肾性氨基酸尿

　　1、発病原因

　　本症は遺伝性膜輸送欠損によるもので、尿中アミノ酸排泄量の増加を引き起こし、この病気の発生は常染色体隐性遺伝病による膜輸送体の変化が原因です。正常時、糸球体が濾過したアミノ酸は、近位小管で特異的なエネルギー輸送過程を通じてほぼ完全に再吸収されます。先天性アミノ酸代謝異常では、十分に代謝されないアミノ酸が血中濃度が上昇し、尿中に現れます。これは超濾過負荷が増加したためであり、腎小管輸送欠損ではありません。近位小管のアミノ酸輸送欠損が発生すると、再吸収障害が生じ、アミノ酸尿が発生し、血中アミノ酸レベルが低下します。一つのアミノ酸の再吸収に障害があると、同じ輸送系の他のアミノ酸の再吸収も低下し、広範囲のアミノ酸尿、例えばクチン尿が引き起こされます。一つのアミノ酸が代謝異常を起こし体内に蓄積すると、過剰な超濾過が抑制し、同じ輸送系の他のアミノ酸の再吸収を低下させます。例えば、β-プロピオン酸アミノトランスフェラーゼ異常が高プロピオン酸血症を引き起こし、尿中に大量の牛磺酸、異丁酸、β-プロピオン酸が現れます。腎小管上皮細胞の刷状缘または基底膜が外漏し、再吸収されたアミノ酸が細胞から管腔に逆流し、広範囲のアミノ酸尿が引き起こされます。例えば、ファンコーニ症候群、リジン尿などです。一つの代謝物が腎小管上皮細胞に蓄積すると、再吸収率が抑制され、アミノ酸尿が引き起こされます。例えば、乳糖血症や先天性果糖不耐症では、リン酸乳糖やリン酸果糖が腎小管細胞内に蓄積します。

　　2、発病機構

　　正常人の糸球体濾液のアミノ酸含有量は血液とほぼ同等であり、ほとんどが近位小管で再吸収されます。尿中に排出されるアミノ酸は、グリシン（70～200mg/d）、ヒスチジン（10～300mg/d）、ビリルビン酸（85～320mg/d）、メチオニン（50～210mg/d）などが主です。腎小管が特定のアミノ酸の輸送に障害をきたした場合、そのアミノ酸尿が発生します。

　　様々なアミノ酸輸送欠損症、例えばクチン尿症、二塩基アミノ酸尿症、Hartnup病、アミノ酸尿症、二カルボキシルアミノ酸尿症では、構造が似ているアミノ酸の輸送異常が見られ、膜上に遺伝子特異的な膜受容体や輸送体が存在する可能性を示唆しています。これらの輸送欠損症が一つのアミノ酸の輸送にのみ影響を与える事実は、底物特異性の輸送システムが存在することを示しています。これらの欠損症は、腎臓と（または）腸の輸送システムに影響を与え、他の組織には影響を与えません。本症のⅠ型純合子は、クチン、リジン、アラニン、オルニチンを介した小腸の輸送が欠損しており、その雑合子は正常なアミノ酸尿排出型を有しています。Ⅱ型純合子は、腸のリジンを介した輸送が欠損していますが、クチンの輸送能力は保持しており、その雑合子は4種類のアミノ酸の尿排出量が適度に増加しています。Ⅲ型純合子は、これら4種類のアミノ酸を介した小腸内の輸送能力を保持しており、その雑合子は尿中のリジンとクチンの排出量がわずかに増加しています。

　　1、シスチン尿症：これは常染色体隐性遺伝病に属します。発病機序は近位腎小管の刷状缘膜と消化管の輸送シスチンおよびそれと同じ輸送系のリジン、アラニン、オルニチンの場所が失われ、このシスチン尿が大量に失われることが原因です。その後、腎小管がシスチンとホモシスチンから形成される混合二硫化物の再吸収障害も発見されました。シスチン尿症患者の血中シスチンと他の3つのアミノ酸の濃度は上昇しませんが、腎がこれらのアミノ酸の清除率は顕著に高くなり、シスチン清除率は正常の30倍以上に達します。シスチン尿症患者にリジンやオルニチンを摂取すると、血中濃度は上昇しませんが、便中に大量のこれらのアミノ酸が見られます。空腸粘膜の生体組織標本を用いた活性輸送研究でも輸送欠損が確認されました。シスチン尿症患者の月間尿排出量は平均で3036.8mmol（正常の最高値は約74.88mmol/gクレアチニン）であり、明らかに過剰濃縮しており、溶解度が低いため、pH5～7の尿では1248～1664mmol/Lしか溶けません。したがって、結晶が析出しやすく、尿が濃縮すると結晶が増えやすくなり、結石を形成しやすくなり、腎結石、尿路閉塞や感染の症状を引き起こします。

　　2、Hartnup病：これは近位腎小管上皮細胞と空腸粘膜が中性アミノ酸、単炭酸アミノ酸の輸送障害によるものです。輸送障害のあるアミノ酸はアルギニン、シロシン、スレオニン、バリン、レウシン、イソレウシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、グリシン及びアスパラギン酸などがあります。そのうち最も重要なのはトリプトファンの輸送欠損です。トリプトファンは尿と便から大量に失われ、ニコチンアミドの生成が不足し、皮膚の角質症と神経症状が引き起こされます。さらに、腸内でトリプトファンに似た分解から生成されるインドールやチアミン、フェニルアラニンから生成されるフェニルエタノール、チロシンから生成されるチロミンその他のアミンは、肝臓の解毒能力を大幅に超え、血循環に流入し、中枢神経系の症状を引き起こします。これには発作性小脳歩行障害や精神症状が含まれます。この病気には2型があり、小腸機能障害を伴うものがⅠ型、障害がないものがⅡ型です。

　　尿結石、成長発達と知能障害、低カルシウム血症、高尿酸血症、筋萎縮、小脳性歩行障害、膵炎、色素性網膜炎などが併発することがあります。

　　さまざまなアミノ酸尿の臨床症状には共通点と個別性があり、さまざまなアミノ酸尿の臨床症状の共通点は成長発達障害、身長が低く、知能発達の遅れが程度によって異なることです。特徴的な症状はアミノ酸尿の種類によって異なります。

　　一、胱氨酸尿症：一、クチン酸尿症：

　　本疾患は出生後すぐに発症するものの、多くの場合、20～30歳まで明らかにされ、診断されます。主な臨床症状は以下の通りです：1、特異的な腎性アミノ酸尿：

　　尿中には大量のクチン酸と3種の二アミノ酸（リジン、アミノ酸、オルニチン）が存在し、尿中のクチン酸排泄量が多い場合（平均で1日730mg排出）、濃縮尿沈渣中にクチン酸結晶が見られます。3つの亜型の同型合子尿中のクチン酸、リジン、アミノ酸、オルニチンはすべて陽性であり、Ⅱ型およびⅢ型の異型合子尿中のクチン酸およびリジンも陽性です。2、尿路クチン酸結石：

　　尿中のクチン酸排泄量が少なく、濃度が飽和度以下に維持されている場合、無結石性クチン酸尿症と呼ばれます。研究によると、クチン酸尿症患者の家系では、無結石性クチン酸尿症の軽症患者も存在することがあります。

　　3、身長矮小、知能発達遅延：大量のアミノ酸（特にリジン）の損失と関連している可能性があります。

　　4、ピロリン及びピリミジン尿：空腸はこれらのアミノ酸を吸収できず、大量のリジンやオルニチンが腸管で分解され、腐胺や尸胺が生成され、吸収後はピロリンやピリミジンとして尿中から排出されます。

　　5、その他：少数の患者では高尿酸血症、低カルシウム血症、血友病、筋萎縮、胰腺炎、色素性網膜炎などが合併することがあります。

　　二、二アミノ酸尿症：本疾患は常染色体隐性遺伝病であり、輸送タンパク質をコードする遺伝子の変異が原因です。このタンパク質はリジン、アミノ酸、オルニチンを輸送するのにのみ使用され、クチン酸の再吸収は正常です。

　　临床表现：Ⅰ型は一般的に症状がありませんが、少数の純合子では知能低下が見られます；Ⅱ型はⅠ型よりも重い二アミノ酸尿があり、血清中の二アミノ酸濃度が低下します。近年、この型の患者の肝細胞に運搬障害があることが発見され、アミノ酸の前駆体であるリジンやアミノ酸が欠乏することでオルニチン循環が障害され、完全に解毒することができず、その結果、患者にタンパク質不耐症が現れ、高アミノ血症、嘔吐、下痢、成長や知能発達の障害、脾腫大、さらには肝性脳症が見られます。診断は家族歴と尿中アミノ酸分析に依存します。

　　三、高システイン尿症：本疾患は、常染色体隐性遺伝病の一種であり、糸球体にのみ存在するクチン酸の輸送障害があり、空腸には対応する輸送障害はありません。患者の尿中のクチン酸排出量は軽度に増加しており、二アミノ酸の排出量は正常であり、尿路結石は一般的にありません。

　　四、ハートナップ病：症状は発作性で、症状は幼児期、思春期に現れ、その後自然に軽減する。この病気の全身的な主な症状は：

　　1、癬皮病様皮疹：皮膚の露出部分は赤く、乾燥して鱗状に変わり、または割れたり、水ぶくれができたり、汁が流れたりし、光に敏感で、日焼けをすると悪化する。ニアシン治療に良好な反応がある。

　　2、発作性小脳協調失調：通常、病気の重症期に多く発生し、歩行が不安定で、四肢が震え、不自主なダンスのような動作があり、視力が悪く、眼球が震え、しばしば重影があり、重症者には発作性の虚脱や昏倒があり、時折精神症状や情緒不安定、幻覚、錯乱や痴呆などがあり、発作は通常1週間以内で自然に軽減し、後遺症はなく、知能は一般的に正常または軽度に損傷しており、身長は低い。

　　3、特異的アミノ酸尿：スパルチン、シアリン、ヒスチジン、アルギニン、ヒプロリンの排出量は正常であり、全アミノ酸尿と区別することができる。ガリン酸、プロリン、ヒプロリンの排出量は正常であり、アミノ酸の前駆体尿と区別することができる。尿中の二重窒素酸化アミノ酸の排出も正常であり、硫化水素尿と区別することができる。

　　4、腸道輸送障害：腸内のアミノ酸、特に色氨酸が細菌により分解され、インドール代謝物が大量に生成され、硫酸インドールフェノール（尿藍母）、インドール-3-乙酸が尿に現れる。

　　5、糞検：排泄物には色氨酸以外に、多くの支鎖アミノ酸、フェニルアラニン、および他のアミノ酸が含まれており、この病気は小児の成長発育に少なからず影響を与え、身長は軽度に影響を受けているが、知能発達は基本的に正常である。

　　五、アミノガリン酸尿症：この病気は常染色体隐性遺伝病であり、プロリン、ヒプロリン、ガリン酸尿を含み、これらの3つのアミノ酸の共同輸送システムまたはガリン酸またはアミノ酸の選択的輸送システムに障害が発生しているためである。患者は一般的に症状がなく、時折知能発達遅延、痙攣および脳脊液に蛋白質が増加することがある。この症候群は4型に分けられ、Ⅰ型は空腸の輸送障害があり、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型は空腸の輸送障害がない。この病気の予後は良好であり、新生児のガリン酸尿は、出生後6ヶ月間の正常成長期の総アミノ酸尿を反映していることが多い。持続的なガリン酸尿は、幼児のファニー・シンドロームに見られ、単純なガリン酸尿は良性であり、一般的には症状がなく、無症状である。

　　六、二カーボキルアミノ酸尿：この病気は常染色体隐性遺伝病であり、腎小管および小腸がグルタミン酸、アスパラギン酸の輸送障害を引き起こしている。臨床的には2つの型があり、Ⅰ型は空腸の吸収障害があり、空腹低血糖およびコエンザイムA酸中毒（糖原生成に関連するアミノ酸の欠乏が原因の可能性がある）が見られ、小児の成長発育および知能発達に障害があり、先天性甲状腺機能低下、発作性低血糖、CO2結合力低下、血液中プロリンの増加、尿中に大量のグルタミン酸およびアスパラギン酸が見られ、Ⅱ型は空腸の吸収障害があり、臨床的に非常に稀で、一般的には症状がなく、尿中に尿中カーボキシルアミノ酸が増加するのみ。

　　7、メチオニン吸収不良症候群：本症は稀であり、腎および腸上皮細胞が硫黄を含むアミノ酸の輸送に障害があるために発生します。主な症状は白髪、浮腫、知能低下、発作性過換気、間に挟まれた痙攣、尿にキャベツの香り（メチオニン尿およびその代謝産物α-ホプロインによる）があり、尿中には大量のフェニルアルニン酸と酪氨酸があります。

　　8、β-アミノ酸尿：尿中から多くのβ-アミノ酸尿、牛磺酸、β-プロリン、β-メチルブチル酸が全アミノ酸尿として排出され、通常の人も肉や魚の食品を過剰に摂取すると尿中に牛磺酸が見られます。本症の臨床症状は痙攣様発作と昏睡であり、β-プロリン-α-ケト戊二酸トランスアミナーゼ活性が低下します。

　　本症の原因は不明であり、常染色体隐性遺伝に関連している可能性があります。通常、近親婚に関連しており、本症は直接的な予防ができません。染色体異常の家族歴がある可能性のある患者に対しては、遺伝学的スクリーニングを行い、染色体遺伝によって子孫に本症が発症することを避けるために注意を払う必要があります。また、妊娠中には栄養の強化、合理的な食事、感情の揺れなど、胚児の発育に悪影響を与える可能性のある刺激を避けることが重要です。

　　腎性アミノ酸尿は、尿中に異なるアミノ酸を含む一連の尿の病気であり、したがって実験室検査も異なります。

　　一、システイン尿症

　　1、尿沈渣の顕微鏡検査または酸化、濃縮、凍結した尿沈渣中に六角形の平らな結晶が見られます。

　　2、尿のナトリウムシアン酸試験が陽性です。

　　3、尿のクロマトグラフィーで尿中のシステインの排出量は1日あたり300mg/Lを超えており、さらに尿中にピロランとピリミジンが検出されます。

　　4、尿中に大量のシステイン、リジン、オルニチンが含まれています。

　　二、二重アミノ酸尿症：尿中に大量の二重アミノ酸が検出され、システインの排出量は正常であり、血液中の対応するアミノ酸は低下しています。

　　三、高システイン尿症：本症はただし、腎小管がシステインの輸送障害を有しており、空腸には対応する輸送障害はありません。患者の尿中のシステインの排出量は軽度に増加しており、二重アミノ酸の排出量は正常です。

　　四、ハートナップ病：実験室検査では主に特異性アミノ酸尿が見られ、尿中にはスレオニン、シロシン、ヒスチジン、アルギニンが含まれ、ホプロリンの排出量は正常であり、全アミノ酸尿と区別ができます。グリシン、プロリン、およびホプロリンの排出量は正常であり、イミノグリシン尿と区別ができます。尿中の二重アミノ酸の排出も正常であり、システイン尿と区別ができます。腸内輸送障害のために、腸内のアミノ酸、特に色氨酸が細菌によって分解され、大量のインドール代謝物が生成されます。硫酸インドールフェノール（尿青母）、インドール-3-アシドが尿中で検出され、糞検査では色氨酸、大量の支鎖アミノ酸、フェニルアラニン、および他のアミノ酸が見られます。

　　5、アミノ酢酸尿：この病気の尿にはプロリン、ヒプロシアニン、アスパラギン酸が含まれています。

　　6、二重炭酸アミノ酸尿：この病気は、小腸がグリシンやアスパラギン酸の輸送に障害があるため、空腹時の低血糖やケトン酸中毒（糖原生成に関連するアミノ酸の欠乏が原因の可能性があります）が見られ、特異的なアミノ酸尿があり、尿検査でグリシンやアスパラギン酸の増加が見られます。

　　7、メチオニン吸収不良症候群：尿中に大量のフェニルアラニンと酪氨酸があり、尿には特異なニンニンのような臭いがあります（メチオニン尿とその代謝物のα-ホイットビスピラン酸によるものです）。

　　8、β-アミノ酸尿：尿中にβ-アミノ酸尿、牛磺酸、β-プロピオン酸、β-イソプロピオン酸が全アミノ酸尿に見られ、通常の人でも肉や海鮮を多く摂取した場合、尿中に牛磺酸が見られます。

　　通常の腹部のX線平片、造影、B超検査を行うと、両側の尿路多発性の結石が見つかり、影が薄く、大きさが異なることが多いです。

　　1、タンパク質：人体内の代謝物は主に食事から摂取されるタンパク質成分、特に動物性タンパク質や植物性タンパク質、例えば肉、米、粉、豆製品などが原因です。したがって、残存する健康な腎臓の機能に負担を軽減するため、患者のタンパク質摂取量は腎臓の排泄能力に適応する必要があります。つまり、腎不全患者のタンパク質摂取量は腎機能低下の程度に応じて適切に減少させる必要があります。例えば、血中クレアチニンが170～440umol/Lの場合、タンパク質摂取量は体重1kgあたり1日に0.6グラムが望ましいです。大量の蛋白尿がある場合、1グラムの尿蛋白が失われると、1.5グラムのタンパク質を追加で補給することができます。血中クレアチニンが440umol/Lを超える場合、タンパク質摂取量はさらに減少させ、30グラム（体重1kgあたり0.4グラム）を超えないようにすることが望ましいです。しかし、タンパク質摂取量を制限することを一途に追及すると、患者に栄養失調や体力低下が引き起こされ、効果が得られないことがあります。したがって、タンパク質摂取量を減らす前提では、栄養価の高いタンパク質を選んで補給し、体が必要とする栄養素を満たすことが重要です。これにより、特定の動物性タンパク質（ミルク、卵、魚、精製肉など）の摂取を増やし、植物性タンパク質の摂取量を減らすことができます。前者は必須アミノ酸の種類と量が後者よりも多いです。穀物には多くの植物性タンパク質が含まれているため、麦粉、玉蜀黍粉、茨粉、ジャガイモ、山芋など（タンパク質含有量は0.4％）を一般的な米、粉など主食（タンパク質含有量は7-10％）に代わりに摂取することをお勧めします。

　　2、エネルギー：摂取したタンパク質を最大限に利用し、エネルギー消費に変えないため、低タンパク質食事を取る際にはエネルギーの補給も行う必要があります。体重1kgあたり少なくとも35大カロリーのエネルギーが必要です。主に糖が供給源であり、果物、砂糖製品、チョコレート、ジャム、蜂蜜などを食べることができます。脂肪も一部のエネルギーを提供しますが、植物油は制限なく摂取できます。

　　一、治療

　　この病気は遺伝性疾患であり、現在まだ根本的な治療法はありません。主な治療原則は早期発見であり、アミノ酸尿の種類に応じて異なる食事制御と対症療法を行い、合併症を減少させることです。システイン尿症患者に対しては、低メチオニン食事を提供します。色氨酸、フェニルアラニン、酪氨酸尿症患者に対しては、高タンパク質食事を提供し、ニコチンアミドを補給しますが、共济失調や精神症状が現れた場合にはタンパク質の摂取を避ける必要があります。

　　1、システイン尿症の治療

　　（1）水分補給法：特に夜間も一定の水分摂取量を確保し、尿が濃くなったときにシステイン結晶が析出しないようにするため、多量の水を飲むことが重要です。24時間の水分摂取量は少なくとも4L以上でなければなりません。これにより尿中のシステイン濃度が希釈され、250mg/L以下に保たれます。

　　（2）食事制御：低メチオニン（システインの最も重要な前駆体）食事を取ると、時には中程度にシステイン尿を減少させることができます。

　　（3）尿をアルカリ化する：炭酸水素ナトリウムまたはリンゴ酸ナトリウム（10～38g/d）を経口で服用し、尿のpHが7.5を超えると、システインの溶解度を増加させ、結石形成を妨げます。尿のpHが7.5の場合、システインの溶解度は最も高くなります（約280mg/L溶解していますが）、しかしカルシウムリン酸の沈殿を促進することがあります。したがって、就寝前にアセトアミノプリン（アセト唑シダミン）250～500mgを服用することもできます。

　　（4）アミノピリン酸の内服：アミノピリン酸（二メチル半システイン）は、システインと作用して溶解性のシステイン-アミノピリン酸二硫化合物を尿から排出し、尿中の自由システインを約50％減少させることができます。したがって、結石形成を防止する効果があります。この薬は予防作用だけでなく、既に形成された結石を溶かすこともできます。具体的な用法は、1～2g/d、3～4回分を経口で服用します。この薬は血清病様反応（皮疹、発熱、関節痛および骨髄抑制、腎損傷（腎炎综合症）など）などの副作用があるため、一般的な応用薬として使用されるべきではありません。上記の一般的な治療が制御できないまたは重症のシステイン結石の患者にのみ使用されます。現在の新しい薬にはN-アセチル-D-アミノピリン酸および硫代プロリン（硫代プロピル甘氨酸）がありますが、効果は同じで毒性が低いです。

　　（5）対症処理：腎結石患者は体外衝撃波碎砕術または手術で結石を取り除くことを考慮することができます。さらに中薬の排石湯を服用することもできます。二次感染を制御し、尿路狭窄を緩和し、尿毒症の場合は透析または腎移植を行うことができます。

　　2、二アミン酸尿症の治療

　　（1）タンパク質摂取量の制限：患者には高アミノ血症とタンパク質不耐症があるため、特にⅡ型患者は1日に摂取するタンパク質量を制限する必要があります。成人の1日あたりの蛋白質摂取量

　　（2）相応のアミノ酸の補給：主に精氨酸、オルニチン、またはシチウリンを静脈投与します。小腸の吸収障害があるため、精氨酸やオルニチンの経口投与は効果がありません。シチウリンは中性アミノ酸であり、運搬部位が異なるため、吸収後はアミノ酸として代謝し、再び精氨酸やオルニチンに変換されます。したがって、シチウリンやリジンを経口投与することで効果があり、高アミノ血症を予防し、血清アミノ酸濃度を正確に調整できます。

　　3、ハートナップ病の治療：この病気には根治法はありませんが、患者が年をとるにつれて、特に青年期以降に自然に軽減することができます。

　　（1）高タンパク質食事：一般的に高タンパク質食事を与え、烟酰胺を50～100mg/d、烟酰胺（ニコチン酸）を50～250mg/d、分次経口投与します。これにより、壊血病の症状を緩和し、患者の健康を維持できます。小脳における協調失調や精神症状が現れる場合は、高タンパク質食事を避け、静脈投与でブドウ糖を補給し、十分なエネルギーを提供します。

　　（2）炭酸水素ナトリウムの経口投与：尿中のインドール代謝物の排出を増やし、大腸内の支鎖アミノ酸の脱炭酸作用を減少させます。

　　（3）新ニコチン酸の経口投与：腸内細菌を殺灭し、腸内感染を予防します。症状が重い場合には洗胃や清浄灌腸も行います。

　　4、アミノ酸尿症の治療：この病気は治療を必要とせず、予後も良好です。

　　5、二炭酸アミノ酸尿症の治療：Ⅰ型患者はグルタミン酸を試用することができます。昼夜を通じて服用することで、低血糖の発生を予防できます。Ⅱ型では治療は必要ありません。

　　6、メチオニン吸収不良症候群：低量のメチオニンを含む食事を取ることで、症状と知能を改善できます。

　　二、予後

　　この病気は隠性遺伝性疾患であり、各型の臨床的特徴は異なります。予後も一貫していません。多くの患者は診断後、適切な治療を受けると、合併症を減少させ、長期的に生存することができます。予後も良いです。長期にわたって治療を受けない場合、合併症の進行により腎機能不全に至ることがあります。