小児乙型肝炎ウイルス関連糸球体腎炎

　　小児の乙型肝炎ウイルス関連腎炎はどのような原因から引き起こされますか：

　　一、発病原因

　　HBVは直径42～45nmの球状の粒子（dane粒子）であり、DNAウイルスで、二重の殻と核から構成されています。内には二重らせんDNAとDNAポリマーゼが含まれており、一つの負鎖は長鎖で約3.2kb、もう一つの正鎖は短鎖で約2.8kbです。長鎖DNAにはHBsAg、HBcAg、HBeAg、DNAポリマーゼ、Xタンパク質が存在し、HBV関連の腎炎では、腎小球毛細血管壁に沈着するのは主にHBsAgとHBeAgです。OzawaとHattorはそれぞれHBV-GN患者の腎組織から抗HBsAg抗体と抗HBeAg抗体を抽出し、免疫電子顕微鏡では上記のHBV抗原と免疫グロブリンが腎小球の同一位置に沈着していることが示されています。これらの結果は、HBV-GNがHBV抗原成分による免疫複合体性腎炎であることを支持しています。

　　二、発病機構

　　膜性腎炎はHBV-GNの最も一般的な病理型であり、現在のところ、腎小球基底膜上皮下の免疫複合体が原位で形成されていると考えられています。動物実験では、腎小球基底膜を通過して上皮下に抗原多肽分子を定位できると示され、分子量は一般的に300～500kd以下であり、HBeAgの分子量は小さく、IgGと結合しても300kdを超えません。正電荷（PI4.3～4.8）を持ち、膜性腎炎を引き起こす条件を満たしています。HBsAgは3.7Md以上であり、PIは約4.0、HbcAgは8Md以上であり、PIは3.7～4.0です。分子量が非常に大きく、陰電荷を持ち、したがって基底膜を通じて上皮下に原位複合体を形成する可能性は低く、系膜領域に沈着して病気を引き起こす可能性があります。それでも、臨床では大多数のHBV-GNの患者で腎小球上皮下にHBsAgが沈着することが見られます。したがって、上皮下に沈着するHBsAgは完全な分子ではなく、代謝後の抗原決定子を含む多肽の亜ユニットであり、分子量が小さく、基底膜を通じて原位に移植することができると考えられています。最終的には、膜性腎炎の発生を引き起こします。また、HBV感染後に自己抗体が誘発されてHBV-GNが引き起こされる可能性もあり、HBVが直接腎臓を感染して病気を引き起こす可能性もありますが、この2つの発病機構にはまだ議論があります。さらに研究が必要です。病理学研究では、アジア小児腎臓病研究会は小児HBV-GNの66.1％が膜性腎炎であり、16.1％が軽症変化、8.1％が膜増殖性腎炎であり、組織学的な変化は典型的な膜性腎炎とは異なります：

　　1、系膜細胞増生は、軽度から中度の系膜細胞増生と伴い、増生した系膜には挿入が見られますが、ほとんど傍系膜領域に限られており、遠端の毛細血管内皮下にまで達することは稀です。

　　2、免疫グロブリンが基底膜および系膜領域に沈着し、沈着した免疫グロブリンはさらに多くなり、免疫蛍光顕微鏡下では粗い粒または塊状に見られます。これは原発性膜性腎炎の細い粒のような外観とは異なり、抗HBsAgおよびHBeAg抗体を用いた免疫蛍光または酵素標記検査を行うことで、HBeAgおよび（または）HBsAgが糸球体内に沈着することが発見され、これがHBV-GNの診断に必要な条件となります。

　　小児B型肝炎ウイルス関連の腎炎は、以下の病気を伴うことがよくあります：慢性肝炎、個別に肝機能不全が発生し、腹水、腎機能不全、高血圧、低蛋白血症などがあります。

　　一、慢性肝炎

　　慢性肝炎は、多くの場合、急性B型肝炎、急性C型肝炎が長期間治療が難しく、病期が半年以上経過し、慢性肝炎に移行します。また、慢性肝炎に感染した多くの人々は、発病が隠れ、発見時には既に慢性肝炎であることがあります。主な症状は以下の通りです：

　　1、食欲不振：

　　食欲がなく、食後の胃のあたりが重く、油が嫌いです；

　　2、疲労：

　　四肢が無力で、全身が疲労し、倦怠感が強まります；

　　3、肋痛：

　　痛みは情緒の変動によって増減します；

　　4、腹部膨満：

　　胃のあたりが重く、お腹が膨らみます。

　　二、肝機能衰竭

　　肝臓が特定の病原因子の損傷を受けると、肝臓の形態構造の破壊（変性、壊死、肝硬変）や肝機能の異常が引き起こされます。しかし、肝臓には大きな貯蔵能力と再生能力があり、軽い損傷では、肝臓の代償機能を通じて、一般的には明らかな機能異常は発生しません。損傷が重く広範囲にわたると（一度または長期にわたる繰り返し損傷）、明らかな物質代謝障害、解毒機能の低下、胆汁の形成と排泄の障害、出血傾向などの肝機能異常の変化が引き起こされ、これを肝機能不全（hepaticinsufficiency）と呼びます。重い肝機能損傷では、血液中の有害な代謝物質を排除できず、物質代謝のバランスが崩れ、中枢神経系の機能障害（肝性脳病）が引き起こされ、これを肝機能衰竭（hepaticfailure）と呼びます。

　　三、腹水

　　正常状態では、人体の腹腔内には少ない液体（一般的には200ml未満）があり、腸の蠕動に対して潤滑作用を果たします。どの病理状態でも腹腔内の液体量が増加し、200mlを超えると腹水（ascites）と呼ばれます。腹水に関する体格検査では、移動性の濁音の他に、原発性の病気の徴候もよく見られます。

　　四、肾功能不全

　　在肾功能不全的早期，临床上仅有原发疾病的症状，可累及全身各个脏器和组织，并出现相应症状。

　　五、高血压

　　在未用抗高血压药情况下，收缩压≥139mmHg和/或舒张压≥89mmHg，按血压水平将高血压分为1，2，3级。收缩压≥140mmHg和舒张压

　　六、低蛋白血症

　　指血浆总蛋白质，特别是血浆白蛋白的减少。

　　1、起病

　　多在学龄前期及学龄期起病，男孩明显多于女孩，多隐匿起病，往往偶然查尿时才发现异常。

　　2、水肿

　　多不明显，且无明显尿少，但也有少数患儿呈明显凹陷性水肿并伴有腹水。

　　3、血尿

　　几乎均有镜下血尿，并持续存在，往往蛋白尿阴转后镜下血尿仍可持续一段时间，部分病人在此基础上出现发作性肉眼血尿。

　　4、蛋白尿

　　均有不同程度的蛋白尿，蛋白尿表现出较大的波动性，时轻时重，ASRSC报道约61.3％表现为肾病综合征，但对肾上腺皮质激素治疗一般无反应。

　　5、高血压

　　多不明显，主要见于病变为膜增生性肾炎者。

　　6、肾功能不全

　　少见。

　　7、肝脏症状

　　多不明显，约一半患儿有肝大或肝功异常，表现为转氨酶升高，但黄疸者少见。

　　小儿乙型肝炎病毒相关肾炎应该如何预防：

　　本病预防关键在于积极防治乙型肝炎，特别是母婴垂直感染，近年对乙型肝炎疫苗研究取得较大进展，并已被列为计划免疫程序广泛应用，为乙肝防治创造良好条件，预防乙型肝炎的关键措施：

　　1、接种乙型肝炎疫苗。

　　2、筛选供血者，使用一次性注射器。

　　3、接触乙肝患者前注射疫苗，效果显著，接触乙肝患者后7天内肌注乙肝免疫球蛋白也有效，细田淑人对从HBe抗原阳性孕妇出生的新生儿，为防止母婴垂直感染，而接受乙肝疫苗接种者的长期随访观察，53例中47例(89％)5岁以后HBs抗体阳性，未发现HBs抗原阳性者，收到较好效果，相信在不久的将来，随着乙型肝炎的控制，本病发病率必将下降。

　　1、尿液

　　可出现血尿及蛋白尿，管型尿，尿蛋白主要为白蛋白。

　　2、血生化

　　往往有白蛋白下降，胆固醇增高，谷丙转氨酶及谷草转氨酶可升高或正常，血浆蛋白电泳α2及β球蛋白升高，γ球蛋白则往往正常。

　　3、乙肝血清マーカスとHBV-DNA

　　大多数の患者が大三陽（HBsAg、HBeAgおよびHBcAbが陽性）であり、少数の患者が小三陽（HBsAg、HBeAbおよびHBcAbが陽性）であり、単独でHBsAgが陽性である者は非常に稀です。血中のHBV-DNAは一般的に陽性です。

　　4、免疫学検査

　　血中のIgG、IgAが増加すると考えられていますが、50例以上のHBV-GN膜性腎炎の患者がIgGとIgAが増加していない報告もあります。逆に、約1/3の患者が血中のIgGが低下し、補体C3が軽度に低下したり正常値の下限に達したりします。HBV-GNの最終的な確定手段は、HBV-GNの診断に必要な腎生検であり、他にはB超、心電図などの検査を常规に行います。

　　1、辛い食品を避けましょう

　　辛い食品は消化管に湿熱を生じさせ、湿热が混ざり合い、肝胆の気機が乱れ、消化機能が弱くなります。したがって、辛い食品を避けるべきです。

　　2、喫煙を避けましょう

　　煙には多くの有害物質が含まれており、肝機能を損傷し、肝細胞の再生と修復を抑制します。したがって、肝病患は喫煙をやめる必要があります。

　　3、飲酒を避けましょう

　　アルコールの90％は肝臓で代謝されます。アルコールは肝細胞の正常な酵素系を乱し破壊し、肝細胞を直接的に損傷し、肝細胞の壊死に繋がります。急性や慢性活動期の肝炎患者は、少量の飲酒でも病状が悪化したり変化したりすることがあります。

　　4、加工食品を避けましょう

　　缶詰や瓶詰の飲料や食品を少なく摂取してください。これは缶詰や瓶詰の飲料や食品には防腐剤が多く含まれており、肝臓に少なからず毒性があるためです。

　　5、ホルモンや抗生物質を過剰に使用しないようにしましょう

　　「是药三分毒」だから、どんな薬も肝臓や腎臓に悪影響を与えます。肝病患は医師の正しい指導の下で、適切に薬を服用することが重要です。

　　6、補品を乱用しないようにしましょう

　　食事のバランスは健康を維持する基本条件です。栄養補給が適切でないと、臓器機能が乱れ、バランスが崩れると健康に影響を与えます。

　　7、タンパク質食事を過剰に食べないようにしましょう

　　重症の肝炎患者にとって、胃粘膜の浮腫、小肠の糸球体が粗くなり短くなる、胆汁分泌の失调などがあり、消化吸収機能が低下します。もし高タンパク質の食物、卵、カエル、筋肉などを多く食べると、消化不良や膨満感などの症状が引き起こされます。

　　8、高銅食事を避けましょう

　　肝機能が不全である場合、体内の銅のバランスをうまく調整することができず、銅は肝臓内に容易に蓄積します。研究によると、肝病患者の肝臓内の銅の貯蔵量は正常人の5-10倍であり、胆汁性硬化症の患者の肝臓内の銅の含有量は正常人よりも60-80倍高いことがあります。医学の専門家は、肝臓内の銅が過剰であると、肝細胞の壊死に繋がる可能性があり、体内の銅が過剰であると、腎機能不全を引き起こす可能性があると指摘しています。したがって、肝病患は、海苔、烏賊、エビ、貝類など銅が豊富な食品を少なく摂取することが推奨されます。

　　9、生活の不規則を避けましょう

　　「三分治七分养」だから、十分な睡眠、適切な栄養、規則正しい生活、毎日朝の体操を続ける、労逸のバランスが非常に重要です。

　　10、感情の不調を避ける

　　肝疾患患者は怒り、悲観、不安などの感情を避けるべきです。なぜなら、肝疾患患者は長期にわたって治療を受け続け、焦燥感を感じ、無為に考え、怒りやすくなり、肝を傷つける郁怒を招きやすくなるため、肝の気血が停滞し、積り癖が形成されやすいからです。

　　小児の乙肝ウイルス関連肾炎はどのように治療すべきですか：

　　一、治療

　　1、一般的な治療

　　低盐食事、適量の優質なタンパク質食事を含みます。浮腫が顕著な場合には利尿を施し、様々な経口利尿剤を投与します。重症の浮腫がある場合には、呋塞ミド（furosemide、速尿）1～2mg/(kg・回)を静脈投与します。高血圧がある場合には、ニフェジピン（nifedipine、心痛定）0.25～0.5mg/(kg・回)、3～4回/日、またはACE阻害剤を経口投与します。例えば、カプトプリル（captopril、メチルスルホニルアミン）1～2mg/(kg・日)、2～3回/日です。

　　2、副腎皮質ステロイドと免疫抑制治療

　　副腎皮質ステロイド治療は常に議論の的となっており、軽～中程度の蛋白尿を持つ子どもには、ウイルスの複製を悪化させないために副腎皮質ステロイドおよび免疫抑制剤の使用を避けるべきです。大量の蛋白尿を持つHBV-GNに対しては、プロピオン酸ペニシリン短期療法を試用して蛋白尿を軽減する方法がありますが、近年の研究ではHBV-GNがステロイドに対してほとんど効果がないとされています。さらに、長期的な臨床観察では副腎皮質ステロイドは害よりも利があるとされていません。したがって、ステロイドを単独で使用する治療は避け、免疫抑制剤の使用も適切ではありません。

　　3、抗ウイルス治療

　　主にインターフェロンα（α-interferon）、アラシトシン（Ara-A）、ラミフルディン（lamivudi-he）などが含まれています。現在、インターフェロンαを用いたHBV-GNの治療では明らかな効果が得られており、長期的な効果も特に優れています。用量はインターフェロンα20万U/(kg・回)、隔日1回、筋肉注射または皮下注射、治療期間は半年以上で、ほぼ全員が良い効果を得ることができます。通常、薬を服用して4ヶ月程度でHBeAgが陰性化することが多く、少数の患者では治療開始から10ヶ月程度でHBsAgが陰性化することがあります。蛋白尿も明らかに陰性化または顕著に軽減します。注射の初期には発熱やインフルエンザのような症状が現れることがありますが、数日後に消失します。アラシトシン（Ara-A）も抗ウイルス薬であり、台湾の林氏が最初にHBV-GNの治療に使用し、一定の効果を得ました。用量は15mg/(kg・日)、徐々に静脈投与、2週間为一疗程、効果を増すために胸腺ホルモンを併用することができます。用量は0.2～0.5mg/(kg・日)、1回/日、治療期間は半年です。アラシトシン（Ara-A）の副作用は大きく、インターフェロンαに及ばない効果です。したがって、現在ではα-INFに取って代わられています。ラミフルディン（lamivudine）は新しい核酸類の抗ウイルス薬であり、年長児には1日100mgを経口投与し、治療期間は半年以上です。乙肝に対する効果はインターフェロンαに近く、HBV-GNの治療にはあまり使用されていませんが、効果はさらに多くの資料が必要です。

　　4、抗血小板凝集剤

　　ダipyridamole（パントサン、パースァンティン）5～8mg/（kg・日）、3回/日、経口。

　　5、血管紧张素変換酵素阻害剤（ACEI）

　　カプトプリル（captopril）0.5～1mg/（kg・回）、2～3回/日；またはエナプリル2.5～5mg/回、2～3回/日；シラプリル5～10mg/日、1回/日；フォシンプリル5～10mg/日、1回/日；ベナプリル5mg/日、1回/日など、蛋白尿の低下、腎臓の保護に一定の効果がある。

　　6、漢方薬

　　漢方薬は肝保護療法およびHBVの増殖抑制に一定の効果があり、著者は三普エイズエンBを試用し、A、Bシート各2～3シート/回、3回/日、治療3～6ヶ月で効果は満足できる；さらに、乙肝寧および乙肝解毒カプセルを長期経口投与することも選択できる。

　　二、予後

　　本疾患には特異的な治療法はなく、对症療法が主であり、ホルモンおよび免疫抑制剤の使用については議論があるが、肾病症候群の表現がある場合、医師の厳重な観察の下で、副腎皮質ステロイドを試用することができる。上海医科大学附属児童病院は、HBV関連の腎炎で肾病症候群を示す10例にホルモン療法を行い、そのうち7例は膜性腎炎で、そのうち5例は一部の効果があり、2例は効果がなく、しかし随访2～9年後の7例は全員軽減しており、3例の膜増殖性腎炎は効果がなく、そのうち2例は蛋白尿が4～9年間続いており、腎機能不全が発生し、1例は7年後に尿毒症で死亡した。北京医科大学第一病院の小児科は、HBV関連の腎炎と肾病症候群を合併する11例にすべてプレドニソン療法を適用し、8週間後には効果がなく、しかし減量した後の継続療法により半数が軽減しており、随访10ヶ月から9.5年まで平均46.5ヶ月で、1例は消化器感染で黄疸のため死亡し、1例は5年後に腎機能障害が発生したが、残りの9例は全員臨床的に軽減しており、そのうち3例は病気の経過中に1～3回の再発があり、再びプレドニソン療法を適用して病気は軽減した。プレドニソン療法は原発性肾病症候群に従うが、細胞毒性薬の使用は慎重に行う必要があり、これは免疫抑制剤がHBVの増殖を促進し、HBV感染を悪化させるためである。

　　したがって、肝炎活動またはHBV複製指標（例えば、高価値のHBcIgM）がある場合、またはHBeAg陽性の場合、暫定的に使用を避けるのが最善です。肝機能異常がある場合、保肝療法を追加することができます。例えば、葡糖酸内酯（肝泰楽）、雲芝肝泰および多種のビタミンなど、食事は軽やかで油を使わないことが望ましいです。休息に注意し、過度な労働を避け、定期的に再検査を受け、漢方薬を服用することもできます。近年、HBsAgが持続的に陽性である場合、干渉素療法を試みることができます。現在、使用されている干渉素は主に遺伝子工学によって作られた干渉素で、抗ウイルス作用は、干渉素が細胞膜の干渉素受容体と結合し、多くの抗ウイルスタンパク質を誘発して、ウイルスの核酸およびタンパク質の合成を阻害し、ウイルスの複製を抑制しますが、ウイルスを体外から排除することはできません。日本での干渉素の使用法は、10万U/(kg・日)で28日間連続使用または最初の週に7日間連続使用し、その後隔日1回、週3回、計7週間（28日間）です。前者は広く使用されています。16例のうち11例（62％）が治療終了後1年以内に血清が陰性に変化しましたが、成人に対して同様の方法で治療を行った場合、血清変換率は自然経過と差ありません。中国で一般的に使用されている干渉素は1a、2bなどで、成人の用量は1回300万U、隔日1回または週3回です。小児は100U、隔日1回または週3回、皮下または筋肉内注射で、治療期間は3～6ヶ月です。最初の治療時には発熱が見られることがありますが、必要に応じて解熱剤を追加することもできます。短期間の効果（治療終了時）は、HBV-DNAおよびHBeAgの陰性化率が30％～50％で、服用を中止した後1年以内に約25％～50％の患者が再発しますが、HBsAgの陰性化率は低いです。