La enfermedad glomerular de lipoproteínas

　　1Causas de desarrollo

　　Las investigaciones genéticas muestran que esta enfermedad tiene una herencia autosómica recesiva.

　　2Mecanismo de desarrollo

　　El mecanismo de desarrollo de la enfermedad glomerular de lipoproteínas no se ha elucidado completamente, la mayoría cree que tiene relación con la disfunción del metabolismo de los lípidos. Se sabe que la disfunción del metabolismo de los lípidos puede desencadenar la lesión de los glomérulos renales; mientras que las lesiones de los glomérulos renales también pueden afectar el metabolismo de los lípidos. Muchas enfermedades sistémicas (incluidas enfermedades raras como la enfermedad de Fabry, NiemanPick y Gaucher) pueden aumentar la deposición de lípidos en el riñón, es común que la acumulación de lípidos en el riñón sea secundaria al síndrome nefrótico, la hiperlipidemia es una manifestación característica, porque después del tratamiento efectivo del síndrome nefrótico, la normalización de los lípidos en la sangre, en esta situación, la hiperlipidemia es la consecuencia de la enfermedad renal.

　　El camino principal del metabolismo de las lipoproteínas es su camino metabólico de los receptores. Las apolipoproteínas son la señal y el marcador de reconocimiento de las lipoproteínas por los receptores, entre las cuales apoE es uno de los componentes más importantes de las apolipoproteínas. ApoE puede unirse tanto a los receptores de residuos de micelas de chylomicrones como a los receptores de lipoproteínas de baja densidad, por lo que apoE se convierte en un factor importante que afecta el nivel de lípidos en la sangre. Actualmente, se ha descubierto que los apoE con diferentes fenotipos genéticos tienen diferentes actividades de unión de receptores, por lo que estos heterólogos de apoE con diferentes actividades de receptores pueden influir en el metabolismo de los lípidos. Por ejemplo, los heterólogos de apoE que contienen E4/4El fenotipo del gen en el organismo, la actividad de unión del receptor apoE se incrementa significativamente, la velocidad de eliminación de los residuos de micelas de chylomicrones se acelera, el nivel de lípidos en la sangre disminuye; el fenotipo del gen apoE de la hiperlipidemia familiar del tipo III es el fenotipo homólogo apoE2/2Este heterólogo de apoE tiene una deficiencia en la capacidad de unirse a los receptores de lipoproteínas, por lo que se produce una disfunción del metabolismo de las lipoproteínas y un aumento del nivel de lípidos en la sangre. El fenotipo del gen apoE de esta enfermedad es heterólogo apoE2/2Como la prioridad es la lipoproteína, se considera que esta heterogénea también tiene una deficiencia en la capacidad de unirse a los receptores de lipoproteínas, lo que lleva a un aumento del nivel de lipoproteínas en la sangre. Esta enfermedad tiene muchas similitudes con la hiperlipidemia familiar del tipo III: el nivel total de colesterol, triglicéridos y apoE en la sangre es alto, la electroforesis muestra que la banda de pre-β-lipoproteína se ensancha, hay manifestaciones de síndrome nefrótico renal, etc. Pero el último tiene una tendencia a la aterosclerosis arterial temprana, a menudo se presentan xantomas, es fácil que se presente claudicación intermitente, hay hiperuricemia, etc. Estas manifestaciones clínicas no se presentan en la enfermedad glomerular de lipoproteínas, lo que indica que hay diferencias. A través de la investigación del fenotipo del gen apoE, se especula que los heterólogos de apoE que contienen E2Tiene una tendencia a desarrollar glomerulonefritis lipoprotéica.

　　Otros investigadores descubrieron mediante análisis de aminoácidos de los isómeros de apoE que las estructuras primarias de estos isómeros son diferentes, lo que sugiere que debido al reemplazo de aminoácidos, puede afectar la estructura de la apolipoproteína y, a su vez, afectar la estructura de las lipoproteínas, lo que facilita la sedimentación en los glomérulos, causando directamente daños en los glomérulos. Por ejemplo, algunos descubrieron que el heterocigoto de apoE3Contiene1Con cisteína, apoE4No contiene cisteína, apoE2Contiene2La cisteína, sin embargo, es más que apoE3Poco1Un arginina, debido a que la cisteína/El intercambio de arginina refleja las diferencias de carga entre ellos. Y la membrana basal glomerular siempre lleva una carga negativa en la mayoría, se especula que apoE2Es fácil unirse a la membrana basal y no es fácil ser eliminado de los capilares, lo que conduce a la aparición de la enfermedad.

　　Oikawa y otros descubrieron3Por ejemplo, en los pacientes con glomerulonefritis lipoprotéica, los isómeros de apoE son particularmente especiales, sus145El arginina es reemplazado por prolina, nombrado por el nombre del lugar (Sendai) para este cuerpo extraño, llamado apoE Sendai, es decir, apoESendai. Debido a que el átomo de nitrógeno en la estructura del prolina está en un anillo de cinco miembros rígido, no puede formar un enlace de hidrógeno en el átomo de nitrógeno del anillo peptídico formado, por lo que es imposible formar enlaces de hidrógeno. Se considera que en cualquier lugar donde aparezca el residuo de prolina en la cadena peptídica, la dirección de la cadena peptídica cambia, no puede formar α-La espiral, por lo que el prolina es α-El 'asesino' de la espiral. En apoESendai, debido a la destrucción de la estructura helicoidal de la proteína apoE por el prolina, se produce una deformación completa o parcial, que se acumula y concentra más en los glomérulos, causando lesiones glomerulares.

　　Como se puede ver desde arriba, los puntos calientes de investigación en el mecanismo de patogénesis de la glomerulonefritis lipoprotéica se concentran principalmente en la relación entre el fenotipo genético de apoE y la metabolismo de lipoproteínas, así como en el efecto patógeno de la modificación de la estructura primaria de aminoácidos de los isómeros de apoE que llevan a la deformación estructural de la globulina. Mientras tanto, Watanabe y otros propusieron el mecanismo de patogénesis in situ de la enfermedad renal lipoprotéica. Saito y otros descubrieron también mediante observaciones de microscopía electrónica que la acumulación de lipoproteínas ocurre inicialmente en la membrana subepitelial de los glomérulos, y una cantidad excesiva de sustancias de lipoproteínas puede penetrar en el lumen de los capilares glomerulares, formando trombos de lipoproteínas. Los componentes del trombo de lipoproteínas dependen de la composición y cantidad de varios lípidos del paciente. AnHangYang y otros creen que el fenotipo genético no es muy importante en el mecanismo de patogénesis de la glomerulonefritis lipoprotéica, y que los cambios en el ambiente local de los capilares pueden ser más importantes en la aparición de la enfermedad. Ellos utilizaron el antioxidante probucol (Probucol, 2,2,5,5-tetrametil-2-penteno-1,4-diolo) para tratar la enfermedad con éxito, por lo que se especula que la acumulación de lipoproteínas puede estar relacionada con la anomalía del ambiente local de los capilares glomerulares y el estado de pre-oxidación. Es necesario investigar más a fondo el mecanismo de patogénesis exacto de la glomerulonefritis lipoprotéica.

　　Se acompaña de hiperlipidemia de diferentes grados y una progresión lenta de insuficiencia renal. Esta enfermedad también puede estar acompañada de nefropatía IgA, glomerulonefritis lúpica y nefropatía membranosa.

　　1、nefropatía IgA:Es un grupo de enfermedades glomerulares caracterizadas por la proliferación de la membrana basal y la acumulación significativa de IgA en la región de la membrana basal. Sus manifestaciones clínicas son diversas, la hematuria es la más común, y puede acompañarse de diferentes grados de proteinuria, hipertensión y daño renal.

　　2、glomerulonefritis lúpica:La glomerulonefritis lúpica es una enfermedad en la que la lupus eritematoso sistémico se acompaña de lesiones immunológicas de diferentes tipos en ambos riñones, y al mismo tiempo se acompaña de manifestaciones clínicas de lesión renal significativa.

　　3、nefropatía membranosa:También se conoce como glomerulonefritis membranosa, la característica patológica es la acumulación difusa de complejos inmunológicos bajo las células epiteliales de la membrana basal del glomérulo y el engrosamiento difuso de la membrana basal. La clínica se manifiesta principalmente como síndrome nefrótico (NS) o proteinuria asintomática.

　　La glomerulopatía lipoprotéica principalmente afecta los riñones, y la lesión principal es la glomerulopatía, todos los pacientes presentan proteinuria, algunos progresan gradualmente a proteinuria en el rango de la nefropatía, algunos casos también presentan hematuria microscópica, a pesar de que los niveles de colesterol, triglicéridos y VLDL en el plasma de los pacientes con esta enfermedad aumentan, pero no suelen tener manifestaciones extrarrenales, los lipoproteínas no forman embolos extrarrenales, la mayoría de los pacientes presentan resistencia a la terapia hormonal y progresan lentamente a la insuficiencia renal.

　　Esta enfermedad es una enfermedad genética, y actualmente no hay medidas preventivas efectivas para evitar su aparición. Para los pacientes diagnosticados claramente, se debe tratar activamente para reducir los niveles de lípidos y tratar los síntomas, como el uso de medicamentos antihipertensivos de la clase ACEI, que pueden reducir la lesión renal al controlar la presión arterial y al mismo tiempo reducir la cantidad de proteínas urinarias. Los pacientes con hiperlipidemia deben usar medicamentos hipolipidémicos de la clase estatinas para controlar los niveles de lípidos, evitar que se agrave la lesión de los vasos renales y controlar el desarrollo de la enfermedad, previniendo la insuficiencia renal.

　　1、exámenes de orina

　　todos los pacientes presentan diferentes grados de proteinuria,1g～3g/24h, con hematuria microscópica.

　　2、exámenes de sangre

　　todos los pacientes presentan diferentes grados de hiperlipidemia, Saito y otros han comparado la hiperlipidemia en pacientes con glomerulopatía lipoprotéica y síndrome nefrótico primario, y han encontrado que el nivel de triglicéridos plasmáticos en pacientes con glomerulopatía lipoprotéica parece aumentar significativamente en comparación con su nivel total de colesterol; su análisis adicional muestra que la elevación de colesterol se debe principalmente a lipoproteínas de baja densidad y lipoproteínas de densidad media, una característica que es extremadamente similar a la hiperlipoproteinemia familiar del tipo III, y el examen de laboratorio más característico es que todos los casos presentan un aumento significativo del nivel de apolipoproteína E en el plasma (103～388mg/L)，la detección del fenotipo genético de apoE muestra que contiene E2El tipo de expresión genética dominante.}}

　　3、microscopio óptico

　　La lesión característica bajo el microscopio óptico es la expansión significativa del lumen de los capilares glomerulares, el lumen está lleno de una gran cantidad de sustancias hipocrómicas y materiales reticulares, los capilares se transforman en forma de globo, a veces se denominan expansión de aneurisma capilar, las sustancias en el lumen se realizan tinciones especiales, incluyendo PAS, PASM, MASSON, todas son negativas Sudan3Y la tinción de Oil Red O muestran que hay una gran cantidad de sustancias lipídicas positivas en el lumen de los capilares dilatados, también se pueden ver gotitas pequeñas dispersas en las células tubulares renales periféricas, las células de la mesénquima glomerular y la matriz a menudo se hiperplasican ligeramente, también pueden presentar cambios como la disolución de la mesénquima, la separación de la mesénquima y la membrana basal, y la inserción de la mesénquima en doble carril, generalmente la membrana basal glomerular no se engrosa, no hay formación de uñas, los cambios en la interfaz entre los túbulos renales no son significativos, también no hay signos de acumulación anormal de células espumosas y otros depósitos de lípidos, no hay cambios en la proteína plasmática de los vasos sanguíneos renales, se encuentra que con el desarrollo de la enfermedad, la sustancia de栓塞 de lipoproteínas en el lumen de los capilares gradualmente disminuye, las células de la mesénquima y la matriz se hiperplasican significativamente, acompañadas de inserción segmentaria de la mesénquima y calcificación, la sustancia de trombo de lipoproteínas se reemplaza gradualmente por la mesénquima hiperplásica, a menudo aparecen atrofias tubulares correspondientes, infiltración de linfocitos y macrófagos en el intersticio renal, y hiperplasia de tejido fibroso.

　　4、electrón

　　Se manifiesta como la expansión significativa de los capilares, el lumen está lleno de una gran cantidad de partículas de diferentes tamaños y diferentes densidades electrónicas, estas partículas pueden estar dispuestas en forma de estrías, similar a la estructura de las huellas digitales, también puede haber sustancias llenas de burbujas de diferentes tamaños en el lumen, que suelen estar dispuestas en forma de agrupaciones o capas, las células rojas del lumen y las células endoteliales son comprimidas entre la sustancia trombótica de lipoproteínas y la pared de los capilares.

　　En la etapa inicial de la zona de la mesénquima solo se manifiesta una leve hiperplasia, a medida que el proceso de la enfermedad avanza, la zona de la mesénquima se ensancha significativamente, las células de la mesénquima y la matriz de la mesénquima se hiperplasican, a veces se pueden observar cambios como la inserción de la mesénquima y la disolución de la mesénquima, la membrana basal glomerular no se engrosa, y no hay depósitos densos.

　　5、inmunofluorescencia

　　La tinción inmunofluorescente convencional como IgG, IgA, IgM, C1q, la tinción de Fg no muestra cambios característicos, la tinción con anticuerpos monoclonales contra lipoproteínas y apolipoproteínas revela la deposición de β-lipoproteínas y apoE en el lumen de los capilares glomerulares, además, también se pueden ver depósitos en forma de granos dispersos de apolipoproteínas en la zona de la mesénquima, la tinción de α-lipoproteínas es negativa.

　　Esta enfermedad también puede estar asociada con nefropatía IgA, glomerulonefritis lúpica, nefropatía membranosa, etc., en este momento, la inmunofluorescencia, el microscopio óptico y el microscopio electrónico muestran cambios característicos, lo que tiene un valor muy importante en el diagnóstico.

　　1、energía：Una provisión adecuada de energía puede mejorar la utilización de proteínas, la relación nitrógeno-caloría=1∶200 adecuada, la provisión de energía según35kcal/（kg.d）。

　　2、proteínas：Debido a la pérdida masiva de proteínas, el tratamiento nutricional tradicional recomienda una dieta alta en proteínas[1.5-2.0g/（kg.d）]。Pero la práctica clínica ha demostrado que cuando la provisión de energía35kcal/d，la provisión de proteínas 0.8-1.0g/En (kg.d)，la tasa de síntesis de albúmina se acerca al nivel normal, la degradación de proteínas disminuye, la anemia de proteínas mejora, el nivel de lípidos disminuye, se puede alcanzar el equilibrio de nitrógeno positivo. Si no cambia la provisión de energía, la provisión de proteínas>1.2g/（kg.d），la tasa de síntesis de proteínas disminuye, la degradación de albúmina aumenta, la anemia proteica no se corrige, la proteína urinaria aumenta. Esto se debe a que la dieta alta en proteínas puede causar un filtrado glomerular alto, promover la sclerosis glomerular. La dieta alta en proteínas puede activar la renina en el tejido renal.-El sistema de tensión arterial es la elevación de la presión arterial, la elevación de los niveles de lípidos, la progresión de la función renal.

　　3, carbohidratos:debería constituir60％.

　　4, grasas:La hiperlipidemia y la anemia proteica concurrentes deben corregir primero la anemia proteica; las grasas deben constituir ≤30％，limitar la ingesta de colesterol y ácidos grasos saturados, aumentar la ingesta de ácidos grasos insaturados y ácidos grasos monoinsaturados.

　　5, agua:los pacientes con edema significativo deben limitar la ingesta de agua. Volumen de ingesta de agua = volumen de orina del día anterior más500-800ml.

　　6, sodio:generalmente se mantiene en3-5g/d, los pacientes con edema significativo deben ajustar según la cantidad total de proteínas en sangre y el nivel de sodio.

　　7, potasio:, según el nivel de potasio en sangre, suplementar medicamentos y alimentos ricos en potasio a tiempo.

　　8, elegir alimentos ricos en vitamina C y vitamina B en cantidad moderada.

　　9, aumentar la fibra dietética, puede ayudar a reducir el amoníaco en la sangre, aliviar la acidosis.

　　1, tratamiento

　　La glomerulopatía lipoproteica no tiene medidas de tratamiento satisfactorias. Las terapias tradicionales para el síndrome nefrótico, como los esteroides, los inmunosupresores y los anticoagulantes, no tienen un efecto significativo, e incluso pueden empeorar la lesión renal. Los ensayos de tratamiento actuales muestran que los medicamentos hipolipidémicos como el probucol pueden mejorar efectivamente la hiperlipidemia, pero no está claro su efecto en la reducción de la excreción de proteínas urinarias. La置换血浆 también es un método recomendado, los estudios creen que este método puede aliviar la hiperlipidemia y la proteinuria, pero los resultados de la biopsia renal repetida confirmaron que la置换血浆 no puede mejorar la progresión de la lesión glomerular, por lo que su eficacia no puede ser garantizada. Incluso si se realiza una cirugía de trasplante renal, el riñón trasplantado puede volver a desarrollar glomerulopatía lipoproteica.

　　2, pronóstico

　　Debido a que la enfermedad se descubrió hasta ahora solo10Años aproximadamente, actualmente es difícil determinar su curso natural y pronóstico. De acuerdo con la información actual, el pronóstico parece no ser ideal, se han reportado26Ejemplo con8Ejemplo en el estado terminal de insuficiencia renal crónica,6Ejemplo sin cambios significativos,4Ejemplo de signos de alivio.