フェニルケトン尿症

　　フェニルケトニウリアは常染色体隐性遺伝性疾患であり、変異した遺伝子は第12番染色体の長腕（12q24.1）に位置しており、その遺伝子の微小な変異が発病の原因となります。これは遺伝子欠損ではなく、二つの雑種子の婚配による遺伝性疾患であり、近親婚の子孫が多く見られます。患者の同胞兄弟姉妹の約40％が病気を患っており、フェニルアラニン酸水素化酵素（フェニルアラニン酸水素化酵素）遺伝子の変異が原因で、肝臓におけるフェニルアラニン酸水素化酵素が欠乏し、これは本疾患の基本的な生化学的異常です。もし変異した塩基が異なる場合、臨床症状の重症度に大きな差が生じ、典型的なPKUや軽い高フェニルアラニン血症を呈することがあります。

　　フェニルアラニン(フェニルアラニン、PA)は人体に必須のアミノ酸であり、さまざまなタンパク質成分の構成に参加しますが、人体では合成されません。通常、摂取したPAの約50％はさまざまなタンパク質成分の合成に用いられ、残りの部分はフェニルアラニンヒドロキシラーゼの作用によりチロシンに変換され、他の酵素の作用を経てドパミン、アドレナリン、ノルアドレナリン、メラニンなどに変換されます。フェニルアラニンヒドロキシラーゼは複合酵素系であり、ヒドロキシラーゼ自体に加えて、二水酸リボシルビリド酸還元酵素および四水酸リボシルビリド酸コファクターも含まれます。どの酵素の欠如でも血中フェニルアラニンが増加します。PAヒドロキシラーゼが欠如すると、最初のタンパク質合成に参加しないフェニルアラニンが血清中に蓄積し、全身の組織、特に脳に沈着します。血清中のフェニルアラニンが腎閾を越えて排出され、フェニルアラニンアミノ尿が発生します。PAの主要な代謝経路(酸化)が阻害されると、PAの次要代謝経路が代償的に亢進し、PAがフェニルケトン酸、フェニル乳酸、正ホモフェニルケトン酸、フェニル酢酸に変換される割合が逐次増加します。通常、この代謝副経路は非常に少ないが、PAヒドロキシラーゼが欠如すると、これらの代謝生成物が異常に増加し、組織、血清、髄液に蓄積し、尿から大量に排出されます。これにより、フェニルケトン尿症が発生します。

　　年齢が進むにつれて、プロテイン合成に用いるフェニルアラニンの摂取量は徐々に減少します。出生後、毎日のフェニルアラニンの摂取量は約0.5gで、子供や成人では4gに増加します。その中で、大部分はチロシンに酸化され、このプロセスは主にフェニルアラニンヒドロキシラーゼ(PAH)に依存していますが、コファクターの参加も必要です。この酸化プロセスが障害されると、フェニルアラニンが体内に蓄積し、この場合、フェニルアラニンは他の代謝経路を通じてメチルケトン酸有害物質を生成するために代謝されます。フェニルアラニン尿症(PKU)はPAH活性が低下したり欠如したりした際に引き起こされる遺伝性疾患であり、PAH活性の低下はチロシンを抑制し、メラニンの生成を減少させ、ホモフェニルケトン酸エステラーゼを抑制し、ホモフェニルケトン酸が体内に蓄積する原因となります。

　　患者は神経症状や身体的な特徴的な行動を示すことがあります。例えば、リズミカルな揺れ動き、震え、腱反射の活発化、筋張力の増加など、重症患者では脳性麻痺を伴うことがあります。一部の患者では、幼児期に発作性のてんかんが合併することがあり、これは主に幼児てんかんとして表れます。てんかん発作は年齢とともに発作形態が変化することがあります。

　　知能発達遅延があり、特に言語発達障害が顕著です。約80％の患者が脳電図異常を示し、高調律の乱れや局所的な棘波が見られます。ほとんどの患者は抑うつ、多動性障害、自閉症傾向などの精神行動異常を有し、適切な治療が行われないと中程度から極重度の知的障害に発展します。

　　一部の患者は湿疹などの皮膚所見を合併しています。また、約2/3の患者は軽度の小頭症があり、網膜は正常で、臓器の腫大や骨の異常はありません。

　　フェニルケトン尿症は遺伝性疾患であり、したがって新生児は高フェニルアラニン血症を有します。食事をせず、血中のフェニルアラニンや有害な代謝物質の濃度は高くありませんので、PKUの患者は出生時はほとんど正常であり、症状はありません。新生児にフェニルケトン尿症の検査が行われない場合、食事を始めるにつれて、血中のフェニルアラニンや代謝物質が徐々に増え、症状が徐々に現れます。通常、3～6ヶ月頃に最初の症状が現れます。1歳の時には症状が明確です。治療を受けていない患者は3～4ヶ月後、知能や運動の発達遅延が徐々に現れ、髪が黒から黄色くなり、皮膚が白くなり、全身や尿に特異な鼠の臭いがあり、湿疹が多く見られます。年齢が上がるにつれて、患者の知的障害がますます明確になり、年長児の約60％が重篤な知的障害を有します。2/3の患者は軽度の小頭症があり、網膜は正常で、臓器の腫大や骨の異常はありません。約1/4の患者はてんかん発作があり、18ヶ月以内に多く現れます。乳児は痙攣性発作、頭を前に曲げる発作、他の形式を示すことがあります。約80％の患者は脳电图異常があり、異常は痙攣性放電が主で、少数が背景活動異常です。治療を受けると、血中のフェニルアラニン濃度が低下し、脳电图も明らかに改善します。

　　私たちは、フェニルケトン尿症の主な症状を三つの部分に分類します：まず、体の特徴の面では。（1）皮膚はしばしば乾燥し、白色で滑らか、湿疹や皮膚の擦り傷がしやすいです。酪氨酸酵素が抑制されているため、メラニン合成が減少し、患者の髪の毛は薄く、茶色で乾燥して光沢がなくなることがあります。頭囲は小さく、乳歯の成長が遅れ、歯列が稀疏で、骨格の発達が遅れる、虹彩の色が浅いです。（2）汗と尿から臭いがする鼠の臭い、かび臭いが排出されます。（3）早期には嘔吐、イライラ、易怒などの症状が現れます。次に、成長発育の特徴です。生後4～9ヶ月から明らかな知的発達遅延が始まり、特に言語の発達障害が顕著で、これらの表現は脳の発達障害を示しています。一部の患者はてんかん発作を合併しており、そのうちの一部の乳児は痙攣症を示し、生後18ヶ月以内に多く現れます。ほとんどの患者は抑うつ、多動、孤独症傾向などの精神行動異常があり、適切な治療が行われない場合、最終的には中程度から極重度の知的障害となります。第三に、神経系の症状です。症状は少なく、小頭症や筋張力の亢進、歩行異常、繰り返しの発作、反射の亢進、腱反射の亢進、手の微細な震え、四肢の繰り返し動作などがあります。通常、興奮や不安、多動、異常行動が多く見られます。早期には嘔吐、イライラ、易怒などの症状が現れます。年長児にはてんかんの小発作や大発作が見られます。ほとんどの患者は抑うつ、多動、孤独症傾向などの精神行動異常があり、適切な治療が行われない場合、最終的には中程度から極重度の知的障害となります。

　　フェニルケトン尿症は予防できます。フェニルケトン尿症の予防には二つの側面があります：一つはフェニルケトン尿症の発症を予防すること、もう一つはフェニルケトン尿症の患者の出生を予防することです。

　　フェニルケトン尿症の発症を予防するためには、早期診断と早期治療が必要であり、過高なフェニルアラニン代謝物であるフェニルケトン酸、フェニルアシルおよびフェニルラクトンが神経系に損傷を与えるのを避けることができます。体内にフェニルケトン酸、フェニルアシルおよびフェニルラクトンが脳損傷に必要な濃度に蓄積するには時間が必要であるため、PKUを持つ子どもでも、新生児が出生後1～2ヶ月間はこれらの異常代謝物の濃度が増加するだけで、逆行不能な損傷を引き起こすことはありません。この段階で迅速な診断と効果的な治療を行うことで、神経系に損傷を避けることができます。新生児が出生後1ヶ月以内に病気を発症する前に検出する方法は、新生児疾患のスクリーニングと呼ばれ、早期診断の効果的な方法です。新生児が出生後3日以内に採血し、血中のフェニルアラニン濃度を検出し、フェニルアラニンが増加している場合は、さらに詳細な診断検査が必要であり、診断後には効果的な治療を行い、血中のフェニルアラニンおよび異常代謝物を正常レベルに低下させることで、発症を予防できます。

　　フェニルケトン尿症の患者の出生を予防するためには、出生前の胎児期に診断を行うことがあります。若い子がフェニルケトン尿症と診断された場合、親がその病気を持つ胎児を維持するかどうかを決定する方法が、出生前診断と呼ばれます。フェニルケトン尿症の出生前診断は、PKUを持つ親が再び出産を希望する場合に適用されます。方法は、まず患者と患者の親の血細胞から病因遺伝子の変異位置を検出し、これが出生前診断のPKUの前提となります。その後、母親が再度妊娠16～20週に達した時点で羊水を採取し、胎児の細胞に2つの病因遺伝子の変異位置が存在するかどうかを検出します。2つの病因遺伝子の変異位置を持っている場合はPKU患者であり、1つの病因遺伝子の変異位置を持っている場合は病因遺伝子の持病者です。これにより、出生前診断が可能になり、親が胎児の存続を決定し、フェニルケトン尿症の患者の出生を予防できます。

　　遺伝性疾患の治療は困難であり、効果が満足しないため、予防がより重要になります。近親婚を避け、遺伝的相談を推進し、持病者に対する遺伝子検査及び出生前診断と選択的流産などを通じて、患者の出生を防ぐことができます。PKUを持つ女性は、妊娠前と妊娠中も食事療法を取る必要があり、血中のフェニルアラニンを許容レベル0.6mmol/Lまで低下させる必要があります。そうしないと、胎児に深刻な影響を与えます。一般的に、胎児に安全な母親の血中のフェニルアラニンレベルは0.24～0.36mmol/L（4～6mg）です。PKUを持つ妊娠中の母親の高フェニルアラニン血症が制御されると、胎児に対する前述の悪影響は完全に避けられます。母乳喂养を推進し、フェニルケトン尿症の持病者を早期に発見し、三塩化鉄尿布の普及を通じて、既に病気を持つ乳児を早期に発見し、早期治療することは、智能低下を予防する重要な方法です。

　　フェニルアラニン尿症には以下の検査方法があります：

　　新生児期のスクリーニング。新生児に3日間ミルクを与え、厚膜フィルターペーパーで末梢血液を採取し、乾燥させた後、スクリーニングラボに郵送します。フェニルアラニン濃度は、Guthrie細菌増殖抑制試験を用いて半定量的に測定できます；また、フェニルアラニンデヒドロゲナーゼの作用下で比色定量測定も可能で、後者の偽陰性率が低いです。フェニルアラニン含有量が0.24mmol/L（4mg/dl）を超える場合、つまり正常値の2倍の場合、再検査または静脈血のフェニルアラニンと酪氨酸の定量測定が必要です。通常、患者の血清フェニルアラニン濃度は1.2mmol／L（20mg／dl）以上です。これは最も早く、経済的で実用的な血液中フェニルアラニン半定量的測定法です。現在、上海、北京などの都市では、新生児のスクリーニングにこの方法を使用して、フェニルアラニン尿症患者の早期診断を目指しています。

　　血液中のフェニルアラニン測定。正常成人の血液中のフェニルアラニン濃度は60～180μmol/Lで、PKU患者では600～3600μmol/Lに達することができます。この方法は、患者の血液中のフェニルアラニン濃度を測定する基準点を定めるために使用されます。（1）正常成人とフェニルアラニン尿症患者の分界点として258μmol/Lを設定すると、4％の偽陽性が発生します。クロマトグラフィー法を使用すると、生後数日の新生児で偽陰性が発生することがあります。MS/MS（質量分析）法は偽陽性率を減少させ、血液中のフェニルアラニンと酪氨酸を同時に測定し、フェニルアラニン/酪氨酸比を計算することができます。（2）比值2.5を正常子供と患者の分界点として設定すると、偽陽性は1％まで減少します。したがって、現在は新生児フェニルアラニン尿症の検出にこの方法がよく使用されています。この方法は、乳糖血症、フクツカ病、同型胱氨酸尿症、先天性甲状腺機能低下症の検出にも使用されます。一度の検査で多くの先天性疾病を同時に検出することができます。

　　尿検査。（1）尿三氯化鉄試験および国産フェニルアラニン尿症迅速診断試紙試験：尿にフェニルアラニン酸が含まれている場合、三氯化鉄試験は緑色を呈し、放置すると褪色します；尿にヒドロクサントニン、ヒスチジンまたはクロプロマジン代謝物が含まれている場合も、緑色を呈し陽性反応を示します。中国製PKU試紙を尿に湿らせた場合、青緑色を呈すと陽性とされ、色の濃淡と標準色板を比較して尿中フェニルアラニン酸の含有量を推定します。血清フェニルアラニン濃度が908～1210.6/μmol/L以下であるため、尿中にはフェニルアラニン酸が排泄されないことがあります。したがって、新生児期の患者の尿三氯化鉄および試紙試験は陰性になることがあります。（2）2，4-ニトロフェニルヒドラジン試験：尿に黄色い濁り沈殿物が生成される場合が陽性です。注意すべきことは、これらは尿中フェニルアラニン酸を検出する化学反応法であり、特異性に欠けるため、偽陽性や偽陰性の可能性があります。大規模な子供の初歩的な検査として一般的に使用されます。

　　蛍光光度計測定法：この方法により、フェニルアラニンを定量することができます。

　　アミノ酸層析法：指や足跟の血液を使用した、フェニルアラニンの定量方法の一つです。

　　アミノ酸分析法：血液中のアミノ酸を自動分析するための定量方法であり、アミノ酸分析器を使用します。フェニルアラニン、酪氨酸などのアミノ酸の定量および支鎖と芳香族アミノ酸の比を基に、アミノ酸代謝疾患を診断することができます。アミノ酸分析法は、フェニルクレトン尿症の型と高フェニルアラニン血症の区別に重要な意味があります。

　　フェニルアラニン耐量試験：フェニルアラニン100mg/kgを経口投与し、1-4時間後に血液中のフェニルアラニンを検査し、含量が増加し、酪氨酸含量が低下すれば診断が確定します。

　　脳電図（EEG）検査：主に棘波と徐波が見られ、時折高波幅のリズム障害が見られます。年齢とともに、EEGの異常な表現が増加し、12歳以降にEEGの異常は徐々に減少します。

　　X線検査：妊娠中の女性で小頭症が見られます。

　　CTおよびMRI検査：拡散性の脳皮質萎縮などの非特異的な変化が見られます。

　　尿蝶呤分析：新蝶呤と生物蝶呤の含有量を高圧液体chromatography（HPLC）で測定し、各型のPKUを区別することができます：PAH欠損の患者の尿中蝶呤総排出量が増加し、新蝶呤と生物蝶呤の比が正常；DHPR欠損の患者は蝶呤総排出量が増加し、テトラヒドロ生物蝶呤が減少；6－PTS欠損の患者は新蝶呤と生物蝶呤の比が増加し、新蝶呤排出量が増加；GTPCH欠損の患者は蝶呤総排出量が減少します。

　　DNA分析：現在、PAHとDHPRの欠損はDNA分析法で遺伝子診断が可能です。しかし、遺伝子の多様性が多く、分析結果は慎重に扱わなければなりません。

　　これは治療可能な少数の遺伝性代謝疾患の一つであり、早期の診断と治療を推進し、神経系の不可逆的な損傷を避けることが重要です。早期には症状が現れないため、実験室検査を必要とします。

　　乳児には特製の低フェニルアラニン粉乳を与えることができます。幼児に副食を加える際には、淀粉、野菜、果物などの低タンパク質食品が中心となります。フェニルアラニンはタンパク質を合成する必須アミノ酸であり、不足すると神経系の損傷も引き起こすため、1日に30-50mg/kgの適量を供給し、血液中のフェニルアラニン濃度を0.12～0.6mmol/L（2～10mg/dl）に維持することが望ましいです。

　　フェニルケトニウリ症の治療は、分類に応じて対応する治療措置を取る必要があります。

　　典型PKUの治療の鍵は、飲食中のフェニルアラニン（PA）の含有量を制御し、低フェニルアラニン食事を取ることです。乳児期には人工合成の低フェニルアラニン粉乳を給餌することができ、中国でも製造されています。これにより、体の代謝と成長発達の最低限の必要量を満たしつつ、血液中のPA含有量が高くなり脳損傷を引き起こすことはありません。人の脳の発達は生後1年間（特に最初の半年）が最も重要な時期であり、したがって、食事治療は新生児から始めることが望ましいです。生後6ヶ月から始めると効果が悪く、4～5歳からは神経系の発達が基本的に完了しているため効果がありません（Holtzman et al, 1986）。患儿の飲食中のPAを制御し、血液中のPA含有量を0.18～0.92mmol/L（5～10mg/dl）に維持することができれば、効果が理想的になる可能性があります。これにより、知能発達を向上させることができます。しかし、離乳後も低フェニルアラニン食事を維持することは容易ではありません。動物性食品や植物性食品の蛋白質中のPA含有量はすべて0.18～0.31mmol/Lに達します。したがって、蛋白質の食事を厳しく制限し、熱量、脂肪、ビタミン及びミネラルなどの必要量を十分に満たす必要があります。これには栄養医が食事計画を立て、厳重な随访が必要です。特別な食事の味は非常に悪く、多くの患儿が受け入れ難いです。文献では、食事制御が良ければ、IQの発達が高いと報告されています。子供の頃に食事治療を中断すると、再び精神運動発達遅滞が発生し、IQが低下します。食事治療を再開すると、一定の効果を期待できます。中国の多くの症例では、乳児後期や子供の頃に脳損傷が発生した時点で診断されます。この時点で食事治療を始めることは、智商を改善することはできませんが、痙攣発作の制御、発達遅滞、皮膚湿疹、皮膚及び毛髪の色素減退、硬化症、精液の減少、生殖機能の欠損などに対して効果があります。現在、食事治療の期間についての議論が続いています。多くの患儿は6歳以降には食事を厳しく制限する必要がなくなりますが、フェニルアラニンの摂取は制限されています。フェニルアラニン血症がないPKUの患儿には食事治療の必要はありません。また、学者の中には食事治療は青春期後までまたは一生続けるべきと考える人もいます。食事治療の副作用、如、成長遅滞、短身材、低体重、低血糖、低蛋白血症、骨齢の遅延などは十分に予測する必要があります。PAは人体必需アミノ酸であり、完全に欠乏すると深刻な結果を引き起こす可能性があります。これには倦怠感、貧血、食欲不振、下痢、皮膚炎、さらには死亡などがあります。注意すべきことは、フェニルアラニンの摂取を制限した食事治療の過程で、患儿の成長発達、栄養状態、血液中のフェニルアラニンレベル及び副作用を厳重に観察することです。副作用は主に他の栄養素の不足によるもので、下痢、貧血（大細胞性）、低血糖、低蛋白血症、ニコチンアミド欠乏性皮膚炎などが発生します。

　　少数の患者はPKU変異型であり、PA食事制限では神経系に影響を与えることを防げません。このような患者の多くは新生児早期から筋張力異常性の锥体外系筋強直があり、硬い赤ん坊症候群（stiff-baby syndrome）と呼ばれます。生物蝶呤（生蝶呤）を使用することで効果的である可能性があります。これらの患者の肝臓のフェニルアラニンホスホリュターゼレベルは正常であり、この酵素の欠乏は四氢生物蝶呤活性コエファクターの合成障害によるものであり、二氢蝶呤分解酵素の欠乏や生物蝶呤（生蝶呤）の合成減少が原因です。尿中のカテコールアミン代謝物と5-ヒドロキシトリプトフィンが減少し、PA食事制限では効果がありません。これらの症例の治療は、神経伝達物質前駆体の左旋多バ（L-dopa）と5-ヒドロキシトリプトフィン（5-hydroxytryptophan）の補給を通じて修正されます。