페놀프렌酮尿증

　　페닐케톤尿증은 일반染色体隐性 유전으로, 변이 유전자는12호染色体 장臂(12q24.1），이 유전자의 미적미한 변이만으로도 질병이 발생하며, 유전자 결손이 아닌 두杂가자의 결혼으로 인한 유전성 질환으로, 근친결혼의 자식이 많이 나타납니다. 환자의 형제 중40％의 환자가 있으며, 페닐알라닌 환화효소(phenylalanine hydroxylase) 유전자 변이로 인해 간에서 페닐알라닌 환화효소가 부족하며, 이는 병리학의 기본 생화학적 이상입니다. 변이된 기본질의 차이에 따라 임상表现的 심각성이 크게 다를 수 있으며,典형 PKU나 경도의 페닐알라닌血症으로 나타날 수 있습니다.

　　페닐알라닌(phenylalanine, PA)은 인체가 필요로 하는 필수아미노산으로, 다양한 단백질 구성 성분을 형성하는 데 참여하지만, 인체 내에서는 합성되지 않으며, 일반적으로 섭취한 PA의 약 0％만이 병리학적입니다.50％左右의 단백질이 다양한 구성 성분을 합성하는 데 사용되며, 나머지는 페닐알라닌 환화효소의 작용으로 트립톤으로 변환되며, 다른효소의 작용으로 도파민, 다바민, 약물, 노아드레날린 및 멜라닌 등으로 변환됩니다. 페닐알라닌 환화효소는 복합효소 시스템으로, 환화효소 자체 외에도 디하이드로비타민레덕톤효소 및 코엔자임 테트라하이드로비타민레덕톤을 포함합니다. 어떤 효소의 결핍도 혈液中 페닐알라닌 증가를 유발할 수 있습니다. PA 환화효소가 부족할 때, 첫 번째 단백질 합성에 참여하지 않은 페닐알라닌이 혈浆 내에서 축적되고, 전신 조직(뇌 포함)에沉着되며, 혈液中 페닐알라닌이 신장 기준을 초과하여 배출되어 페닐알라닌尿이 발생합니다. PA의 주요 경로(환화)가 저해되면, PA의 부수 대사 경로는 보상적으로 증가하여 PA가 페닐케톤산, 베너산, 정호베너산 및 베너산으로 변환되는 비율이 점진적으로 증가합니다. 정상적으로 이 대사 부수 경로는 매우 적게 진행되며, 따라서 이 대사 성물질의 양은 매우 적습니다. PA 환화효소가 부족할 때, 이 대사 성물질이 비정상적으로 높은 수준에 도달하여 조직, 혈浆 및 뇌脊수液中 축적되고, 많이 배설되어 페닐케톤尿증이 발생합니다.

　　연령이 커질수록, 단백질 합성에 사용되는 페닌산의 양이 점차 줄어듭니다. 출생 후, 매일 섭취하는 페닌산의 양은 약 0.5g에서, 어린이와 성인은4g에서, 그 중 상당 부분이 트로피닌으로 산화되며, 이 과정은 주로 페닌산羟화효소(PAH)에 의존하지만, 보조인자가 필요합니다. 이 산화 과정이 장애되면 페닌산이 몸 안에 쌓이고, 이 경우 페닌산은 다른 경로를 통해 대사되어 피킨지온산으로 변하여 유해한 물질을 생성합니다. 피킨지온산(PKU)은 PAH 활성이 감소하거나 결여된 유전성 질환으로, PAH 활성이 감소되면 트로피닌이 억제되어 멜라닌 생성이 감소하고, 3-羟페닌산羟화효소가 억제되어 3-羟페닌산이 몸 안에 쌓일 수 있습니다.

　　환자는 신경 증상과 몸의 일부 특징적인 행동이 있을 수 있으며, 예를 들어, 리듬적인 흔들림 움직임, 진전,腱 반사 활발, 근육 톤 증가 등이 있으며, 중증 환자는 뇌성마비를 동반할 수 있으며, 일부 환자는 유아기에 발작을 동반할 수 있으며, 주로 유아 발작으로 나타납니다. 발작은 연령이 증가함에 따라 발작 형태가 변할 수 있습니다.

　　지능 발달이 지연되고, 언어 발달 장애가 특히 심합니다. 약80％의 환자가 전기도(EEG) 이상을 보이며, 고평형 리듬 혼란, 점성棘波 등이 나타날 수 있으며, 대부분의 환자는 우울증, 과동증, 자闭증 등의 정신적 행동 이상을 가지고 있으며, 적절한 치료를 받지 않으면 중도에서 심각한 지능 저하로 이어질 수 있습니다.

　　일부 환자는 피부염 등의 피부 증상과 합병될 수 있습니다. 또한, 약2/3의 환자는 경도한 소두증을 가지고 있으며,眼底는 정상적이고, 내부 장기의 부종이나 골격의 이상은 없습니다.

　　피킨지온증(PKU)은 유전성 질환으로, 신생아가 고페닌산血症을 가지고 있기 때문에, 먹지 않았기 때문에 피킨지온산 및 그 유해한 대사 생성물의 농도가 높지 않아, PKU 환자는 대부분 출생 시 정상적으로 나타나고, 임상적 表현이 없습니다. 신생아에 대해 피킨지온증 검사를하지 않았다면, 먹이를 주는 시간이 지나면서 피킨지온산 및 그 대사 생성물이 점차 증가하고, 임상적 증상이 점차 나타나게 됩니다. 일반적으로3－6개월 때 증상이 처음 나타납니다.1세 때 증상이 명확합니다. 치료를 받지 않은 환자3～4개월이 지나면서 지능과 운동 발달이 늦춰지고, 머리카락이 검은색에서 노랗게 변하고, 피부가 흰색이 되며, 전신과尿液에 특이한 땅콩 냄새가 나고, 자주 피부염이 생깁니다. 연령이 증가하면, 환자의 지능 저하가 점점 더 명확해지고, 연령이 높은 환자는 약 60％가 심각한 지능 장애를 가집니다. 2/3 患儿은 약간의 신경계 징후가 있으며, 예를 들어, 근육 긴장력 증가, 건막반사 과잉, 소두형 등이 있으며, 심각한 경우 뇌성麻痹가 있을 수 있습니다. 약 1/4 患儿은 발작을 겪습니다. 일반적으로 18 1개월 전에 나타납니다. 발작성 발작, 머리를 접어들이는 발작, 다른 형태로 나타날 수 있습니다. 약 80％患儿의 전기도가 이상입니다. 이상은 발작 발작이 주를 이루며, 일부는 배경 활동 이상입니다. 치료 후 혈중 필로포니아산 농도가 감소하고 전기도도 명확히 개선됩니다.

　　우리는 필로포니아의 주요 임상적 특징을 세 부분으로 나눕니다: 하나는 몸의 특징면에서. (1) 피부는 일반적으로 건조하고, 백색이며, 부드럽고, 습진과 피부 흉터가 쉽게 나타납니다. 트립톤아제가 억제되면서 멜라닌 합성이 감소되어, 환자의 머리카락은 연약하고, 갈색이며, 건조하고 빛이 없습니다. 머리둘레가 작고, 이치 치아가 느리게 자라며, 치아열이 희박하고, 뼈 발달이 지연되고, 결막 색이 가볍습니다. (2) 땀과 배설물에서 나는 냄새가 나는 냄새, 냄새가 나는 냄새가 있습니다. (3) 일찍이 구토, 불안, 자극성 증상이 나타납니다. 두 번째는 성장 발달 특징입니다. 출생 후4-91개월부터 명확한 지능 발달 지연이 시작되며, 언어 발달 장애가 특히 심하며, 이러한 증상은 뇌 발달 장애를 시사합니다. 일부 환자는 발작이 동반되며, 일부아이들은 출생 후181개월 전에 나타납니다. 대부분의患儿은 우울증, 과동성, 자闭症 기향 등 정신적 행동 이상이 있으며, 적기에 합리적인 치료를 받지 않으면 중도에서 심각한 지능 저하로 이어질 수 있습니다. 세 번째는 신경계 증상입니다. 증상은 드물지만, 뇌소형, 근육 긴장력 증가, 걸음걸이 이상, 반복적인 발작, 반사 과잉, 건막반사 과잉, 손의 미세한 진전, 다리의 반복적인 움직임 등이 있습니다. 흔히 분노와 과동성, 이상 행동이 있습니다. 일찍이 구토, 불안, 자극성 증상이 나타납니다. 연장자는 발작 소형 발작과 대형 발작이 있을 수 있습니다. 대부분의患儿은 우울증, 과동성, 자闭症 기향 등 정신적 행동 이상이 있으며, 적기에 합리적인 치료를 받지 않으면 중도에서 심각한 지능 저하로 이어질 수 있습니다.

　　필로포니아는 예방할 수 있습니다. 필로포니아의 예방은 두 가지 방면으로 나뉩니다: 하나는 필로포니아의 발병을 예방하는 것, 다른 하나는 필로포니아患儿의 출생을 예방하는 것입니다.

　　필로포니아의 발병을 예방하기 위해서는 일찍이 진단하고 일찍이 치료하여 필로포니아산, 벤조이산, 벤조산 등 필로포니아 메타변화물질로 인한 신경계 손상을 피해야 합니다. 필로포니아산, 벤조이산, 벤조산이 대뇌 손상에 필요한 농도로 축적되는 데는 시간이 필요하기 때문에, PKU患儿이라도, 신생아 출생 후1～21개월 내에는 대부분 이러한 이상 대사물질의 농도가 증가하는 것에 불과하며, 불반환적인 손상을 유발하지 않습니다. 이 단계에서 적기에 진단하고 효과적으로 치료하면 신경계에 손상을 받지 않을 수 있습니다. 이는婴儿 출생 후11개월 내에, 발병하기 전에 질병을 검사하는 방법은 신생아 질환 검사로, 일찍이 진단하는 효과적인 방법으로, 신생아 출생 직후3일 후 혈액을 채취하여 페닐알라닌 농도를 검사합니다. 만약 페닐알라닌 농도가 증가하면 추가적인 진단 검사가 필요하며, 진단 후 효과적인 치료를 통해 혈液中 페닐알라닌 및 이상한 대사 산물을 정상 수준으로 줄여 발병을 예방하는 목적을 달성합니다。

　　PKU患儿의 출생을 예방하기 위해서는 태아 기간에 진단을 실시하고, 진단된 경우 부모가 이병을 앓는 태아를 유지할지 결정합니다. 이를 산전 진단이라고 합니다. PKU의 산전 진단은 PKU 환자가 있는 부모가 다시 임신하는 경우에 적용됩니다. 방법은 다음과 같습니다: 먼저患儿 및患儿 부모의 혈구에서 유전자 변이 위치를 검출하고, 이는 PKU 산전 진단의 전제 조건입니다. 그런 다음 어머니가 다시 임신하면16～20주 때 수도를抽取하여, 태아의 세포에 유전자 변이 위치가 있는지 검사합니다2유전자 변이 위치가 있으면서2유전자 변이 위치가 있으면서 PKU患儿이 되면, 만약1개의 유전자 변이 위치가 있으며, 이는 유전자를 가진 사람입니다. 이렇게 하면 산전 진단을 할 수 있으며, 부모가 태아의 유지 여부를 결정할 수 있습니다. 이는 PKU患儿이 태아로 태어나지 않도록 예방하는 목적을 달성할 수 있습니다.

　　유전성 질환 치료가 어렵고 효과가 좋지 않기 때문에, 예방이 더 중요합니다. 근친 결혼을 피하고 유전 상담을 실시하고, 유전자를 가진 사람의 유전자 검사 및 산전 진단 및 선택적 인공流产 등을 통해患儿의 출생을 방지합니다. PKU를 앓고 있는 여성은 임신 전과 임신 중에도 식사 치료를 받아야 하며, 혈液中 페닐알라닌 농도를 허용 수준 0.6mmol/L이 되지 않으면 태아에게 심각한 결과를 초래할 수 있습니다. 일반적으로, 태아에 대한 안전한 어머니의 혈液中 페닐알라닌 수준은 0.24～0.36mmol/L（4～6mg). 만약 PKU를 앓고 있는 임신부의 고페닐알라닌血症이 통제되면, 이전에 태아에 미치는 부정적인 심각한 영향은 완전히 피할 수 있습니다. 인공영양을 권장하고, PKU 유전자를 가진 사람을 빨리 발견하고, 삼염화철 수건을 보급하여 이미 병을 앓고 있는 아기를 빨리 발견하고 치료하는 것은 지능 저하를 예방하는 중요한 방법입니다.

　　PKU는 다음과 같은 검사 방법이 있습니다：

　　신생아 기간 선별. 신생아에게 우유를 먹이면3일에 두꺼운 필터지를 사용하여 주위 혈액을 수집하고 건조시킨 후 선별 연구소로 보내면 됩니다. 페닐알라닌 농도는 Guthrie 박테리아 성장 억제 검사 반정량 측정을 사용할 수 있으며, 또한 페닐알라닌脱氢효소 작용하에 색상 정량 측정을 할 수 있으며, 후자의 음성 예측률이 낮습니다. 페닐알라닌 농도가＞0.24mmol/L（4mg/dl），그러나 정상 참고치의 두 배 이상이 되면 반복 검사나 혈관 내 혈액에서 페닐알라닌과 트립토판을 정량적으로 측정해야 합니다. 일반적으로, 환자의 혈청에서 페닐알라닌 농도는 1.2mmol／L（20mg／dl) 이상입니다. 이 방법은 가장 먼저 사용되고 가장 경제적이며 실용적인 혈液中 페닐알라닌 반정량 방법입니다. 현재 상해, 베이징 등 도시에서 이 방법을 신생아 선별에 사용하여 PKU 환자를 빨리 진단하고자 합니다。

　　혈液中 페닐알라닌 측정. 정상인의 혈液中 페닐알라닌 농도는60～180μmol/L, PKU 환자의 경우 최대로600～3600μmol/L. 이 방법은 한계점을 설정하여 환자의 혈液中 페닐알라닌의 농도를 측정하는 방법입니다。（1）以258μmol/L为正常人与苯丙酮尿症患者的分界点，则有高达4％的假阳性。用色层析法则在生后几天的新生儿中可能出现假阴性。MS/MS(质谱)法可减少假阳性率，此方法可同时测定血液苯丙氨酸和酪氨酸，并可计算苯丙氨酸/酷氨酸比值。（2）如果以比值2.5为正常儿童与患者的分界点，则可将假阳性减少到1％因此目前多使用此方法来筛选新生儿苯丙酮尿症。此方法还可用于筛选半乳糖血症、枫糖尿病、同型胱氨酸尿症和先天性甲状腺功能减低症，一次检查可以筛选多种先天性疾病。

　　尿液检查。（1）尿三氯化铁试验与国产苯丙酮尿症快速诊断试纸试验：如果尿中含有苯丙酮酸，则三氯化铁试验呈绿色，放置后褪色；如果尿中含有尿黑酸、组氨酸或氯丙嗪代谢产物，也可能显绿色而呈假阳性反应。中国生产的PKU试纸润湿尿液后如果呈蓝绿色为阳性，并且可以根据颜色深浅与标准色板比较，估计尿中苯丙酮酸含量。由于血清苯丙氨酸浓度低于908-1210.6/μmol/L，尿中可能无苯丙酮酸排泄，因此新生儿期患者的尿三氯化铁及试纸试验可能呈阴性。（2）2，4-硝基苯肼试验：加入尿液产生黄色混浊沉淀则为阳性。需要注意的是两者都是检测尿中苯丙酮酸的化学呈色法。由于其特异性不佳，有假阳性和假阴性的可能，一般用作对较大儿童的初筛。

　　荧光光度测定法。利用此方法可以定量测定苯丙氨酸。

　　氨基酸层析法。可用手指或足跟血的一种较简单的苯丙氨酸定量方法。

　　氨基酸分析法。采用氨基酸分析仪进行血液氨基酸自动分析的一种定量方法。可以根据苯丙氨酸、酪氨酸等氨基酸定量以及支链与芳香族氨基酸的比例，对氨基酸代谢病进行鉴别诊断。氨基酸分析法在区分苯丙酮尿症类型及高苯丙氨酸血症鉴别上具有重要意义。

　　苯丙氨酸耐量试验。口服苯丙氨酸100mg/kg1-4小时后检查血液中的苯丙氨酸，如果含量增加，而酪氨酸含量降低可以确诊

　　脑电图(EEG)检查。主要呈现棘慢波，偶见高波幅节律紊乱。随着年龄增长，EEG异常表现逐渐增多，至12岁后EEG异常逐渐减少。

　　X射线检查。孕妇在怀孕期间进行检查可以发现小头畸形。

　　CT和MRI检查。可以发现弥漫性脑皮质萎缩等非特异性变化。

　　尿液蝶呤分析。使用高压液相色谱法（HPLC）测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，可以区分各型PKU：PAH缺乏的患儿尿中蝶呤总排出量增加，新蝶呤与生物蝶呤比值正常；DHPR缺乏患儿呈现蝶呤总排出量增加，四氢生物蝶呤减少；6－PTS缺乏患儿則呈現新蝶呤與生物蝶呤比值增高，新蝶呤排出量增加；GTPCH缺乏患儿呈現蝶呤總排出量減少。

　　DNA分析 目前對PAH和DHPR缺陷可用DNA分析方法進行基因診斷。但由于基因的多態性眾多，分析結果必須謹慎。

　　需要注意的是，本病為少數可治性遺傳代謝病之一，應力求早期診斷與治療，以避免神經系統的不可逆損傷。由於患儿在早期不出現症狀，因此，必須借助實驗室檢測。

　　對嬰兒可喂給特製的低苯丙氨酸奶粉。為幼兒添加輔食時應以澱粉類、蔬菜和水果等低蛋白質食物為主。由於苯丙氨酸是合成蛋白質的必需氨基酸，缺乏時亦會導致神經系統損傷，故仍應按每日30-50mg/kg適量供給，以能維持血中苯丙氨酸濃度在 0.12～0.6mmol/L(2～10mg/dl)为宜。

　　苯丙酮尿症的治疗需要根据分型采取针对的治疗措施。

　　典型PKU的治療關鍵是控制飲食中苯丙氨酸（PA）的含量，採取低苯丙氨酸飲食。嬰兒期可用人工合成低苯丙氨酸奶粉喂养，中國也有出品，既能滿足機體代謝和生長發育的最低需要，又不会使血中PA含量過高造成腦損傷。人的大腦發育在出生後頭1 年（特別是頭半年）是最重要的時期，故飲食治療應從新生兒開始，如生後6個月開始疗效差，4～5歲開始因神經系統發育已基本完成而無效（Holtzmanetal，1986）。如控制患儿飲食中PA，血PA含量維持在0.18～0.92mmol/L（5～10mg/dl）療效可能較理想，可提高智力發育。然而，斷奶後再維持低苯丙氨酸飲食並非容易，因動植物蛋白中PA含量均達到0.18～0.31mmol/L，蛋白质飲食必須嚴格限制，同時要充分滿足熱卡、脂肪、維生素及礦物質等需求，需要營養醫師制定食譜，進行嚴密追蹤。特殊膳食的口味很差，許多患儿難以接受。文獻報告飲食控制愈好，IQ發育愈高。如兒童期中斷飲食治療，可再次出現精神運動發育遲緩，IQ下降；恢復飲食治療，仍可望獲得一定療效。中國許多病例是在嬰兒後期或兒童期已發生腦損傷時才確診，此時採取飲食治療雖不能改善智商，但對於控制癲癇發作及改善發育遲緩、皮膚濕疹、皮膚及毛髮色素減退、硬化症、精液減少和生殖功能缺陷等仍有益處。目前，飲食治療的期限仍有爭議。大多數患儿6岁后可不必严格限制膳食，但苯丙氨酸摄入仍在限制之列。有苯丙氨酸血症而无PKU的儿童无必要饮食治疗。也有学者认为，饮食治疗应持续至青春期后以至终生。对饮食治疗的副作用，如生长落后、短身材、低体重、低血糖、低蛋白血症及骨龄延迟等必须有充分预料。因PA는 인체에 필요한 기본 아미노산이며，완전히 부족하면 심각한 결과를 초래할 수 있습니다.嗜睡、贫血、厌食、腹泻和皮疹，甚至死亡。要注意的是:在限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗过程中，应密切观察患儿的生长发育、营养状况及血中苯丙氨酸水平及副作用。副作用主要是其他营养缺乏，可出现腹泻、贫血（大细胞性）、低血糖、低蛋白血症和烟酸缺乏样皮疹等。

　　少数患儿是PKU变异型，限制PA饮食不能阻止神经系统受累，有些这类患儿早在新生儿早期即有肌张力障碍性锥体外系肌强直，称僵婴综合征（stiff-baby syndrome），用生蝶呤（生物蝶呤）可能有效，因这类患儿肝脏苯丙氨酸羟化酶水平正常，该酶缺乏是由于四氢生物蝶呤活性协同因子合成障碍，可因二氢蝶呤降解酶缺乏或生蝶呤（生物蝶呤）合成减少所致；尿中儿茶酚胺代谢物和5-羟色胺减少，限制饮食PA无效，对这些病例的治疗主要通过补充神经递质前体左旋多巴（L-dopa)과5-羟色氨酸（5-hydroxytryptophan)를 수정합니다.