa, se puede evitar que el sistema nervioso se dañe.1El método de detección de enfermedades en recién nacidos antes de que se manifiesten los síntomas se llama cribado neonatal de enfermedades, es un método efectivo de diagnóstico temprano, que se realiza en el nacimiento del bebé.3días después de la extracción de sangre, medir la concentración de fenilalanina en la sangre, si la fenilalanina aumenta, se necesita realizar una revisión de diagnóstico, después de confirmar el diagnóstico, realizar un tratamiento efectivo, reducir la fenilalanina y sus productos de metabolismo anormal en la sangre a un nivel normal, logrando así el objetivo de prevenir la enfermedad.]}

　　La prevención del nacimiento de niños con fenilcetonuria se realiza tanto en el período fetal como antes del nacimiento; si se diagnostica fenilcetonuria, los padres deciden si mantener o no al feto enfermo, este método de diagnóstico antes del nacimiento se llama diagnóstico prenatal. El diagnóstico prenatal de fenilcetonuria es aplicable a los padres que ya tienen pacientes con PKU y desean tener más hijos. El método es: primero detectar los puntos de mutación de genes patógenos en las células sanguíneas del niño y sus padres, que es el requisito previo para el diagnóstico prenatal de PKU, luego en el embarazo de la madre de nuevo16～2a la semana de edad, extraer el líquido amniótico y detectar si las células del feto en el líquido amniótico llevan2los puntos de mutación de genes patógenos, si llevan2los puntos de mutación de genes patógenos son niños con fenilcetonuria, si solo llevan1puntos de mutación de genes patógenos, que son portadores de genes patógenos. De esta manera, se puede realizar un diagnóstico prenatal, que permite a los padres decidir si el feto se mantiene o no, y lograr el objetivo de prevenir el nacimiento de niños con fenilcetonuria.

　　El tratamiento de enfermedades genéticas es difícil, el efecto no es satisfactorio, la prevención es más importante, evitando el matrimonio entre parientes cercanos, promoviendo la consulta genética, la detección de genes portadores, la diagnóstico prenatal y el aborto selectivo, etc., para prevenir el nacimiento de niños con enfermedades; las mujeres con fenilcetonuria también deben adoptar tratamiento dietético antes y durante el embarazo, para reducir la fenilalanina en la sangre a un nivel permitido de 0.6mmol/L, de lo contrario, traerá consecuencias graves para el feto. En términos generales, el nivel de fenilalanina en la sangre de la madre segura para el feto está en 0.24～0.36mmol/L（4～6mg). Si la hipofenilalaninemia de la madre embarazada con PKU se controla, se evitarán completamente los efectos adversos graves para el feto mencionados anteriormente. Se recomienda la lactancia materna, la detección temprana de los portadores de fenilcetonuria y la difusión de pañales con cloruro de ferricio, lo que permite que los bebés enfermos sean detectados y tratados a tiempo, es una medida importante para prevenir la deficiencia intelectual.

　　Las formas de examen de fenilcetonuria son las siguientes:

　　Detección neonatal. Dar leche a los recién nacidos3día, recolectar sangre periférica con papel de filtro grueso, secar y luego enviarlo al laboratorio de detección. La concentración de fenilalanina puede determinarse por el método semi-quantitativo de inhibición del crecimiento bacteriano de Guthrie; también se puede realizar una medición cuantitativa por colorimetría bajo la acción de la fenilalanina deshidrogenasa, que tiene una tasa de falso negativo más baja. Cuando la concentración de fenilalanina es mayor de 0.24mmol/L（4mg/dl），es decir, el doble del valor de referencia normal, debe realizarse una revisión o medir la concentración de fenilalanina y tirosina en la sangre venosa. Generalmente, la concentración de fenilalanina en el plasma del niño puede alcanzar 1.2mmol／L（20mg／dl) y superior. Este método es el más utilizado y económico para la semi-quantificación de fenilalanina en la sangre. Actualmente, Shanghái, Pekín y otras ciudades han utilizado este método para la detección neonatal con el fin de diagnosticar a tiempo a los pacientes con fenilcetonuria.

　　Medición de fenilalanina en la sangre. La concentración de fenilalanina en la sangre de personas normales es60～180μmol/L, los pacientes con PKU pueden alcanzar600～3600μmol/L. Este método establece un punto de división para medir la concentración de fenilalanina en la sangre del paciente. (1） con258μmol/L es el punto de separación entre personas normales y pacientes con fenilcetonuria, por lo que hay高达4％ de falsos positivos. Con cromatografía, puede aparecer falsos negativos en recién nacidos unos días después del nacimiento. MS/MS (espectrometría de masas) puede reducir la tasa de falsos positivos, este método puede medir simultáneamente la fenilalanina y la tirosina en la sangre y calcular la proporción de fenilalanina/Cruorina比值。（2) Si se usa la proporción2.5Es el punto de separación entre niños normales y pacientes, por lo que se puede reducir la falsa positiva a1％. Por lo tanto, en la actualidad, este método se utiliza principalmente para la selección de neonatos con fenilcetonuria. Este método también se puede usar para la selección de galactosemia, diabetes de arce, cistinuria homocistina y hipotiroidismo congénito, y una sola prueba puede seleccionar múltiples enfermedades congénitas.

　　Examen de orina. (1) La prueba de ferricianilina y la prueba de papel de diagnóstico rápido de fenilcetonuria fabricado en China: si contiene fenilpiruvato en la orina, la prueba de ferricianilina se vuelve verde y descolora después de dejar reposar; si contiene metanilina, histidina o metabolitos de clorpromazina, también puede aparecer verde y dar una reacción falsa positiva. Si el papel de prueba de fenilcetonuria fabricado en China se humedece con orina y se vuelve azul-verde, es positivo y se puede estimar la cantidad de fenilpiruvato en la orina mediante comparación con la placa de color de referencia. Debido a que la concentración de fenilalanina en suero es baja908-1210.6/μmol/L, es posible que no haya excreción de fenilpiruvato en la orina, por lo que los exámenes de prueba de ferricianilina y papel de prueba en el período neonatal pueden ser negativos. (2)2,4-Prueba de nitrilotriacetato: si se produce turbidez amarilla y precipitación en la orina, es positivo. Es necesario tener en cuenta que ambos son métodos de colorimetría química para detectar fenilpiruvato en la orina. Debido a su baja especificidad, pueden existir falsos positivos y falsos negativos, generalmente se utiliza como cribado inicial para niños mayores.

　　Método de fotometría de fluorescencia. Con este método se puede cuantificar fenilalanina.

　　Cromatografía de aminoácidos. Es un método simple de cuantificación de fenilalanina utilizando sangre de las manos o los talones.

　　Análisis de aminoácidos. Es un método cuantitativo que utiliza un analizador de aminoácidos para realizar análisis automático de aminoácidos en sangre. Según la cuantificación de fenilalanina, tirosina y otros aminoácidos y la proporción de aminoácidos ramificados y aromáticos, se puede distinguir la enfermedad metabólica de aminoácidos. El análisis de aminoácidos tiene una importancia muy importante en la distinción del tipo de fenilcetonuria y la diferenciación de hipofenilaminemia.

　　Prueba de tolerancia a fenilalanina. Oral fenilalanina100mg/kg,1-4Después de unas horas, la concentración de fenilalanina en la sangre aumenta, y si la concentración de tirosina disminuye, se puede diagnosticar.

　　Examen de electroencefalograma (EEG). Principalmente se presentan ondas espicas y lenta, raramente se observan desórdenes de ritmos de alta amplitud. Con el aumento de la edad, las manifestaciones anormales del EEG aumentan gradualmente, hasta12La abnormalidad del EEG se reduce gradualmente después de los años.

　　Exámenes de rayos X. Durante el embarazo, las mujeres pueden detectar microcefalia.

　　Exámenes de TC y RMN. Pueden revelar cambios no específicos como la atrofia cortical difusa.

　　Análisis de hipoxantina. La determinación de la cantidad de neopterina y biopterina en la orina mediante cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) permite distinguir los diferentes tipos de PKU: en los niños con falta de PAH, la cantidad total de excreción de pirimidina aumenta, y la proporción de neopterina a biopterina es normal; en los niños con falta de DHPR, aumenta la cantidad total de excreción de pirimidina y disminuye la tetrahidrobiopterina;6Los niños con deficiencia de -PTS presentan un aumento de la relación entre xantotina y biotina, y un aumento de la cantidad de xantotina excretada; los niños con deficiencia de GTPCH presentan una disminución de la cantidad total de pirimidina excretada.

　　Análisis de ADN Actualmente, se puede realizar el diagnóstico genético de defectos en PAH y DHPR mediante análisis de ADN. Sin embargo, debido a la polimorfismo de los genes, los resultados del análisis deben ser cautelosos.

　　Es necesario prestar atención a que esta enfermedad es una de las pocas enfermedades metabólicas genéticas curables, se debe buscar el diagnóstico y tratamiento tempranos para evitar el daño irreversible del sistema nervioso. Debido a que los síntomas no aparecen en la etapa inicial, es necesario utilizar pruebas de laboratorio para ayudar.

　　Para los bebés, se puede dar leche en polvo baja en fenilalanina especial. Al agregar alimentos complementarios para los niños pequeños, se debe prestar atención a que los alimentos principales sean alimentos bajos en proteínas como los almidones, las verduras y las frutas. Debido a que la fenilalanina es un aminoácido esencial para la síntesis de proteínas, su falta también puede causar daño al sistema nervioso, por lo que aún se debe seguir30-50mg/kg proporcionado en cantidades adecuadas, para mantener la concentración de fenilalanina en la sangre en 0.12～0.6mmol/L(2～10mg/dl) es adecuado.

　　La clave del tratamiento de la fenilcetonuria典型 es controlar la cantidad de fenilalanina (PA) en la dieta, adoptando una dieta baja en fenilalanina. Durante la infancia, se puede alimentar con leche en polvo artificial baja en fenilalanina, también hay productos en China, que pueden satisfacer las necesidades mínimas del metabolismo y el desarrollo del cuerpo, y no hacer que la concentración de PA en la sangre sea demasiado alta para causar lesiones cerebrales. El desarrollo del cerebro humano se encuentra en los primeros

　　El tratamiento de la fenilcetonuria debe adoptar medidas de tratamiento específicas según el tipo. La terapia convencional de la fenilcetonuria en la medicina occidental es1 años (especialmente los primeros seis meses) es el período más importante, por lo que el tratamiento de la dieta debe comenzar desde el recién nacido, si después de nacer,6meses, por lo que el efecto es pobre,4～5años debido a que el desarrollo del sistema nervioso se ha completado básicamente y es ineficaz (Holtzman et al.,1986）。Si se controla la cantidad de PA en la dieta del niño, la concentración de PA en la sangre se puede mantener en 0.18～0.92mmol/L（5～10mg/dl) puede ser más ideal en términos de eficacia, y puede mejorar el desarrollo intelectual. Sin embargo, mantener una dieta baja en fenilalanina después de la lactancia no es fácil, ya que la cantidad de PA en las proteínas de los animales y plantas puede alcanzar 0.18～0.31mmol/L, debe restringir estrictamente la dieta proteica, y satisfacer plenamente las necesidades de calorías, grasas, vitaminas y minerales, lo que requiere que el nutricionista elabore un plan de alimentación y realice un seguimiento estricto. La dieta especial tiene un sabor muy malo, y muchos niños tienen dificultades para aceptarla. Los informes de la literatura indican que una mejor control de la dieta conduce a un mayor desarrollo del IQ. Si se interrumpe el tratamiento de la dieta durante la infancia, puede aparecer nuevamente el retraso en el desarrollo psicomotor y la disminución del IQ; si se recupera el tratamiento de la dieta, aún se puede esperar cierta eficacia. Muchos casos en China se diagnosticaron cuando los niños ya habían sufrido lesiones cerebrales en la etapa posterior de la infancia o la infancia, y en este momento, aunque la terapia de dieta no puede mejorar la inteligencia, sigue siendo beneficiosa para controlar las crisis epilépticas y mejorar el retraso en el desarrollo, la dermatitis, la disminución del pigmento de la piel y el cabello, la esclerodermia, la disminución de la esperma y la deficiencia de la función reproductiva. Actualmente, hay controversias sobre el período de tratamiento de la dieta. La mayoría de los niños6años, no es necesario restringir estrictamente la dieta, pero la ingesta de fenilalanina sigue siendo restringida. Los niños con fenilcetonuria sin PKU no necesitan tratamiento dietético. También hay estudiosos que creen que el tratamiento dietético debe continuar después de la adolescencia y hasta la vida adulta. Deben prever completamente los efectos secundarios del tratamiento dietético, como el retraso del crecimiento, la corta estatura, el bajo peso, la hipoglucemia, la anemia hipoproteinémica y el retraso de la edad ósea. Porque el PA es un aminoácido esencial para el cuerpo humano, su falta completa puede llevar a consecuencias graves, como somnolencia, anemia, aversión al alimento, diarrea y erupciones cutáneas, e incluso la muerte. Es importante destacar que: durante el tratamiento dietético de restricción de la ingesta de fenilalanina, se debe observar de cerca el crecimiento y desarrollo, la condición nutricional y el nivel de fenilalanina en la sangre y los efectos secundarios del niño. Los efectos secundarios principales son la deficiencia de otros nutrientes, que pueden aparecer diarrea, anemia (anemia grande), hipoglucemia, anemia hipoproteinémica y erupciones cutáneas parecidas a la deficiencia de nicotinamida.

　　algunos niños son variantes de PKU, la restricción de la dieta de PA no puede evitar la afectación del sistema nervioso, algunos de estos niños tienen espasticidad extrapiramidal y rigidez muscular temprana en la etapa neonatal, denominada síndrome de bebé rígido (stiff-síndrome del bebé), el uso de biotina (biotina) puede ser efectivo, ya que en estos niños el nivel de la enzima hidroxilación de fenilalanina en el hígado es normal, la deficiencia de esta enzima se debe a la deficiencia de la síntesis del cofactor de actividad del tetrahidrobiopterina, que puede deberse a la deficiencia de la enzima de degradación del dihidrobiopterina o a la reducción de la síntesis de biotina (biotina); los metabolitos de la metanefrina en la orina y5-la reducción de la serotonina, la restricción dietética de PA es ineficaz, y el tratamiento de estos casos se realiza principalmente mediante la suplementación del precursor de la neurotrasmisión levodopa (L-dopa) y5-Tryptofano (5-hydroxytryptophan）para corregir.