Fenilchetonuria

　　La fenilcetonuria è una malattia ereditaria recessiva cromosomica, il gene mutato si trova12braccio lungo del cromosoma12q24.1) Una piccola variazione del gene può causare la malattia, non a causa della perdita del gene, ma a causa della malattia genetica ereditaria causata dalla sposa di due eterozigoti, che si verifica più spesso nei figli di matrimoni consanguinei. I fratelli gemelli del bambino sono circa40% dei casi sono malati a causa della mutazione del gene dell'enzima fenilalanina idrossilasi, che porta a una carenza dell'enzima fenilalanina idrossilasi nel fegato, è l'anomalia biochimica di base della malattia. Se la variazione dell'acido nucleico mutato differisce, può causare una grande differenza nella gravità dei sintomi clinici, che possono manifestarsi come PKU tipico o iperfenilalaninemia lieve.

　　La fenilalanina (phenylalanine, PA) è un aminoacido essenziale per l'organismo umano, che partecipa alla struttura di vari componenti proteici, ma non può essere sintetizzata nell'organismo umano. Normalmente, circa il5Circa il 0% viene utilizzato per sintetizzare vari componenti proteici, mentre il resto viene trasformato in tirrosina sotto l'azione dell'enzima fenilalanina idrossilasi, che poi viene convertita da altri enzimi in dopa, dopamina, adrenalina, noradrenalina e melanina, tra altri. L'enzima fenilalanina idrossilasi è un sistema enzimatico complesso, che oltre all'enzima idrossilasi stesso include la riduttasi del diidrofolato e la coenzima tetraidrobiopterina. Una qualsiasi carenza enzimatica può causare un aumento della fenilalanina nel sangue. Quando manca l'idrossilasi della fenilalanina, la fenilalanina non coinvolta nella prima sintesi proteica si accumula nel plasma e si deposita in tutti i tessuti del corpo, inclusi il cervello. La fenilalanina nel sangue supera il threshold renale e viene espulsa, causando la fenilpirroluria. Dopo che il percorso principale (idrossilazione) della fenilalanina è bloccato, il percorso metabolico secondario della fenilalanina si compensa aumentando, portando alla conversione della fenilalanina in fenilacetato, fenilacetato lattico, fenilacetico e fenilacetato. Normalmente, questo percorso metabolico secondario avviene molto raramente, quindi la quantità di questi prodotti metabolici è estremamente bassa; quando manca l'idrossilasi della fenilalanina, questi prodotti metabolici raggiungono livelli anormalmente elevati, si accumulano nei tessuti, nel plasma e nel liquor spinale, e vengono espulsi in grande quantità nelle urine, causando la fenilacetatouria.

　　con l'aumentare dell'età, la quantità di fenilalanina assunta per la sintesi di proteine diminuisce gradualmente. Dopo la nascita, l'apporto quotidiano di fenilalanina è di circa 0.5g, negli adulti e negli adulti增加到4g, di cui una parte viene ossidata in tiramina, questo processo dipende principalmente dall'enzima di idrossilazione della fenilalanina (PAH), ma richiede anche la partecipazione di cofattori. Se questo processo di ossidazione si inibisce, la fenilalanina si accumula nel corpo, in questo caso, la fenilalanina viene metabolizzata attraverso altri percorsi per produrre sostanze tossiche come l'acido fenilacetonico, la fenilchetonuria (PKU) è una malattia genetica causata da una riduzione dell'attività di PAH o dalla sua assenza, e la riduzione dell'attività di PAH può inibire la sintesi di melanina, riducendo la produzione di melanina, e inibire l'enzima idrossifenilacetico, causando l'accumulo di idrossifenilacetico nel corpo.

　　i pazienti possono avere sintomi neurologici e alcune caratteristiche fisiche, come movimenti ritmici di oscillazione, tremori, riflessi tendinei attivi, aumento della tonicità muscolare, i pazienti gravi possono avere paralisi cerebrale, alcuni pazienti possono avere crisi convulsive nel periodo infantile, che si manifestano principalmente come spasmi infantili. Le crisi convulsive possono cambiare di forma man mano che l'età aumenta.

　　ci sono ritardi nello sviluppo cognitivo, e le difficoltà nel linguaggio sono ancora più evidenti. Circa80％ presentano anomalie elettroencefalografiche, che possono manifestarsi come disturbi di ritmo di picco, ondate focali ecc., la maggior parte dei bambini ha tendenze psichiche e comportamentali come la depressione, l'iperattività e l'autismo, che possono portare a un ritardo cognitivo moderato o grave se non trattati in modo tempestivo e ragionevole.

　　alcuni pazienti possono avere sintomi cutanei come l'eczema. Inoltre, circa2/3i bambini possono avere una piccola deformità cranica lieve, la retina è normale, non ci sono ingrandimenti degli organi interni o anomalie scheletriche.

　　La fenilchetonuria è una malattia genetica, quindi i neonati possono avere iperfenilalaninemia, a causa della mancanza di alimentazione, la concentrazione di fenilalanina e dei suoi prodotti metabolici tossici non è alta, quindi la maggior parte dei bambini con PKU si manifesta normali alla nascita, senza sintomi clinici. Se non si effettua un test di screening per la fenilchetonuria nei neonati, con l'aumentare del tempo di alimentazione, la concentrazione di fenilalanina e dei suoi prodotti metabolici nel sangue aumenta gradualmente, e i sintomi clinici si manifestano gradualmente. Di solito in3-6mesi iniziano a manifestare i sintomi.1anni i sintomi sono chiari. I bambini non trattati3～4Dopo alcuni mesi, si manifestano gradualmente ritardi nello sviluppo cognitivo e motorio, i capelli si scuriscono e diventano gialli, la pelle è bianca, c'è un odore speciale di topo in tutto il corpo e nelle urine, spesso ci sono eruzioni cutanee. Con l'aumentare dell'età, la deficienza cognitiva del bambino diventa sempre più evidente, negli adolescenti circa 6％ hanno disabilità intellettuali gravi.} 2/3 i bambini hanno segni neurologici lievi, ad esempio, aumento della tonicità muscolare, iperreflessia tendinea, deformità cranica, ecc., nei casi gravi possono verificarsi la paraplegia cerebrale. Circa 1/4 i bambini hanno crisi epilettiche, spesso verificatesi 18 mesi prima dell'insorgenza, possono manifestarsi come crisi convulsive infantili, crisi di testa o altri tipi. Circa 8％ dei bambini ha anomalie elettroencefalografiche, le manifestazioni anormali sono principalmente scariche epilettiche, alcune sono attività di sfondo anormali. Dopo il trattamento, la concentrazione di fenilalanina nel sangue diminuisce, l'elettroencefalogramma migliora significativamente.

　　Dividiamo le principali manifestazioni cliniche dell'ipoprotrofemia in tre parti: primo, le caratteristiche fisiche. (1)La pelle è spesso secca, bianca, liscia, facile a sviluppare eczema e sindrome della scottatura cutanea. A causa dell'inibizione dell'enzima tirosinasi, la sintesi di melanina è ridotta, quindi i capelli del paziente sono chiari, di colore marrone, secchi e privi di lucentezza. Il perimetro cranico è piccolo, la crescita dei denti da latte è lenta, la dentizione è scarsa, lo sviluppo scheletrico è lento, il colore dell'iride è chiaro. (2)La sudorazione e l'urina contengono un odore sgradevole di topo, odore fungino. (3)In età precoce possono verificarsi sintomi come vomito, irritabilità, facilità di irritabilità, ecc. Secondo è il carattere dello sviluppo. Dopo la nascita4-9mesi si verifica un ritardo significativo nello sviluppo cognitivo, in particolare nei disturbi dello sviluppo del linguaggio, questi sintomi suggeriscono un disturbo dello sviluppo cerebrale. Alcuni pazienti presentano crisi epilettiche, tra cui alcuni bambini presentano spasmi, spesso dopo la nascita18mesi prima dell'insorgenza. La maggior parte dei bambini presenta sintomi comportamentali e mentali anormali come depressione, iperattività, tendenza all'autismo, ecc., se non trattati in tempo e in modo ragionevole, alla fine può causare disabilità intellettive moderate a gravi. Terzo sono i sintomi del sistema nervoso. I segni sono rari, possono esserci deformità cerebrali, aumento della tonicità muscolare, anomalie della deambulazione, crisi convulsive ricorrenti, iperreflessia, iperreflessia tendinea, tremori sottili delle mani, movimenti ripetitivi delle estremità, ecc. Ci sono spesso sintomi come eccitazione, iperattività e comportamenti anormali. In età avanzata possono verificarsi crisi epilettiche di piccolo e grande tipo. La maggior parte dei bambini presenta sintomi comportamentali e mentali anormali come depressione, iperattività, tendenza all'autismo, ecc., se non trattati in tempo e in modo ragionevole, alla fine può causare disabilità intellettuali moderate a gravi.

　　L'ipoprotrofemia è prevenibile. La prevenzione dell'ipoprotrofemia include due aspetti: primo, prevenire l'insorgenza dell'ipoprotrofemia, secondo, prevenire la nascita di bambini con ipoprotrofemia.

　　La prevenzione dell'ipoprotrofemia deve essere diagnosticata e trattata precocemente per evitare danni al sistema nervoso causati da prodotti di metabolismo anormale come l'iprotrofemia, l'acetiliprotrofemia e l'acido lattico fenilacetico. Poiché l'accumulo di iprotrofemia, acetiliprotrofemia e acido lattico fenilacetico nel corpo richiede un certo tempo per raggiungere la concentrazione necessaria per danneggiare il cervello, quindi anche i bambini con PKU, ma dopo la nascita del neonato1～2nei primi mesi spesso aumenta solo la concentrazione di questi prodotti di metabolismo anormale, ma non è abbastanza per causare danni irreversibili. Se viene diagnosticato e trattato in tempo in questa fase, è possibile evitare che il sistema nervoso venga danneggiato. Questo tipo di prevenzione si verifica dopo la nascita del bambino1Dentro di un mese, prima che insorga la malattia, il metodo di rilevamento delle malattie neonatali è chiamato screening neonatale delle malattie, è un metodo efficace di diagnosi precoce, che inizia al momento della nascita del neonato3Giorni dopo il prelievo di sangue, misurare la concentrazione di fenilalanina nel sangue, se la concentrazione di fenilalanina aumenta, è necessario fare ulteriori controlli di diagnosi, dopo la diagnosi, trattare efficacemente, ridurre la concentrazione di fenilalanina e i prodotti di metabolismo anormale nel sangue al livello normale, al fine di prevenire la malattia.]}

　　La prevenzione della nascita di bambini con fenilchetonuria è sia nella diagnosi del feto durante il periodo prenatale che nella diagnosi prenatale, se la diagnosi di fenilchetonuria è fatta, i genitori decidono se conservare il feto malato, questo metodo di diagnosi prenatale chiamato diagnosi prenatale. La diagnosi prenatale della fenilchetonuria è adatta ai genitori che vogliono avere un altro figlio dopo aver avuto un bambino con PKU. Il metodo è: prima di tutto, rilevare i siti di mutazione genica patogenica nei globuli rossi del bambino e dei genitori, che è la premessa della diagnosi prenatale di PKU, poi durante la gravidanza della madre16～2Settimane dopo la nascita, prelevare il liquido amniotico e verificare se le cellule del feto nel liquido amniotico portano2posti di mutazione genica patogenica, se si porta2posti di mutazione genica patogenica, se si porta solo1posti di mutazione genica patogenica, che sono i portatori del gene patogeno. In questo modo è possibile effettuare la diagnosi prenatale, affinché i genitori possano decidere il destino del feto, e raggiungere l'obiettivo di prevenire la nascita di bambini con fenilchetonuria.

　　La cura delle malattie genetiche è difficile, l'effetto terapeutico non è soddisfacentemente, la prevenzione diventa più importante, evitare il matrimonio tra consanguinei, promuovere la consulenza genetica, la detezione dei geni portatori e la diagnosi prenatale e l'aborto selettivo, ecc., per prevenire la nascita dei bambini malati; le donne con PKU devono anche adottare la terapia dietetica prima e durante la gravidanza, in modo che la concentrazione di fenilalanina nel sangue scenda al livello permesso di6mmol/L, altrimenti può portare a conseguenze gravi per il feto. In generale, il livello di fenilalanina nel sangue delle madri che sono sicure per il feto è superiore a24～0.36mmol/L（4～6mg). Se la madre incinta con PKU riesce a controllare la iperfenilalaninemia, l'effetto negativo grave menzionato sopra sul feto può essere completamente evitato. Si raccomanda l'allattamento al seno, la scoperta precoce dei portatori di fenilchetonuria e la diffusione dei pannolini di cloruro di ferro, in modo che i bambini malati vengano scoperti e trattati precocemente, che è una misura importante per prevenire l'intelligenza bassa.

　　Le seguenti sono le metodologie di screening per la fenilchetonuria:

　　Screening neonatale. Dopo la nascita, i neonati vengono nutriti con latte3Giorno, raccogliere il sangue periferico con carta filtrante spessa, asciugarlo e inviarlo direttamente al laboratorio di screening. La concentrazione di fenilalanina può essere determinata tramite il test semiquantitativo di inibizione della crescita batterica di Guthrie; può anche essere determinata tramite colorimetrica quantitativa sotto l'azione dell'enzima fenilalanina deidrogenasi, con una frequenza di falsi negativi più bassa. Quando la concentrazione di fenilalanina è superiore a24mmol/L（4mg/dl), ovvero il doppio del valore di riferimento normale,时应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。Di solito, la concentrazione di fenilalanina nel plasma dei bambini può arrivare a 1.2mmol／L (20mg／dl). Questo metodo è il più antico e il più economico tra i metodi semiquantitativi di misurazione della fenilalanina nel sangue. Al momento, città come Shanghai e Pechino hanno già utilizzato questo metodo per la screening dei neonati, al fine di diagnosticare tempestivamente i pazienti con fenilchetonuria.

　　Misurazione della fenilalanina nel sangue. La concentrazione di fenilalanina nel sangue dei soggetti normali è superiore a60～180μmol/L, la concentrazione di fenilalanina nei pazienti con PKU può arrivare a600～3600μmol/L. Questo metodo serve a definire un punto di separazione per misurare la concentrazione di fenilalanina nel sangue del paziente. (1）以258μmol/）con4L è il punto di separazione tra persone normali e pazienti con fenilchetonuria, allora ci sono fino a/％ di falsi positivi. Utilizzando la cromatografia, possono apparire falsi negativi nei neonati nei primi giorni di vita. MS/valore di fenilalanina e valore di tirosina. Il metodo MS (spettrometria di massa) può ridurre il tasso di falsi positivi, questo metodo può misurare contemporaneamente la fenilalanina e la tirosina nel sangue e calcolare il valore di fenilalanina22.5è il punto di separazione tra bambini normali e pazienti, allora i falsi positivi possono essere ridotti a1％. Pertanto, questo metodo viene attualmente utilizzato per screening della fenilchetonuria neonatale. Questo metodo può anche essere utilizzato per screening della galattosemia, della diabetes maple, della tirosinemia e della ipotiroidismo congenita, e una singola verifica può screeningare più malattie congenite.

　　Esame delle urine. (1) Il test con cloruro di ferrico e il test con carta reattiva rapida per la fenilchetonuria prodotta in Cina: se l'acido fenilacetico è presente nelle urine, il test con cloruro di ferrico diventa verde e decolora dopo essere stato lasciato in posa; se sono presenti prodotti di metabolismo dell'urochroico, dell'istidina o della clorpromazina, possono anche diventare verdi e dare una reazione falso positiva. Se la carta reattiva prodotta in Cina diventa blu-verde dopo l'umidificazione delle urine, è positiva e può essere confrontata con la scala di colori standard per stimare la concentrazione di acido fenilacetico nelle urine. Poiché la concentrazione di fenilalanina nel siero è inferiore a908-1210.6/μmol/L, è possibile che non ci sia emissione di acido fenilacetico nelle urine, quindi i test con cloruro di ferrico e il test con carta reattiva nelle urine dei pazienti neonatali possono essere negativi. (224-Test con nitrobenzaldeide: la formazione di un precipitato torbido giallo indica un risultato positivo. È necessario notare che entrambi sono metodi chimici di colorimetrica per la detezione dell'acido fenilacetico nelle urine. A causa della scarsa specificità, possono verificarsi falsi positivi e falsi negativi, di solito utilizzati come screening iniziale per bambini più grandi;

　　Determinazione della fluorescenza. Questo metodo può essere utilizzato per determinare la concentrazione di fenilalanina;

　　Cromatografia aminoacida. Un metodo semplice per determinare la fenilalanina utilizzando il sangue del pollice o del tallone;

　　Analisi aminoacida. Un metodo quantitativo di analisi automatica degli aminoacidi nel sangue utilizzando un analizzatore di aminoacidi. Sulla base della quantificazione di fenilalanina, tirosina e altri aminoacidi e del rapporto tra aminoacidi a catena laterale e aromatici, è possibile distinguere le malattie del metabolismo degli aminoacidi. L'analisi aminoacida ha un'importanza importante nel distinguere i tipi di fenilchetonuria e nella diagnosi differenziale dell'iperenemia di fenilalanina;

　　Test di tolleranza alla fenilalanina. Somministrazione orale di fenilalanina;100mg/kg;1-4ore dopo aver misurato la fenilalanina nel sangue, se la concentrazione aumenta, mentre la concentrazione di tirosina diminuisce, può essere diagnosticato;

　　Esame EEG (EEG). Principalmente presentano onde棘 e onde lente, occasionalmente si osservano disturbi ritmici ad alta ampiezza. Con l'aumentare dell'età, le anomalie EEG aumentano gradualmente, fino a12Dopo l'anno, le anomalie EEG si riducono gradualmente;

　　Esami a raggi X. Durante la gravidanza, le donne possono essere esaminate per rilevare l'oligofrenia congenita;

　　Esami di TC e RM. Possono essere rilevate modifiche non specifiche come atrofia corticale diffusa del cervello;

　　Analisi della xantina. L'uso della cromatografia a alta pressione (HPLC) per determinare la concentrazione di xantina nuova e xantina biologica nelle urine può distinguere i diversi tipi di PKU: nei bambini con deficit di PAH, l'eliminazione totale di xantina nelle urine aumenta, mentre il rapporto tra xantina nuova e xantina biologica è normale; nei bambini con deficit di DHPR, l'eliminazione totale di xantina aumenta e la tetraidroxantina diminuisce;6－PTS缺乏患儿则呈现新蝶呤与生物蝶呤比值增高，新蝶呤排出量增加；GTPCH缺乏患儿呈现蝶呤总排出量减少。

　　DNA分析 目前对PAH和DHPR缺陷可用DNA分析方法进行基因诊断。但由于基因的多态性众多，分析结果务须谨慎。

　　需要注意的是，本病为少数可治性遗传代谢病之一，应力求早期诊断与治疗，以避免神经系统的不可逆损伤。由于患儿在早期不出现症状，因此，必须借助实验室检测。

　　对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉。为幼儿添加辅食时应以淀粉类、蔬菜和水果等低蛋白质食物为主。由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸，缺乏时亦会导致神经系统损害，故仍应按每日30-50mg/kg适量供给，以能维持血中苯丙氨酸浓度在 0.12～0.6mmol/L(2～10mg/dl)为宜。

　　苯丙酮尿症的治疗需要根据分型采取针对的治疗措施。

　　典型PKU的治疗关键是控制饮食中苯丙氨酸（PA）的含量，采取低苯丙氨酸饮食。婴儿期可用人工合成低苯丙氨酸奶粉喂养，中国也有出品，既能满足机体代谢和生长发育的最低需要，又不会使血中 PA含量过高造成脑损伤。人的大脑发育在出生后头1 年（特别是头半年）是最重要的时期，故饮食治疗应从新生儿开始，如生后6个月才开始疗效差，4～5岁开始因神经系统发育已基本完成而无效（Holtzman etal，1986）。如控制患儿饮食中PA，血PA含量维持在0.18～0.92mmol/L（5～10mg/dl）疗效可能较理想，可提高智力发育。然而，断奶后再维持低苯丙氨酸饮食并非容易，因动植物蛋白中PA含量均可达0.18～0.31mmol/L，必须严格限制蛋白质饮食，还要充分满足热卡、脂肪、维生素及矿物质等需求，需要营养医师制定食谱，进行严密随访。特殊膳食的口味很差，许多患儿难于接受。文献报告饮食控制愈好，IQ发育愈高。如儿童期中断饮食治疗，可再次出现精神运动发育迟滞，IQ下降；恢复饮食治疗，仍可望获得一定疗效。中国许多病例是在婴儿后期或儿童期已发生脑损伤时才确诊，此时采取饮食治疗虽不能改善智商，但对控制痫性发作及改善发育迟滞、皮肤湿疹、皮肤及毛发色素减退、硬皮症、精液减少和生殖功能缺陷等仍有裨益。目前，饮食治疗的期限仍有争论。多数患儿6dopo l'anno non è necessario limitare rigorosamente la dieta, ma l'assunzione di fenilalanina è ancora limitata. I bambini con fenilcetonuria senza PKU non hanno bisogno di trattamento dietetico. Alcuni studiosi ritengono che il trattamento dietetico dovrebbe continuare fino all'adolescenza e persino per tutta la vita. Per gli effetti collaterali del trattamento dietetico, come il ritardo della crescita, la bassa statura, il basso peso, il basso glucosio, l'anemia ipoprotidemica e il ritardo dell'età scheletrica, devono essere previsti in modo sufficiente. Poiché la PA è un aminoacido essenziale per l'organismo umano, la completa carenza può portare a conseguenze gravi, come sonnolenza, anemia, anорексia, diarrea e eruzioni cutanee, persino la morte. Da notare è che: nel corso del trattamento dietetico di limitazione dell'assunzione di fenilalanina, dovrebbe essere strettamente osservato lo sviluppo e la crescita del bambino, la condizione nutrizionale e il livello di fenilalanina nel sangue e gli effetti collaterali. Gli effetti collaterali principali sono la carenza di altre sostanze nutritive, possono verificarsi diarrea, anemia (anemia macrocitica), ipoglicemia, ipoprotidemia e eruzioni cutanee simili alla carenza di niacina.}}

　　alcuni bambini sono PKU variante, la restrizione della dieta PA non può fermare l'invaghimento del sistema nervoso, alcuni di questi bambini hanno avuto sin dalla neonato muscoli extrapiramidali rigidità spasticità, chiamata sindrome del bambino僵婴（stiff-sindrome del bambino), l'uso di biossido di boro (biologico biossido di boro) può essere efficace, poiché questo tipo di bambini il livello di idrossilazione dell'aminocarbonyl fenilacetico nel fegato è normale, la deficienza di questo enzima è dovuta alla deficienza della sintesi del cofattore della biossido di boro tetraidro, che può essere dovuta alla deficienza dell'enzima di degradazione del biossido di boro idro o alla riduzione della sintesi di biossido di boro (biologico biossido di boro); i metaboliti di catecolamine urinarie e5-la riduzione della serotonina, la restrizione alimentare PA è inefficace, il trattamento di questi casi principalmente attraverso la supplementazione del precursore del neurotrasmettitore L-dopa (L-dopa）e5-L'羟色氨酸（5-aggiustare con l'hydroxytryptophan）.