重金属中毒性腎病

　　一、発病原因

　　長期的な職業的な接触、環境汚染、誤飲や重金属製剤の使用などにより、重金属が消化管、呼吸器や皮膚を通じて体内に吸収され、腎損傷を引き起こします。重金属タンパク質結合物は糸球体濾過後、近位小管で再吸収され、タンパク質はここで分解され、重金属が毒性効果を発揮します。小管の重金属損傷に関連する他の要因の中で、最も重要なのは重金属と腎臓の親和性、半減期、および重金属自体の毒性です。

　　二、発病機構

　　重金属が引き起こす腎臓損傷のメカニズムは以下の3つの方面から構成されています：

　　1、直接的な毒性作用：多くの重金属には直接的な毒性作用があり、濃度に関連しています。重金属を含む尿が近位曲小管を通過すると、近位曲小管細胞が重金属の毒性の主要なターゲット器官となり、近位曲小管の再吸収と分泌が行われ、これにより小管上皮細胞が空胞化、変性坏死となります。

　　2、免疫損傷：水銀、金などの一部の重金属は、腎組織を損傷し、抗原性が変わることで自己抗体を生成し、腎小球の免疫性損傷を引き起こすことができます。

　　3、腎血流不足：重金属の直接的な毒性作用は、肾小管機能障害または急性肾小管壊死を引き起こし、または溶血作用による溶血尿毒症症候群を引き起こし、濃縮斑の尿流を遅らせ、尿ナトリウムが増加し、リニチン、血管紧张素システムを活性化させ、肾血管収縮、肾血流不足を引き起こします。これにより、細胞内カルシウムイオンの蓄積、リン酸エステラーゼの活性化、アレノール酸産物の生成、酸素自由 радикаルの生成など、様々な段階で肾損傷が引き起こされます。例えば、重金属鉛の中毒性腎病では、鉛は人体に吸収されると、腎臓と骨の濃度が最も高いです。高い血中鉛濃度は最近の鉛接触と一致し、正常な血中鉛濃度でも過去の鉛接触や体内の鉛負荷の増加を排除しません。体内で濾過可能な血漿結合体と結合した鉛は、糸球体濾過後、主に近位小管で再吸収されます。腎臓の鉛排泄も肾小管輸送を通じて行われます。鉛は自由に小管細胞膜の腔面と基底面を通過できます。細胞質内では、鉛は不溶性金属タンパク質複合物と結合し、細胞核内に沈殿して光学的顕微鏡で見える特徴的な嗜酸性包涵体を形成します。前述の鉛結合タンパク質の一部の特性は既に認識されています。このタンパク質はグリタミン酸、アスパラギン酸、グリシンが豊富です。鉛の毒性作用は主にミトコンドリア酸化還元を阻害することで行われます。

　　飲酒は鉛の腎毒性を強化することがあり、両者の腎毒性は相乗効果があると考えられています。慢性アルコール中毒患者では、血中鉛濃度の上昇や小管機能の多様な障害が見られます。

　　現在、潜在的または症状のある鉛中毒が慢性腎機能不全に進行すると考えられています。この認識を支持する流行病学の証拠には、以下があります：

　　（1）鉛接触者の死亡構成比では、慢性腎機能不全が高いです。

　　（2）オーストラリアクイーンズランド州の急性鉛中毒児童の追跡結果では、多くの人が慢性腎機能不全で死亡しました。

　　（3）アメリカ南部の飲用酒（大量の鉛を含む冷却器で蒸留されたものなど）を飲む人々は、慢性腎機能不全の発病率が高いです。しかし、職業的な鉛接触者の数年間の生物学監査の結果では、上記の証拠が確認されていません。前述の相互矛盾する研究結果の解釈としては、鉛毒性は他の危険因子（他の金属、薬物、アルコール、個体差など）によって強化されている可能性があります。

　　病理生理学的な研究によると、鉛には高血圧を引き起こす作用もあります。鉛は腎灌流を減少させ、同時に周囲抵抗を増加させると考えられています。鉛の急性刺激により、腎小球近傍器細胞の数が増加し、α-アドレナリン能活性が強化されます。鉛と動脈高血圧の関係は複雑であり、現在、鉛が高血圧を引き起こす作用がカルシウム依存性のメカニズムを通じて起こると考えられています。これは、食事中のカルシウムやリンが鉛の再吸収に関連しているためです。

　　重金属による中毒性腎病の臨床表現は複雑であり、典型的な腎損傷の表現に加えて、中毒性脳病、貧血、黄疸、肝機能障害などの全身的な病気も多く并发します。鉛腎病は約50％の発病率で痛风を并发することが多く、早期に鉛中毒の吸収を停止すると予後が良好です。しかし、脳症状が発見された後は、治療が行われた場合でも後遺症として発作や知的発達不全などが残ることがあります。骨に潜伏する鉛中毒は、感染などの病気の際に血循環に侵入しやすく、X線骨片上の重い鉛帯が消えるまで再発することがあります。

　　一、腎臓の表現

　　1、前腎性腎機能不全：これは腎小管壊死の前によく起こり、重金属の直接または間接的な作用により、周囲循環不全や腎血管収縮が引き起こされ、腎機能不全が生じます。臨床的には、糸球体濾過率の低下、血清クレアチニンや尿素窒素の上昇が見られますが、腎小管機能は一般的に正常です。

　　2、急性腎小管壊死（ATN）：重金属の直接毒性や、ヘモグロビン管型が小管腔を塞ぐ、腎灌流不足などの要因により急性腎小管壊死（ATN）が引き起こされ、臨床的に急性腎不全や明らかな腎小管機能障害が見られます。これには尿渗透圧の低下、尿ナトリウムの上昇、尿比重の低下などが含まれます。

　　3、慢性腎小管機能不全：これは低用量の重金属による慢性腎毒性の一般的な表現であり、主に近端尿管の機能障害が原因で、臨床的に低分子量タンパク質尿、腎性糖尿、アミノ酸尿、リン酸尿などのファンコーニ症候群の症状が見られます。

　　4、慢性間質性腎炎：急性中毒性損傷の後遺症や慢性腎小管損傷の後期に多く見られます。症状は隠れており、多尿、夜尿増加、渇きなどの症状があり、慢性腎機能不全が現れたときに初めて発見されることが多いです。

　　5、腎病症候群：重金属が糸球体に与える免疫損傷によるもので、水銀、亜鉛、金などが多く見られます。臨床的には、大量の蛋白尿、低アルブミン血症、浮腫や高脂血症を伴う場合がありますが、機能は通常正常です。

　　二、体外の症状

　　体外の症状は重金属の種類によって異なり、一般的には頭痛、発熱、口腔炎、胃肠炎、腹痛、肺炎、肺水腫、皮疹、筋麻痺、中毒性脳病、貧血、黄疸、肝障害などが見られます。

　　慢性铅中毒の場合、その臨床的な主要な特徴は、進行性の病気であり、早期には一般的な腎機能検査指標では発見が難しいです。铅腎病では、腎血流量が減少し、糸球体濾過率が低下し、さまざまな程度の高血圧や高尿酸血症が見られます。50％の症例で痛風発作があり、一部の症例では微量蛋白尿、高カリウム血症、腎小管酸中毒が見られます。尿沈渣は正常であり、小管変性、間質繊維化、石灰化が進行し、徐々に慢性腎機能不全に進行します。現在、潜在的または症状のある铅中毒はすべて慢性腎機能不全に進行するとされています。

　　急性铅中毒の子供や実験動物では、近端小管機能障害は古典的なファンコーニー症候群として表現されます。成人の慢性铅腎病では、腎生検では非特異的な小管間質病变が見られ、間質硬化、リンパ球浸潤、小管萎縮および拡張、血管病变、さらには重篤な動脈硬化が見られます。非特異的な血管損傷は高血圧の発生に関連しており、铅中毒の最初の数年間では、近端小管細胞核内の嗜酸性沈着が少数の症例で見られます。

　　慢性腎機能不全は長期間の铅接触の後に行われます。他の铅中毒症状の急性発作の既往歴はなく、食事、ストレスなどの要因により骨中の鉛が徐々に解放され、腎損傷の進行を促進します。現在、铅腎病が不可逆段階に入ったことを予測または判定する信頼性のある検査方法はありません。鉛の職業的な接触者は、尿中のアセチルアミノグリコシドアーゼ（NAG）およびリゾチンアーゼ（LYS）の排泄量が増加し、鉛の接触を中止した後でも正常レベルを超えたり、わずかに減少したりします。鉛の接触期間と尿中NAGの排泄量は正相関関係があり、これらの結果は、長期的な職業的な鉛接触が尿酵素の排泄量を増加させ、持続的なリゾチンアーゼ尿は慢性小管間質損傷を示唆しています。

　　慢性铅中毒患者では、動脈高血圧がよく見られます。長期間铅にさらされた労働者、慢性腎機能不全、および動脈高血圧に関連する他の疾患（心不全、脳血管障害など）による死亡が顕著に増加します。実験研究では、慢性小剂量の铅にさらされた場合、特に慢性腎機能不全を伴う患者では、EDTA動移行試験を受けると、鉛の排出量が増加し、慢性腎機能不全がない原発性高血圧患者では、EDTA動移行試験を受けると鉛の排出量は3.14μmol/24hを超えません。これらの研究は、鉛が一部の原発性高血圧の発病機序に一定の役割を果たすことを示しています。

　　重金属中毒の鍵は予防であり、急性中毒性肝機能および腎機能損傷を引き起こす可能性のある重金属との接触を避けることで、本疾患の発症を効果的に予防できます。症状が現れた場合は、直ちに接触を中止し、急性中毒者は洗胃、解毒剤および緊急透析治療を行い、全身および腎機能の損傷が悪化し急性死亡に至ることを防止することが重要です。古い住宅では、子供が鉛塗料などに含まれる重金属と接触しないように、床や窓台を定期的に洗浄することが重要です。日常生活では、手を洗うことが習慣となり、食事前や就寝前に必ず手を洗うことが重要です。奶瓶、奶嘴、玩具は定期的に洗浄する必要があります。

　　一、尿検査

　　蛋白尿、特に低分子量蛋白尿が主であり、血尿、ヘモグロビン尿および管型尿、尿酵素が上昇（NAGなど）、尿微小蛋白（RBP、α1-MG、β2-MGなど）が上昇、尿カリウム、尿リンが上昇、尿糖が陽性、アミノ尿、尿がアルカリ性になります。

　　二、腎機能検査

　　内生肌酐クリアランスが低下し、血尿素窒素、クレアチニン、尿酸が上昇し、核素腎図はパラボラ型の腎図を呈し、GFRが低下します。

　　三、生化学検査

　　低血钾、酸中毒、高尿カリウム、高尿リン、血SGPT上昇、黄疸指数上昇などがあります。

　　四、各種重金属含有量の測定

　　可能な場合は尿アルミニウム、尿カドミウム、尿金などの測定を行い、重金属中毒の種類と含有量を明確にするために使用します。

　　五、画像検査

　　X線またはB超検査で腎石灰化、腎結石が見つかることがあります。

　　六、腎生検

　　1、直接的毒性作用や腎缺血性腎小管損傷により急性腎小管壊死が引き起こされた場合、光顕鏡で近端小管上皮細胞の変性、壊死、腔拡張、腎小管周囲の間質の充血、浮腫、炎症細胞の浸潤が見られます。

　　2、慢性間質性腎炎では、腎間質に大量のリンパ球および浆細胞が浸潤し、間質繊維化、腎小管の拡張または萎縮が見られます；重症では全体の腎が広範囲に繊維化し、腎血管および腎小球も影響されます。

　　3、腎病症候群が発生した場合、光顕鏡で膜性または増生性の腎小球の変化が見られ、電子顕微鏡で基底膜が肥厚したり、系膜表面に電子濃密物が沈着したり、免疫蛍光でIgG、IgM、C3の顆粒状が系膜または毛細血管壁に沈着することが示されます。

　　重金属中毒性腎病では、食事の面で辛い刺激的な食べ物を避けなければなりません。患者の回復期には、米粥、麺湯、卵焼きなどの柔らかく消化しやすい食べ物を取り入れることが重要です。その後、徐々に通常の食事に戻っていくことが望ましいです。最初も食事はさっぱりし、油の多い食べ物は控え、卵、ミルク、豆製品、野菜、果物などは適量で摂取することができます。水を多く飲み、酒は少なく、適度な運動を取り、症状を改善するための理学療法を組み合わせて行うことができます。

　　一、治療

　　1、治療原則および方法

　　重金属中毒の治療の鍵は予防であり、症状が現れた場合には即座に接触を中止します。急性中毒者は即座に洗腸し、解毒剤および緊急透析治療を適用します。

　　（1）中毒現場からの即時退避：異なる重金属に対して一般的な処置を行い、緊急に洗腸、汚染された服の交換、全身シャワー、炭酸水素ナトリウム（8～12g/d）を経口投与し、プレドニソロン（ヒドロコルチゾン）200～400mgを静脈点滴などを行います。

　　（2）解毒薬の適用：重金属の種類に応じてエチレンジアミン四酸化カリウム（EDTACa-Na2、エチレンジアミン四酸二ナトリウム）、二巯基プロパンスルホン酸ナトリウム（二巯基プロパンスルホン酸二ナトリウム）、二巯基ブチレン二酸ナトリウム（二巯基ブチレン二酸二ナトリウム）などが静脈注射で使用され、迅速な毒物排除に寄与します。

　　（3）透析治療：急性腎機能不全、少尿または無尿、高血钾などの生命を危険にさらす緊急事態が発生した場合、腹膜透析または血液透析治療をすぐに行い、毒物を迅速に除去することができます。

　　（4）对症処理：重金属中毒の臨床症状に対して積極的に对症処理を行い、尿をアルカリ化し、貧血を矯正し、肝保護、消化管出血の防止および全身的支持療法などを行います。

　　2、一般的な重金属の腎毒性および処理

　　（1）水銀：水銀及其化合物は広く使用されている工業化学物質であり、さまざまな工業生産プロセス、大量の精子殺しの避妊薬、真菌殺剤、消毒剤などに使用されています。常温では水銀は液状の金属であり、金属水銀、有機水銀、無機水銀の形で存在します。さまざまな形の水銀には腎毒性がありますが、無機水銀では氯化アンモニウム水銀の腎毒性が最も強いです。水銀は呼吸器、消化管、皮膚などを通じて体内に侵入し、特に金属水銀の蒸気は肺を通じて吸収されることが容易です。腎臓は体内の水銀の主な貯蔵および排泄器官であり、腎臓に侵入する水銀の量が大きすぎたり、速度が速すぎたりして、腎小管細胞の細胞質中の金属硫黄タンパク質（Metallothionein、MT）の解毒能力を超えた場合、腎臓に大量の自由水銀が蓄積し、腎損傷を引き起こします。多くの研究が水銀が腎損傷を引き起こす可能性について探討しており、水銀およびその化合物との長期慢性接触は亜臨床的な腎毒性の変化を引き起こすことができます。接触する水銀化合物の種類や接触時間によって、異なるタイプの腎損傷が引き起こされます。水銀塩類の生産を行う労働者の中で、軽度の蛋白尿、BB-50刷状缘抗原の増加、酵素尿が見つかっています。水俣病（Minamatadisease）は日本の水俣湾で最初に発見され、水銀を含む工業毒物によって引き起こされる病気です。水銀化合物である苯水銀を抗真菌治療として受けた509名の乳児の中で、尿中の水銀が220μg/Lを超えた場合、尿γ-グルタミルトランスペプチダーゼは用量依存性で増加し、投薬を中止した2年後のフォローアップ時には、その酵素は正常に戻ります。

　　急性水銀中毒では数時間以内に嘔吐、嘔吐、腹痛などの消化器症状や口腔粘膜の腫れ、潰瘍が発生し、重症の場合には喉頭の浮腫が発生します。腎臓損傷は急性腎小管壊死が主で、少尿、蛋白尿、血尿、管型尿などの症状が現れます。重症の場合、急性腎機能不全に進行することがあります。慢性水銀中毒では、近位尿管の機能障害が引き起こされ、低分子量タンパク質尿が現れ、尿中のγ-GT、NAGなどの尿酵素が上昇し、尿中の視黄醇結合タンパク質（RBP）が上昇します。较大な量の水銀は、糸球体に損傷を与え、軽症では少量のアルブミン尿が現れ、重症では肾病症候群が現れることがあります。電子顕微鏡下では、基底膜の損傷部位や基底膜外に免疫複合体が沈着し、上皮細胞の足が融合することが見られます。

　　水銀中毒の予防と治療の鍵は予防にあります。中毒が確定した場合、直ちに接触を中止し、二巯基プロパンスルホン酸ナトリウム（二巯基プロパンスルホン酸ナトリウム）、二巯基ブチレンスルホン酸ナトリウム（二巯基ブチレンスルホン酸ナトリウム）で水銀を追放する治療を行います。急性水銀中毒が急性腎不全を引き起こした場合、透析治療を提供し、または小量の薬物と併用して排泄を促進します。

　　（2）リド：リドは主に呼吸器と消化器を通じて吸収されます。リドが血液に入ると、トランスフェリンと結合し、全身に分布します。主に腎臓を通じて排泄されます。長期にわたるリドの接触は、リド中毒性腎損傷の主な原因です。

　　急性リド中毒患者は消化器症状が顕著で、特に腹部の劇痛、中毒性肝障害などが特徴的です。これに头痛、高血圧や中毒性脳病が伴います。腎臓損傷は特徴的な病理学的変化があり、近位尿管の腫れ、変性、細胞内にリド-タンパク質複合体が形成され、細胞が脱落して尿中に排出されるため、尿中から核包涵体を見つけることができます。

　　腎臓の損傷は主に職業接触や長期にわたる鉛含有容器で保存された食品の摂取など、慢性鉛中毒に見られます。腹部の痛み、貧血、周囲神経障害の他に、尿酸が上昇し、痛風の症状が見られます。腎臓の早期の症状は近位尿管機能障害であり、低分子蛋白尿、アミノ酸尿、糖尿病、リン酸尿が見られます。晚期にはTINが見られ、間質繊維化、腎小管萎縮、腎硬化が進行し、最終的にはCRFに至ります。

　　鉛中毒の治療は、まず環境から離れ、接触を停止することから始めます。一般的にはNa2-Ca-EDTA（エチレンジアミン四酸化物二ナトリウムカルシウム）の静脈点滴、二巯丁二ナトリウム（NaDMS）の注射または二巯丁二ナトリウム（DMSA）の経口投与が行われます。慢性腎不全の場合、一般的な保存療法と同様の治療が行われます。临床上、鉛の排泄を促進する結合剤、例えばエチレンジアミン四酸化物（EDTA）、リンゴ酸ナトリウム（リンゴ酸ナトリウム）および二巯基プロパン（BAL）が常用されます。高血圧の管理も行います。尿酸血症や痛風の場合、対症療法が行われます。EDTA点滴と血液透析を組み合わせた治療は、急性鉛中毒の鉛の排除効果が非常に速やかですが、慢性腎損傷の急速な逆転効果は確証されていません。

　　（3）カドミウム：カドミウム中毒は主に工業接触や環境汚染によるものです。カドミウムは呼吸器や消化管を通じて吸収され、カドミウムに接触した数年後に典型的な中毒症状が現れます。腎臓はカドミウムのターゲット器官であり、腎臓に蓄積したカドミウムは硫黄タンパク質と結合して金属硫黄タンパク質を形成し、有毒な金属カドミウムイオンを比較的安定な金属硫黄タンパク質に変換して毒性を解除します。カドミウムの摂取が過多であれば、硫黄タンパク質が枯渇し、無毒な金属硫黄タンパク質を結合することができず、カドミウムが直接腎組織を損傷します。

　　急性に大量の酸化カドミウムの煙を吸入すると、化学性肺炎や肺水腫を引き起こし、重症では肝臓や腎臓に損傷があります。腎臓の変化は主に近位尿管機能障害やARFです。慢性カドミウム中毒は主に腎臓に損傷を与え、低分子蛋白尿、アミノ酸尿、糖尿病、腎結石、骨質軟化症が見られます。晚期には、間質繊維化により腎小管性アシドーシスや慢性腎不全が引き起こされます。

　　カドミウム中毒の治療は非常に難しいです。カドミウムによる慢性腎損傷はほとんど逆転できません。接触を停止したとしても、変化は進行します。硫黄基結合剤はカドミウムに対して強い親和力を持っていますが、形成された複合体は不安定で、腎小管で再吸収されると腎臓に集積し、その毒性を強化するため、カドミウム中毒の禁忌薬としてリストされています。アミノ酸結合剤の治療効果は低いです。近年、二硫黄代アミノ酸塩類（ジスルフィカルバマート）が腎カドミウムを効果的に排出する可能性があり、カドミウム中毒の治療薬として主要な役割を果たすかもしれません。

　　（4）アスベスト：金属アスベストは水に溶けず、ほぼ無毒です。水に溶けやすい三酸化二アスベスト（俗称砒石）、五酸化二アスベストなどは毒性が大きく、有機アスベストも強い毒性があります。アスベスト化合物は腎臓に直接的な毒性を持つだけでなく、急性溶血を引き起こし、大量の遊離ヘモグロビンが腎小管に詰まって、腎小管の変性や壊死を引き起こし、酱油色の尿や少尿が見られ、重症ではすぐに急性腎機能不全に進行します。

　　急性アセト中毒は劇的な急性消化管症状を呈し、腎臓損傷は急性腎小管壊死です。临床上は蛋白尿、血尿、管型尿が見られます。慢性アセト中毒者は、腎小管機能障害が発生し、急性小管間質病变や慢性腎機能不全に至ることがあります。小規模の研究では、職業的にアセトに接触する労働者の尿中のRBP、アルブミン、β2-ミクログロブリン、腎臓BB-50刷状抗原の排出量が対照群よりも高いことが観察されています。

　　アセト中毒の治療は、二硫基ブチレートナトリウム（二硫基ブチレート酸ナトリウム）や二硫基プロパンスルホン酸ナトリウム（二硫基プロパンスルホン酸ナトリウム）を用いてアセトを排除するだけでなく、早期の透析や輸血療法を行い、病状の改善に寄与し、アルカリ性薬物を使用して血红蛋白が腎小管に詰まるのを軽減します。

　　(5)クロム：急性中毒は通常、高濃度の六価クロム化合物（クロム酸や重クロム酸）を誤飲したり皮膚に触れたりすることで引き起こされ、肝臓や腎臓に損傷を与え、肝臓が大きくなったり、黄疸が現れたり、肝機能障害が起こったり、少尿や蛋白尿や血尿が発生したりし、急速に急性腎機能不全が発生します。慢性接触者は尿中のβ2-ミクログロブリンやアミノ酸の排出量が増加し、低分子蛋白尿、尿NAG酵素やγ-GT活性が高くなります。動物実験ではクロム酸や双クロム酸の腎毒性が確認され、人間の急性クロム中毒では小管壊死が見られました。疫学調査では、長期にわたってクロムに慢性接触する労働者の尿中のβ-リボシル酸化酵素や総蛋白、RBP、β2-ミクログロブリン、腎臓BB-50刷状抗原の異常増加率は非接触者よりも顕著に高いことが示されています。尿クロム排出量が15μg/gクレアチニンを超える個々の尿中のRBPやBB-50の測定値が異常である割合は、尿クロム排出量が15μg/gクレアチニンを下回る個々よりも顕著に多いですが、小管損傷の程度は尿クロム排出量と成正比ではありません。クロム接触者の観察された小管損傷は主に急性中毒によるものであり、長期にわたってクロムに慢性接触する労働者の小管損傷は比較的長い期間の接触の後に出現することが多いです。

　　急性中毒は主に对症療法と肝機能、腎機能の保護を行い、早期の透析療法は六価クロム化合物（クロム酸や重クロム酸）の高濃度による誤飲や皮膚に触れることで引き起こされる急性中毒の軽減に役立ちます。硫代硫酸ナトリウム、二硫基プロパンスルホン酸ナトリウム（DMPS）はクロムの排除に一定の効果があります。

　　二、予後

　　重金属中毒が早期に発見されない場合、治療の予後は悪いです。