脂質沈着性腎小球腫

　　1、発病原因

　　遺伝学的研究によると、この病気は常染色体隐性遺伝を呈しています。

　　2、発病メカニズム

　　脂質蛋白糸球体病の発病メカニズムはまだ完全には明らかにされていませんが、多くの人が脂質代謝異常と関連していると考えています。脂質代謝異常は糸球体損傷を引き起こすことが知られており、糸球体病变も脂質代謝に影響を与えます。多くの全身性疾患（包括的には稀なファブリー病、ニーマン・ピック病およびガウシェ病）では、腎内脂質沈着が増加し、特に腎内脂質沈着は肾病综合征の二次性としてよく見られます。高脂血症は肾病综合征の特徴的な症状であり、肾病综合征が効果的に治療されると血中脂質が正常化し、この場合、高脂血症は腎疾患の結果と考えられます。

　　脂質蛋白代謝の主な経路は、その受容体の代謝経路です。載脂蛋白は脂質蛋白を識別する受容体のシグナルとマーカーであり、その中でapoEは最も重要な載脂蛋白成分の一つです。ApoEは乳糜微粒残基受容体と低密度リポ蛋白受容体の両方に結合できるため、ApoEは血中脂質レベルに影響を与える重要な要因となります。現在の研究では、異なる遺伝子表現型のapoEが異なる受容体結合活性を持つことが知られており、これらの異なる受容体結合活性を持つapoE異構体が血中脂質代謝に影響を与える可能性があります。例えば、E4/4遺伝子表現型を持つ体では、apoE受容体結合活性が顕著に強化され、乳糜微粒残基の除去速度が速くなり、血中脂質レベルが低下します；家族性Ⅲ型高脂血症のapoE遺伝子表現型は純合子apoE2/2であり、このapoE異構体は脂質蛋白受容体結合能力に欠陥があるため、脂質蛋白代謝障害が生じ、血中脂質レベルが上昇します。この病気のapoE遺伝子表現型は主に雑合子apoE2/2であり、この異構体が脂質蛋白受容体結合能力に欠陥があり、血中脂質蛋白レベルが上昇すると考えられています。この病気と家族性Ⅲ型高脂血症には多くの類似点があります：血中総コレステロール、中性脂肪およびapoEレベルが上昇し、電気泳動で前βリポ蛋白帯が広がり、肾病综合征の症状が見られます。しかし、後者は早発性動脈硬化の傾向があり、黄色斑がよく見られ、間断性歩行障害が起こりやすく、高尿酸血症が見られます。これらの臨床症状は脂質蛋白糸球体病では見られず、異なる点があることを示しています。apoE遺伝子表現型の研究から推測すると、E2を含む雑合子が脂質蛋白糸球体病の発症傾向を持つ可能性があります。

　　他の学者はapoE異構体のアミノ酸分析から、これらの異構体の一次構造が異なることを発見し、アミノ酸の交換が載脂蛋白の構造に影響を与え、脂質蛋白の構造に影響を与えるため、容易に糸球体に沈着し、糸球体の損傷を直接引き起こすと推測しました。例えば、apoE3が1つのセリンを含み、apoE4にはセリンが含まれない、apoE2が2つのセリンを含みながらapoE3よりも1つのアラニンが少ないことが報告されています。これはセリン/アラニンの交換が原因で、これらの間の電荷の違いを反映しています。また、糸球体基底膜は常に陰性電荷が優先しており、apoE2が基底膜と結合しやすく、毛細血管から容易に除去されにくいため、この病気の発症に繋がると推測されています。

　　Oikawaらはさらに3例の脂質蛋白腎小球病患者でapoE異構体が特異的であることを発見しました。その145番目のアミノ酸がプロリンに置き換わっており、地名（仙台）にちなんでこの異構体を命名し、apoE仙台（apoESendai）と呼びます。プロリンの構造中の窒素原子が剛性の五員環に位置しているため、形成するペプチド鎖の窒素原子に水素がなく、水素結合を形成することができません。一般的には、ペプチド鎖にプロリン残基が含まれる部分では、ペプチド鎖の走向が曲がり、α-螺旋を形成することができません。したがって、プロリンはα-螺旋の「殺手」とされます。apoESendaiでは、プロリンがapoEタンパク質の螺旋構造を破壊し、全体または局部的な変形を引き起こし、さらに腎小球内に濃集して沈着し、腎小球の病変を引き起こします。

　　上記の通り、脂質蛋白腎小球的発病機構に関する研究の焦点は、apoEの遺伝子表現型と脂質代謝の関係、およびapoE異構体のアミノ酸一次構造の変化が球蛋白の構造変形を引き起こす原因としての問題に集中しています。Watanabeらは脂質蛋白腎炎の原発性発病機構を提案しました。Saitoらは電子顕微鏡観察でも、脂質の沈着が最初に腎小球の系膜で起こり、過剰な脂質物質が腎小球毛細血管腔に突入し、脂質血栓を形成することが発見されました。脂質血栓内の成分は患者のさまざまな脂質の成分および含有量に依存します。AnHangYangらは、遺伝子表現型が脂質蛋白腎小球病の発病機構において重要ではないと考え、毛細血管局所環境の変化がこの病気の発生においてより重要であると主張しました。彼らは抗酸化剤のプロブコール（Probucol、プロプルフェン）を用いて治療し、効果が得られたため、脂質沈着が腎小球毛細血管局所環境の異常および前酸化状態に関連していると推測しました。脂質蛋白腎小球病の確切的な発病機構については、さらに深入研究が必要です。

　　さまざまな程度の高脂血症と緩慢な進行性の腎機能不全を合併します。この病気はまた、IGA腎炎、狼疮性腎炎、膜性腎炎を合併することがあります。

　　1、IGA腎炎：系膜増生および系膜領域に顕著に広がるIgA沈着を特徴とする一種の腎小球疾患です。その臨床症状は多様で、血尿が最も一般的で、さまざまな程度の蛋白尿、高血圧、腎機能障害を伴うことがあります。

　　2、狼疮性腎炎：狼疮性腎炎とは、系统性紅斑狼瘡が双腎に異なる病理学的な免疫学的な損傷を合併し、明らかな腎臓損傷の臨床症状を伴う一種の疾患です。

　　3、膜性腎炎：膜性腎小球腫瘍とも呼ばれ、病理学的特徴は腎小球基底膜上皮細胞下に広がる免疫複合体沈着と基底膜の広範な肥厚です。臨床的には肾病症候群（NS）または無症状性蛋白尿が主な症状です。

　　脂質腎小球病は主に腎臓に影響を与え、特に腎小球の損傷が主であり、すべての患者は蛋白尿を有しており、一部の患者は徐々に肾病範囲の蛋白尿に進行し、少数の症例では鏡下血尿も見られます。本病患者の血清コレステロール、トリグリセリドおよびVLDLは増加していますが、通常は腎外の症状は見られず、リポ蛋白は腎外で塞栓を形成しません。多くの患者はステロイド治療に対する抵抗性を示し、徐々に腎機能不全に進行します。

　　本疾患は遺伝性疾患であり、現在までにその発生を防止する効果的な予防策はありません。明確な診断を受けた患者には、積極的にリポ蛋白を低下させる治療および対症療法を行う必要があります。例えば、ACEIクラスの降圧薬を使用し、血圧を制御し腎臓への損傷を減少させるだけでなく、尿蛋白量を減少させることもできます。高脂血症のある患者は、リポ蛋白レベルを制御するため、積極的にスタチン系の降脂薬を使用する必要があります。これにより、腎血管への損傷を悪化させることを避け、病態の進行を制御し、腎機能不全の発生を予防することができます。

　　1、尿検査

　　すべての患者は不同程度の蛋白尿を有しており、1g～3g/24h、鏡下血尿があります。

　　2、血液検査

　　患者はすべて不同程度の高脂血症を有しており、Saitoらは脂質腎小球病と原発性の肾病症候群患者の高脂血症を比較し、脂質腎小球病の患者の血清トリグリセリドレベルが総コレステロールレベルよりも顕著に高いと発見しました。彼らはさらに分析し、コレステロールは主に非常に低密度リポ蛋白および中間密度リポ蛋白が高くなると発見し、この特徴は家族性Ⅲ型高脂血症と非常に似ています。実験室検査では、すべての症例が血清リポ蛋白Eレベルの顕著な上昇（103～388mg/L）を示し、apoEの遺伝子表現型検査では、E2遺伝子表現型が優勢であることが判明しました。

　　3、光鏡

　　光鏡下の特徴的な変化は、肾小球毛細血管腔の高度な拡張であり、腔内は大量の淡い染色物質で充填されており、毛細血管は気球状の変化を呈示しており、一部の人々はこれを毛細血管腫様拡張と呼んでいます。腔内の物質は特殊な染色を行い、PAS、PASM、MASSON染色はすべて陰性であり、スーダン3およびオイルレッド0染色は拡張した毛細血管腔内に大量の陽性脂滴状物質が見られ、周囲の肾小管細胞でも散在する小さな脂滴が見られます。肾小球の系膜細胞およびマトリックスは通常軽度の増生を示し、系膜の溶解、系膜と基底膜の分離、系膜の双曲線状の插入などの変化も見られます。肾小球の基底膜は一般的に肥厚はなく、釘突の形成などの異常も見られません。肾小管間質は顕著な変化はなく、泡沫細胞などの脂質異常沈着の病徴も見られません。肾血管は異常蛋白血症などの変化も見られません。重複の肾生検では、病態の進行とともに、毛細血管腔内のリポ蛋白塞栓様物質は徐々に減少し、系膜細胞とマトリックスは明らかに増生し、節段性の系膜の插入および硬化が伴い、リポ蛋白血栓様物質は徐々に増生した系膜に置き換わります。肾小管間質では、相応の小管萎縮、間質リンパ球および単核球の浸潤、繊維組織の増生などの変化が見られます。

　　4、電子顕微鏡

　　毛細血管は明らかに拡張し、腔内には大小不等および電子密度の異なる大量の粒子が充填されています。これらの粒子は条状に並ぶことがあり、指紋構造に似ています。また、腔内に大小不等的空泡構造が充填されていることもあり、これらは集束状または層状に並ぶことがあります。腔内の赤血球および内皮細胞はリピド血栓様物と毛細血管壁の間に圧迫されています。

　　系膜領域は初期段階では軽度の増生のみを示し、病変が進行すると、系膜領域が明らかに広がり、系膜細胞および系膜マトリックスが増生し、時には系膜挿入、系膜溶解などの変化が見られます。肾小球基底膜には厚みが見られず、沈着物も見られません。

　　5、免疫蛍光

　　一般的な免疫蛍光染色（IgG、IgA、IgM、C1q、Fg染色）には特徴的な変化は見られません。リピドおよびリピド運搬蛋白質に対するモノクローナル抗体染色を使用すると、肾小球毛細血管腔内にβリピドおよびapoEの沈着が見られ、さらに、系膜領域には少量の散在した細粒状リピド運搬蛋白質の沈着も見られ、αリピド染色は陰性です。

　　この病気は、IgA腎炎、ループス腎炎、膜性腎炎などと合併することがあります。その場合、免疫蛍光、光顕微鏡および電子顕微鏡検査はそれぞれ特徴的な変化を示し、診断において非常に重要な価値があります。

　　1、エネルギー：十分なエネルギーはタンパク質の利用率を向上させます。窒素熱比が1:200に適しているため、エネルギー供給は35kcal/（kg.d）とされます。

　　2、タンパク質：タンパク質が大量に失われるため、伝統的な栄養療法では高タンパク質食事[1.5-2.0g/（kg.d）]が推奨されています。しかし、臨床実践では、エネルギー供給が35kcal/d、タンパク質供給が0.8-1.0g/（kg.d）である場合、アルブミンの合成率は正常に近づき、タンパク質の分解が低下し、低タンパク血症が改善し、リピド血症が低下し、正の窒素バランスを達成できます。エネルギー供給が変更されない場合、タンパク質供給が>1.2g/（kg.d）になると、タンパク質の合成率が低下し、アルブミンの分解がさらに増加し、低タンパク血症は矯正されず、尿タンパク質が増加します。これは、高タンパク質食事が肾小球の高濾過を引き起こし、肾小球の硬化を促進するためです。高タンパク質食事は、肾組織内のレニン-血管紧张素システムを活性化し、血圧が上昇し、リピド血症が上昇し、腎機能がさらに悪化する原因となります。

　　3、炭水化物：エネルギー摂取の60％を占めるべきです。

　　4、脂肪：高脂血症と低蛋白血症が同時に存在する場合、まず低蛋白血症を正すことが重要です；脂肪はエネルギー摂取の30％以下にすることを目指し、コレステロールと飽和脂肪酸の摂取量を制限し、不飽和脂肪酸と単不飽和脂肪酸の摂取量を増やすことが望ましいです。

　　5、水：明らかな浮腫がある場合には、摂取水量を制限してください。摂取水量=前日の尿量+500-800ml。

　　6、ナトリウム：一般的には1日あたり3-5gで管理し、顕著な浮腫がある場合には血中総蛋白質量と血中ナトリウムレベルに応じて調整してください。

　　7、カリウム：血中カリウムレベルに応じて、カリウム製剤とカリウムを豊富に含む食物を補給してください。

　　8、ビタミンCやビタミンBを豊富に含む食物を選んで摂取してください。

　　9、食物繊維を増やすことで、血中アミノ酸を低下させ、酸中毒を軽減することができます。

　　1、治療

　　リポプロテイン肾小球症に対する満足できる治療法はまだありません。伝統的な肾病症候群の治療法、例えばステロイド、免疫抑制剤、抗凝固剤などは効果がなく、実際には腎臓の病変を悪化させる可能性があります。現在の治療試験では、リポプロテインの改善に効果があるとされるプロブコールなどの降脂薬が有効であるとされていますが、蛋白尿の排泄を軽減する効果は確証されていません。血液濾過も推奨される方法の1つですが、研究によると、この方法はリポプロテイン血症や蛋白尿を軽減する効果がありますが、重複の腎生検結果は血液濾過が腎小球の進行性の悪化を改善しないことを示しています。したがって、その効果はまだ確証されていません。腎移植手術を行った場合でも、移植された腎臓にリポプロテイン肾小球症が再発することがあります。

　　2、予後

　　この病気が発見されてから10年程しか経っていませんので、現在まだその自然経過や予後を確定することは難しいです。現在の資料によると、予後は非常に良くありません。報告された26例のうち、8例は末期腎不全に進行し、6例は変わらず、4例は軽減の兆候が見られました。