インスリン抵抗と代謝症候群

　　インスリン抵抗性を引き起こす原因は様々で、遺伝的要因やいわゆる原発性インスリン抵抗性（インスリンの構造異常、体内にインスリン抗体やインスリン受容体、インスリン受容体後の遺伝子変異など）が含まれます。原発性インスリン抵抗性のほとんど（90％以上）は多遺伝子変異によるものであり、しばしば多遺伝子変異が協力してインスリン抵抗性を引き起こします。これらの遺伝的要因に加えて、多くの環境的要因もインスリン抵抗性に寄与したり引き起こしたりします。これを二次性インスリン抵抗性と呼び、肥満（特に中心性肥満で、これは長期的な運動不足や食事エネルギー摂取過多に関連しているため、2型糖尿病患者の診断時の80％が肥満を伴っています）、長期の高血糖、高遊離脂肪酸血症、特定の薬物（例えば糖質コルチコイド）、特定の微量元素の欠乏（例えばクロムやバンの欠乏）、妊娠や体内のインスリン拮抗性ホルモンの増加などが含まれます。

　　腫瘍壊死因子α（TNF-α）の増加により、TNF-αの活性が高まり、脂肪分解が促進され、血液中のFFAレベルが上昇し、筋組織のインスリン受容体のチロシンキナーゼ活性を抑制し、IRS-1のリン酸化とGlut4の発現を抑制することで、インスリン抵抗性と高インスリン血症を引き起こします。近年、脂肪細胞が抵抗素（レジスタイン）を分泌することが発見され、抵抗素を中和すると組織のブドウ糖摂取が回復します。他にも、レジスタイン抵抗性やアポ脂質レシチン（アポE）レベルの低下や活性の低下などもインスリン抵抗性に関連しています。骨格筋細胞内のトリグリセリド（TG）の含有量が増加することもインスリン抵抗性の原因の一つと考えられており、B細胞内のTGが過剰に蓄積するとその機能が低下します。

　　インスリン抵抗と代謝症候群が引き起こす可能性のある合併症には、高血糖症、高インスリン血症、脂質異常（血液中の遊離脂肪酸、コレステロール、中性脂肪および低密度リポ蛋白コレステロールが増加し、高密度リポ蛋白コレステロールが低下）、過体重または肥満（体重指数が25以上）、高血圧などがあります。

　　伝統的な代謝症候群の構成要素は主に中心性肥満、糖尿病または糖耐量障害、高血圧、脂質異常、心血管疾患ですが、この症候群に関する研究が進むにつれて、現在その構成要素は拡大しています。現在、上記の要素に加えて、多嚢腸卵巣症候群、高インスリン血症または高インスリン原血症、高フィブリノーゲミアおよび纤溶酵素原活性化物質-1(PAI-1)の増加、高尿酸血症、内皮細胞機能障害-微量アルブミン尿と炎症（血液CRP、IL-6、金属プロテアーゼ-9など）が含まれています。患者は便秘、腰膝の衰え、めまい、耳鳴り、心悸、倦怠感、過体重または肥満、体重指数が25以上を持っています。

　　運動の強化、食事の制御、体重の減少：肥満者は合理的な食事計画を強調し、長期的で科学的で規則正しい運動を行い、体重を減らし、理想的な範囲内で体重を維持することは、インスリン抵抗の軽減と代謝症候群の治療の基礎です。また、運動自体も体を強化し、特に筋肉組織のインスリン感受性を高め、多くの代謝異常を正すのに役立ちます。血糖や血圧を低下させ、脂質代謝を改善するのに有益です。

　　インスリン感受性は生理学的に変動があり、同じ体の異なる組織でインスリン抵抗が発生する時間と程度は異なります。糖皮质ホルモンや分泌ホルモン、性ホルモン、性ホルモン結合球蛋白、雄性ホルモンの生理的神经内分泌のリズムは、毎日のインスリン感受性の変動に関連しており、インスリンの作用は夜間に27％低下します。高齢者のインスリン外周感受性は低下しており、健康人ではインスリン感受性は季節的な変動がなく、一定期間の変動範囲は非常に小さく、個々の間や個々自身の変動も小さいです。2型糖尿病の個体は、体重に相当する2型糖尿病がない個体と比較して、インスリン抵抗が高いと測定されます。インスリン抵抗の評価手段と指標はすべて糖代謝に関連しています。

　　一、空腹血糖と血清インスリンを用いてインスリン抵抗性状態を推定する

　　以下の方法は、個人のインスリン抵抗性状態の評価には使用できませんが、集団研究に使用できます。

　　1、FINS/FPG、INSlh/PGlhおよびインスリン曲線下の面積など。

　　2、ホーマのインスリン抵抗性指数（Homa-IR）=FINS×FPG/22.5。

　　3、1/(Fins×FPG)、古典的なクランプ法と比較して良い関連性があり、インスリンが媒介する糖代謝に対する個人の感受性を反映し、集団研究で実用的で効果的な指標です。

　　二、インスリンに対する機体の感受性を検出するために外部負荷を用いた実験

　　1、クランプ技術（高血糖クランプ技術、正常血糖高インスリンクランプ技術を含む）、正常血糖高インスリンクランプ技術は、インスリン感受性を測定する金標準であり、個人のインスリン抵抗性状態を判断するために使用できます。

　　2、最小モデル法：採血が煩雑で時間がかかるため、普及が制限されていますが、個人のインスリン抵抗性状態を判断するために使用できます。

　　3、臨床では、高血圧、腰臀比、トリグリセリドとHDLコレステロールレベル、2型糖尿病の家族歴、血糖コントロール状況を用いて、糖尿病患者にインスリン抵抗性の存在を簡単に推定するための6つのパラメータを使用できます。

      インスリン抵抗性や代謝症候群の食事の宜忌は以下の通りです：

　　1、インスリン抵抗性や代謝症候群の食事に注意してください：十分な野菜や果物を摂取してください。毎日十分な野菜（400〜500g、5種類以上が望ましい）と果物を摂取することで、高血圧や心血管疾患などの予防に効果的です。ただし、血糖を上昇させる可能性のある野菜や果物を選ぶべきではありません。血糖生成指数の低い野菜や果物を選ぶことが多いです。野菜としては、アカツキ、ニンジン、アスパラガス、カボチャ、カボチャ、ホウレンソウ、ニンジンなどがあります。果物としては、ユズ、ツナ、リンゴ、リンゴ、ミカン、スノーベリーなどを選ぶことができます。

　　2、ナトリウムの摂取量を制限してください。ナトリウムの摂取量を1.7g未満にすることで、高血圧の発病リスクを顕著に低下させることができます。これは約5gの塩の使用量に相当します。高ナトリウム食品、特に塩辛いもの（塩辛いキャベツ、漬け物、塩辛い魚、塩辛い鶏卵など）を控えてください。低ナトリウムの食塩を使用することで、高血圧の予防や管理に役立ちます。特に腎機能に問題がある場合、医師の指示のもとで服用してください。

　　3、食事のバランスを意識してください。辛辣な刺激的な食べ物を避けてください。

　　TZDはロゲリトンやピログリトンを主成分とし、現在は臨床で広く使用されています。ロゲリトンやピログリトンは、インスリン抵抗性を改善する最も顕著な一種類の薬物であり、B細胞に対しても優れた保護作用があります。これらは、血糖代謝を改善するだけでなく、高血圧や脂質代謝異常、高フィブリノーゲンや炎症因子などの多くの心血管疾患のリスク因子にも有益な作用があります。

　　1、TZDとインスリン抵抗

　　現在、テトラゾール二ケトン薬は強力なインスリン増感剤であるという十分な実験室および臨床の証拠があります。プラセボと比較して、テトラゾール二ケトン薬、ログリタゾンは2型糖尿病のインスリン抵抗を33％（HOMA-IR指数評価）軽減し、筋肉のブドウ糖摂取率を38％（高インスリン-正常ブドウ糖クランプテスト評価）、全身のブドウ糖摂取を44％増加させます。併用療法では、メトホルミンと磺酰脲製剤がログリタゾンと併用された場合、インスリン抵抗はそれぞれ21％および32％軽減され、持続期間は少なくとも24ヶ月またはそれ以上です。

　　2、TZDと糖代謝異常

　　TED製剤は直接または間接のメカニズムでインスリン抵抗を改善し、B細胞を保護し、糖代謝を改善する効果があります。小規模の研究では、曲格列酮、ログリタゾン、ピグリタゾンなどのTZDがIGT、糖尿病への転換のリスクを56％～88.9％に低下させることを示しており、ログリタゾンに関する大規模な多中心的前向きの評価研究が進行中です。現在、多くの中～短期間の臨床研究が、ログリタゾンなどのTEDが単剤療法または磺酰脲製剤またはビガウイルス製剤またはインスリンとの併用療法として、2型糖尿病の血糖コントロールを顕著に改善するということを証明しています。UKPDS報告では、従来の抗糖尿病薬（磺酰脲製剤、ビガウイルス製剤、インスリンなど）が糖尿病の進行に伴い、血糖の長期的な安定コントロールを阻害することができず、多くの患者が2～3年後、進行とともにHbA1cが徐々に上昇するということが示されています。前瞻的な多中心のADOPT（adiabetesoutcomeprogressiontrial）は、長期的な単剤療法のログリタゾン、メトホルミン、グリベフォン（優降糖）の2型糖尿病の血糖コントロールと終点試験の比較評価研究が進行中です。

　　3、TZDと高血圧

　　2型糖尿病患者に高血圧が発生する割合は55％～60％で、蛋白尿を伴う場合（微量または大量のアルブミン尿）は80％～90％に達します。高血圧は糖尿病の大血管合併症の発生を加速させるとともに、微血管合併症の発生と進行を促進します。ある学者が2型糖尿病患者に対してログリタゾン療法群とグリベフォン（優降糖）療法群を比較的先行研究を行い、52週後にはログリタゾン療法群（8mg/d）の収縮压と拡張压が顕著に低下した（基準値と比較して）（一方、グリベフォン（優降糖）療法群の拡張压は変わらず、収縮压が上昇しました）；24例の非糖尿病性原発性高血圧患者（すべてインスリン抵抗がある）に関する研究では、ログリタゾン（8mg/d）を使用することで非糖尿病性高血圧患者のインスリン感受性を顕著に向上させ、収縮压と拡張压を低下させることができ、他の心血管リスク因子を良性に変換することができると示されました。そのため、今後のインスリン増感剤は、インスリン抵抗を伴う原発性高血圧患者（約50％がインスリン抵抗があると推定されます）の治療において重要な位置を占める可能性があります。

　　4、TZDと脂質代謝異常

　　大規模で多施設の臨床試験によると、ログリニダ（2～8mg/d）はHDL-Cを10％～14％、最大20％まで上昇させることができ、LDLレベルを9％～19％（特に小さくて密度の高いLDLが低下する）まで低下させることができます。多くの報告では、ログリニダは空腹時のTGに明らかな効果がないとされています。

　　5、TZDと血清PAI-1レベル

　　血管内では、纤溶プロテアーゼ原が纤溶プロテアーゼ原活性化物の作用下、纤溶プロテアーゼに変換され、血管内のフィブリン-血小板凝集塊を分解します。PAI-1は体内の組織型纤溶プロテアーゼ原活性化物の主要な生理学的な阻害物であり、体内の凝固と溶栓システムが相対的にバランスが取れた状態を維持します。PAI-1のレベルが高い人々は動脈硬化のリスクが顕著に増加します。特に血管病変を伴う糖尿病患者では、血中のPAI-1が顕著に上昇します。いくつかの報告によると、プラセボや双胍薬と比較して、ログリニダ単剤投与または他の血糖降下薬との併用投与は、2型糖尿病患者の血清PAI-1レベルを顕著に低下させる効果があります。

　　6、TZDと抗炎症作用

　　近年の研究によると、炎症反応は血管病変、特に大血管病変の発生と発展過程においても重要な役割を果たしています。血管が病変すると、全身的な炎症の指標物としてC-リポ蛋白(-RP)やインターロイキン-6(IL-6)などのレベルが上昇します。いくつかの前向きな臨床試験報告によると、CRPは心血管病変の予測のための全身的な指標物だけでなく、血管損傷に直接または間接に関与し、心血管病変の危険因子の一つです。IL-6のレベルの高低は血管病変の結果に関連しており、IL-6はCRPの重要な調節因子であり、またインスリン抵抗性や脂質異常を引き起こす可能性があります。Haffnerらの研究によると、プラセボと比較して、ログリニダはインスリン抵抗性を改善することで炎症反応の指標物としてのCRPやIL-6のレベルを顕著に低下させることができます。マトリックス金属プロテアーゼ-9(MMP-9)はマトリックスを分解し、マクロファージが血管壁に浸潤しやすくなり、動脈硬化斑の繊維被がより不安定または破壊しやすくなり、斑が破裂しやすくなり、心血管イベントのリスクを増加させます。文献報告によると、2型糖尿病に伴う冠動脈病変者の血清MMP-9レベルは顕著に上昇しており、ログリニダは2型糖尿病の治療において血清MMP-9レベルを顕著に低下させる可能性があり、この薬は動脈硬化斑の繊維被に対して一定の安定作用を持つ可能性があると示唆されていますが、この薬が動脈硬化斑の破裂を防ぐことができるかどうかの確切的な証拠はまだなく、さらなる観察が必要です。

　　7.、ZDとアルブミン尿微量アルブミン尿と代謝症候群

　　頻繁に同時に存在します。糖尿病患者の尿中アルブミン排泄量が増加することは、糖尿病による腎臓障害だけでなく、広範囲の血管障害を反映し、心血管障害や死亡率の増加と密接に関連しています。微量アルブミン尿を効果的に制御することで、心血管疾患の発症率や死亡率を顕著に低下させることができます。Bakrisらの報告によると、52週間の研究期間中、血糖制御が同等であれば、サリチル脲系薬剤と比較して、ロゲリソンは微量アルブミン尿を顕著に減少させました。基準値と比較して、尿中微量アルブミン排泄量は54％減少しました。尿中アルブミン排泄量を減少させるメカニズムは不明ですが、インスリン抵抗を改善し、血圧を低下させるか、脂質プロファイルを改善するなど、これらに関連している可能性があります。また、PPARsを直接作用させる可能性もあります。

　　8、TZDと多嚢胞性卵巣症候群

　　インスリン抵抗は多嚢胞性卵巣症候群の重要な病態生理学的基盤の1つです。いくつかの小規模の臨床研究報告では、ロゲリソンやピグリソンなどのTZDが生殖年齢の多嚢胞性卵巣症候群の女性の高アルドステロンレベルを低下させ、排卵を回復させ、月経を回復させ、妊娠を引き起こすことがあります。

　　理想的な血糖コントロール：インスリン抵抗が高血糖を引き起こし、長期にわたる高血糖はその「糖毒性」によってさらに組織、特に筋肉、脂肪、肝臓のインスリン抵抗状態を悪化させます。したがって、臨床工作中で、2型糖尿病患者に対して合理的な血糖低下治療を通じて、血糖が持続的に良好に制御されることで、インスリン抵抗の軽減に寄与します。近年、多くの臨床研究報告では、新たに診断された血糖が顕著に高くなったまたは経口抗糖尿病薬が続発的に効果を失った2型糖尿病患者に対して、インスリン強化療法を導入し、血糖が安定して制御されることで、短期間でインスリン抵抗が顕著に改善し、今後の血糖制御に寄与します。