小児肝硬症

　　一、発病原因

　　感染は小児肝硬症の主な原因であり、先天性胆道閉塞及び先天性代謝欠損と遺伝病も小児肝硬症の比較的よくある原因です：

　　1、感染：

　　病毒性肝炎（乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、庚型肝炎、巨細胞性肝炎）、風疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘ウイルス；先天性梅毒；寄生虫病（日本血吸虫、肝吸虫、弓形虫病）など。

　　2、先天性遺伝性代謝異常：

　　肝豆状核変性（ウィルソン病）、肝糖原蓄積症（Ⅳ型）、乳糖血症、α1抗トライプシン欠乏症、先天性チロシン血症（congenitaltyrosinosis）、遺伝性フラクトース不耐症、ファンコーニー症候群（Fanconisyndrome）、膵囊性繊維化症（mucoviscidosis）、β-リポ蛋白欠乏症（βlipoproteinemia）、遺伝性出血性毛細血管拡張症（Osler-Weber病）、血色素沈着症（hemochromatosis）[特発性遺伝性血色素沈着症（IHC）、新生児血色素沈着症（NHC）、二次性血色素沈着症]、過酸化物質体病（過酸化物質体病、PD）[脳-肝-腎症候群（Zellweger症候群とも呼ばれる）、胆管異常形成伴三ヒドロキシコプロスタニン血症（biliaryhypoplasiawithtrihydroxycoprostanicacidemia、THCA）]。

　　3、後天性代謝異常：

　　アルコール中毒、栄養性、中毒性（新生児感染中毒、毒素、薬物）。

　　4、免疫異常：

　　自家免疫性肝炎（AIH）、原発性胆汁性硬化症（PBC）、小児原発性硬化性胆管炎（PSC）。

　　5、肝および胆道嚢性疾患：

　　（胆道系および肝の嚢性疾患）先天性肝繊維化（congenital hepatic fibrosis、CHF）、先天性肝内胆管拡張症Caroli病）、先天性胆管囊腫（congenital choledochal cyst）。

　　6、静脈瘤性肝硬変：

　　Budd-Chiari症候群、慢性狭心症。

　　7、原因不明の肝硬変：

　　インド小児肝硬変（Indian childhood cirrhosis, ICC）、家族性肝硬変（familial cirrhosis、Alper病とも呼ばれる）。

　　二、発病機構

　　1、発病機構

　　（1）感染：ウイルス、細菌、真菌、寄生虫などが肝臓に感染した後、徐々に肝硬変に進行する。小児では特に乙型または丙型ウイルス性肝炎（表1）が多く、急性重症肝炎後の坏疽性肝硬変；新生児は免疫機能が未成熟であるため、肝炎に感染すると亜臨床過程となり、慢性肝炎や肝硬変に進行しやすい。巨細胞ウイルス、風疹ウイルス、単純ヘルペスウイルスの胎内感染、先天梅毒は肝臓に易く侵犯し、慢性肝炎や肝硬変に進行する。寄生虫病の後期に血吸虫病、肝吸虫病、弓形虫病、マラリア；細菌性中毒性肝炎は肝硬変に進行する例は少ないが、金黃色葡萄球菌性敗血症や1歳未満の乳児が栄養不良や病毒性肝炎を伴う場合には肝硬変に容易に進行する。

　　（2）遺伝性または先天性代謝欠損：特定の酵素の欠損により、エステル、アミノ酸、脂肪、または金属微量元素の銅、鉄などが肝臓に蓄積し、肝硬変に至る。代表的なものには肝豆状核変性、α1抗トロパーゼ欠損症、酪氨酸血症、乳糖血症、糖原貯蔵病Ⅳ型、遺伝性フラクトース不耐症、ファンコーニー症候群、ゴーシェ病などがある。鉄血黄素沈着症と血色沈着症（hemachromatosis）の後期進行は肝硬変に進行するが、稀である。ゼルウェーガー症候群（脳肝腎症候群）は稀な常染色体隐性遺伝病であり、過酸化物質体（ペロキシソーム）の発達欠損または過酸化物質体の中で特定の酵素の機能欠損が原因で、肝硬変、腎嚢胞、筋無力、痙攣、特異な顔面容、緑内障、白内障などの先天眼疾が主な症状であり、鉄代謝異常を伴う。

　　（3）毒物及び薬物中毒：例えばアスベスト、リン、ビスマス、クロロホルム、イソニアジド、シンコフェン、毒キノコなどの中毒。

　　（4）免疫異常：フランスの学者Vajroらは92例の小児慢性肝炎に対する前向き研究を行い、そのうち乙型肝炎と自己免疫性肝炎がそれぞれ46例で、前者は32％が肝硬変に進行し、後者は89％が肝硬変に進行したことが示され、フランスの小児の肝炎後の肝硬変では、自己免疫性肝炎が病因学的首位を占めることが分かった。

　　（5）肝および胆管嚢性疾患：先天性肝繊維化（CHF）を含む一連の先天性肝繊維化および胆管嚢性変化の疾患群であり、先天性肝繊維化（CHF）は常染色体隐性遺伝病であり、原因は不明で、約40％が同胞であり、302軍医大学はCHFの同胞兄妹を収容したことがある。診断は主に肝生検で行われるが、Caroli病はCHFと同様の遺伝方式であり、診断はB超、CT、必要に応じて内視鏡下逆行胆管、膵管造影（ERCP）で行われる。先天性胆嚢嚢胞については胆道疾患を参照のこと。

　　（6）淤血性肝硬化：肝静脈血管奇形、血栓形成、慢性充血性心不全、慢性狭心症による長期の肝淤血が原因で肝硬変を引き起こす。

　　（7）他の原因：原因が特定できない例も少なくない。インド小児の肝硬変はインド及其周辺地域で主に発生し、西アフリカおよび中央アメリカ地域でも報告されている。1～3歳の間に多く、肝腫大が最初の症状であり、発熱、食欲不振および黄疸も見られ、多くの患者が迅速に肝硬変や肝機能不全に進行するが、その原因は不明である。

　　2、病理学的な変化：肝硬変の特徴は結合組織の増生であり、多くの肝細胞や肝小葉の肝細胞が変性し、壊死し、正常な肝組織を繊維組織増生が置き換え、数個の近隣葉に病変が及ぶと葉の構造が乱れ、支持構造が崩壊し、繊維組織の収縮や再生結節の圧迫により肝内血流障害が生じ、門脈高圧を引き起こし、病変が進行すると側支循環が形成される。一般的には門脈性、壊死性および胆汁性肝硬変の三つの型があり、晚期では混合型が一般的である。

　　（1）門脈性肝硬化（portalcirrhosis）：小児では成人よりも少なく、慢性肝炎または肝充血のために、早期に肝臓は腫大し、後期には縮小し硬くなり、表面は不規則で粒状や結節状に見られ、組織学的には肝細胞の変性または壊死が見られ、肝小葉の正常構造が破壊され、大小不等的な再生結節が存在し、結節周囲及び門脈区の繊維組織が増生し、広範囲に分布し、繊維組織間には炎症細胞浸潤や胆小管増生が見られ、肝血管網は圧迫や移位を受ける。

　　（2）壊死性肝硬化（postnecrotic cirrhosis）：多くが急性重症肝炎または中毒性肝炎後数ヶ月に発生し、肝臓は縮小し硬くなり、肝実質は大規模な壊死を呈し、一個または数個の葉を侵犯し、網状支持構造が崩壊し、結合組織が増生し、広い繊維束を形成し、近隣の壊死部の肝細胞は再生し、大小不等の結節を形成し、大きな結節内には正常な肝葉が存在し、繊維組織には炎症細胞浸潤及び胆管増生が顕著である。

　　（3）胆汁性肝硬化（biliary cirrhosis）：小児では多くが二次性であり、病理学的な変化は顕著な肝細胞及び小胆管内の胆汁停滞が主であり、組織学的には門脈区の結合組織増生が見られ、その中には新生胆管及び炎症細胞浸潤があり、肝内の小胆管は拡張し、胆汁停滞及び胆栓形成があり、増生した結合組織は葉間葉内に成長し、肝細胞は明らかな再生が見られない。

　　1、上消化道出血は門脈高圧と静脈瘤、凝固機構の異常によるもので、小児は嘔血や便血、消化器大出血があり、肝性脳病を引き起こしやすく、死亡原因の一つです。

　　2、肝性脳病。

　　3、二次性感染は主に細菌感染や真菌感染が発生し、特に胆道系に多く見られます。

　　4、門脈血栓が小児では少なく、血栓はゆっくりと形成され、症状は明らかではありませんが、突然発生すると劇的な腹痛、便血、休克に至ることがあります。

　　5、肝腎症候群は末期肝硬変で、肝機能不全、肝血流量の減少、低カリウム血症などの原因で、二次性腎機能不全、つまり肝腎症候群が発生します。小児は尿が少なくなるか無くなる、全身の浮腫、窒素血症が見られます。

　　1、門脈性肝硬変

　　発病過程は比較的緩やかで、数年間潜伏することがあります。

　　2、壊死性肝硬変

　　この種の肝硬変が発生すると、進行が速く、代償が難しく、短期間で二次性感染によって肝機能不全が引き起こされ、死亡することがあります。進行が遅い場合、徐々に肝硬変の症状と徴候が現れることがありますが、多くの小児は肝機能不全が最初の症状として現れ、黄疸や消化器症状が現れ、急性肝炎と誤診されることが多いです。北京小児医院病理科は、14例の壊死性肝硬変の症例を報告し、症状が現れるまでの期間から死亡までの多くの症例が2～3ヶ月で、最短は11日、最長は半年から2年3ヶ月でした。肝硬変の進行速度は小児の年齢と直接関係しており、新生児や乳児の肝炎は進行速度が速く、病理学的資料によれば、新生児の肝炎が肝硬変に進行し、1～6ヶ月以内に死亡することが多いです。

　　3、胆汁性肝硬変

　　2種類に分けられます：

　　1、原発性：特異的な臨床症状があり、多くの場合、発熱、倦怠感、食欲不振、上腹部不快があります。毛細胆管炎のために、早期に閉塞黄疸、皮膚の掻痒、尿の色が濃い、下痢、便の色が白くなったり薄くなったりします。肝臓は顕著に大きくなり、黄疸が長期間続くと出血傾向や皮膚の黄疸が現れる可能性があります。実験室検査では、閉塞黄疸の症状が主であり、経過は良性であり、数年間続くことがあります。最終的には、肝硬変、肝機能不全、消化器出血により悪化し、この病気と肝炎ウイルスの関係はまだ明らかではなく、自己免疫との関連も考えられます。

　　2、二次性：小児期には、主に肝外胆道閉塞が原因で二次性肝硬変が発生し、その臨床症状は閉塞黄疸であり、原発性のものと非常に似ていますが、予後および治療は全く異なります。したがって、区別をすることが重要であり、誤った手術を避ける必要があります。

　　感染は小児肝硬変の主な原因であり、妊娠中の保健を強化し、妊娠中のさまざまな感染症を予防し、特に乙型肝炎ウイルス、巨細胞性赤芽細胞炎ウイルス、風疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、先天性梅毒など感染を避け、小児の肝臓に損傷を与え、この病気を発症させることを避けるために、数百種類の薬物や毒物が肝細胞に損傷を与える可能性があります。長期および大量の接触を避け、この病気の発症を防ぐために、合理的な栄養とバランスの取れた食事をし、小児の出生後のさまざまな予防接種を行い、良い衛生習慣を身につけ、さまざまな慢性炎症性腸病を予防し治療することが重要です。

　　1、超音波検査

　　B型超音波は肝または脾の大きさを正確に測定することができず、肝の硬さを診断することもできないが、門脈の直径および歪みの程度を評価し、少量の腹水や腎臓の構造の異常がないかを検出するのに役立つ。ドップラー超音波検査では、門脈周囲に側支血管が形成されていることが肝外門脈閉塞の兆候である。正常情况下、呼吸が門脈血流に調節作用を及ぼすことが見られるが、この兆候が消失すると門脈高圧を示唆するが、この兆候があれば門脈高圧を絶対に除外することはできない。

　　2、食道X線バリウム造影

　　食道X線バリウム造影検査は食道静脈瘤の存在とその程度を確認することができる。静脈瘤は食道の下2/3に多く、バリウムが充填されない影が見られる。静脈瘤が重篤で広範囲に及ぶ場合、数本の交差する線のようになる。静脈瘤の程度は原因や子どもの年齢に関係なく、一般的には厚いバリウムが薄いバリウムよりも画像化が良いが、時には詳細な食道粘膜の線路を明確に見えるように厚いバリウムと薄いバリウムの両方を使用する必要がある。成人では、バリウム造影で食道静脈瘤を検出する感度は約70％で、近年、内視鏡の広範な使用により、この技術は食道静脈瘤の検査にはほとんど用いられず、上消化道の活動性出血の検出価値は非常に限られている。

　　3、胃鏡検査

　　胃鏡検査により食道静脈瘤の存在とその程度を直接観察することができる。現在、全ての小児年齢層の患者に対する内視鏡検査は実行可能で安全であり、食道胃底静脈瘤の存在を確認する最も正確で最も感度の高い方法でもある。上消化道出血のある子どもに対して、一旦状態が安定次第、迅速に出血部位、病変の性質を確定し、鏡下止血治療を施すために即座に胃鏡検査を行うことが重要である。無症状または安定期の子どもに対しても、静脈瘤出血のリスクを予測し、予防的な硬化治療の適切な時期を選択するために胃鏡検査が可能。

　　4、選択的門静脈造影

　　股動脈にカテーテルを挿入し、選択的門静脈造影を行うと、正常情况下、門脈は10～20秒以内に画像化される。門脈血栓が形成されると、門脈は充填されず、海绵状血管腫様変異のある患者では、閉塞した門脈の周囲に多くの小さな側支血管が形成されることがある。存在する可能性のある血管画像には、門脈血流の逆流、食道胃底静脈瘤、他の部位の門体間分流形成などがある。

　　高タンパク質、高糖質、高ビタミン、低脂肪、消化しやすい物食を摂取し、例えば、瘦肉、魚、卵、野菜、果物など；動物脂肪、動物油の摂取を適切に制限し、例えば、豚の脂など。

　　一、支援療法

　　1、適切な休憩に注意し、後期ではベッドリハビリが必要。

　　2、高カロリー、高糖質、適量のタンパク質、多様なビタミン（特にビタミンB群及びA、D、K、Cが重要）、消化しやすい刺激の少ない食物。

　　3. 適切な保肝薬を選択し、種類は多くない方が良いです。特に肝臓に有害な薬物、例えばバルビツール酸、クロルプロマジン、テトラサイクリン、イソニアジドなどは避けます。

　　2. 原発症の治療

　　1. 原発症

　　活動性肝硬変、特にウイルス性肝炎、自己免疫性肝炎（AIH）などの原因による肝硬変が活動性代償期にある場合、抗ウイルスなどの原因病原治療を積極的に行います。肝炎の活動性変化や進行性肝細胞壊死は、進行を抑制し静息化させます。

　　2. 薬物

　　プレドニゾロンを経口投与し、肝炎が制御された後、減量し維持給与します。同時に硫唑嘌呤を与えたり、免疫強化剤を与えたりします。

　　3. 并発症の治療

　　（1）腹水：

　　①ナトリウム、水の制限を行い、ナトリウム塩は1日に0.5g以下に、摂水量は1L以下に制限します。

　　②必要に応じて輸血、血浆または人間の血漿アルブミンを輸入し、適切な利尿薬を使用します。腹水中的蛋白質には自己再輸注法が適用可能であり、大量の腹水には腹水超濾過、回输治療が使用されます。

　　効果がない場合、呋塞ミンに変更します。しかし、肝性脳症の状況では利尿薬を使用することは避けられます。これにより水や電解質の乱調が引き起こされます。ホルモンは胆汁性肝硬変に対して一定の効果があります。

　　（2）消化管出血：

　　食事を控え、ビタミンK1を注射する以外に、成長抑制ホルモンを与えることができます。大出血時には全血を輸入し、血容量と血漿アルブミンを補充します。脾臓が大きく肝機能が良い場合、脾臓切除術が可能です。

　　（3）肝性脳症：

　　肝性脳症の治療は包括的で複数の段階にわたります。

　　（4）肝腎症候群：

　　腎機能障害の原因を除去し、出入量のバランスを維持し、適切な拡容療法を行い、腹水の濾過濃縮回输、透析療法および外科門腔静脈分流術を行います。

　　3. 肝移植（livertransplantation）

　　人工肝は肝硬変を根本的に治療する効果的な方法であり、特に代謝性肝疾患や肝内胆管異常形成による肝硬変に対して特に有効です。供給者の制約を受けて、まだ大規模に展開することはできません。

　　4. 抗肝線維化治療

　　秋水仙素（Colchicine）、ペニシリンアミド（Penicillamine）、γ-インターフェロンおよび漢方製剤などの抗肝線維化薬は、病状に応じて選択できます。