小児硬化性胆管炎

　　一、発病原因

　　1、原因至目前为止の原因はまだ明らかではありません。一般的には以下のようなものがあります：

　　（1）細菌またはウィルス感染要因：慢性胆道炎症が胆管壁の繊維化を引き起こし、管腔は徐々に狭窄していきます。

　　（2）アレルギー要因：時には他の自己免疫性疾患と併存することがあります。例えば、潰瘍性大腸炎やクローン病などです。

　　（3）先天性遗传要因：文献では硬化性胆管炎が遺伝傾向のある自己免疫性疾患である可能性があると報告されています。近親婚の子女がこの病気にかかる機会が高いとされています。一部の学者は常染色体隐性遺伝病と考えられています。原发性硬化性胆管炎の患者は、組織適合抗原HLA-B8（特異性人体白細胞抗原）が対照群よりも顕著に高値を示すことが多く、免疫機能調節異常病と考えられています。

　　2、分型该病有两种类型：

　　（1）原发性：临床上找不到引起该病的任何原因，治疗困难，预后差。

　　（2）继发性：可找到直接或间接的致病原因，如胆道慢性感染、结石，手术及创伤后，小儿原发性多见。

　　二、发病机制

　　早期肝活体组织检查可见门脉及汇管区炎症反应，结缔组织增生，淋巴细胞及浆细胞浸润，小叶间胆管增生。胆管壁纤维变性逐渐为纤维组织代替，管壁增厚变硬，管腔狭窄直至闭锁。根据胆管受侵的范围不同而分为弥漫型、局限型和节段型(又称跳跃型)。

　　常并发慢性腹泻、营养障碍，晚期可致肝硬化和门脉高压。少数病例可累及胆囊和胰管，胆囊及(或)胆管结石，主要胆管狭窄及反复发作的细菌性胆管炎，可伴有慢性溃疡性结肠炎或腹膜后纤维化。可发生胆管癌。直肠结肠切除术后回肠吻合口周围的静脉曲张(peristomalvarices)等。PSC伴随的相关疾病，文献报道颇多，主要属自身免疫性疾病。其中最为常见者是IBD，早期报道PSC病人伴随IBD的发病率为25％～30％，晚近报道为54％～100％；PSC伴随的IBD中，以CUC最常见，高达70％以上，Crohn结肠炎约13％，目前尚无报道Crohn肠病仅累及小肠而不累及结肠者。

　　主要表现为慢性进行性梗阻性黄疸，伴有明显瘙痒，右上腹慢性疼痛或不适，食欲不振，恶心呕吐，慢性腹泻，营养不良，部分患儿伴有长期低热或高热，体检可触及增大的肝脏，肝脏质硬，晚期可发展为胆汁性肝硬化和门脉高压，部分患儿常伴慢性溃疡性，脾脏结肠炎，Crohns病等，并有生长迟缓和青春期延迟等。

　　早睡早起，运动身体。睡眠不足会降低人体的免疫功能，亦易激动生火，招致外感内伤。保持心境平和。春季忌怒，处事勿过于急躁，要时常保持心境平和。饮食宜清淡富营养而易消化，少吃油腻煎炸及辛辣刺激的食品。三阳饮食禁食肥甘厚味及辛辣之物以免病症状加重而影响治疗。

　　一、肝功能检查

　　血清胆红素升高，以直接胆红素为主，碱性磷酸酶升高，常为正常值的2～3倍，转氨酶略升高。

　　二、末梢血象

　　白血球が増加します。

　　三、他の試験

　　血清IgMも正常を上回り、IgA、IgG、血清銅が上昇し、尿銅が増加し、血清銅蓝蛋白が増加します。

　　四、皮膚内胆嚢穿刺および手術中の胆道造影

　　Chenは原发性硬化性胆管炎の肝内および肝外の胆道の画像を以下のように分類しています：

　　1、肝内型：分類は以下の通りです：Ⅰ型：胆管の輪郭が軽く不規則で、局所の管腔が狭窄しており、末梢の胆管には明らかな梗塞はありません。Ⅱ型：管腔が線形に狭窄しており、狭窄部の遠端の胆管が軽く拡張しており、末梢の胆管が稀少で「枯枝状」を呈します。Ⅲ型：末梢の胆管が完全に閉塞しており、中央の胆管が局所的に縦方向に広がり、嚢状または袋状に拡張しており、拡張部の間には「串珠状」の狭窄があります。Ⅳ型：末梢の胆管が不規則で、狭窄または閉塞しており、中央の胆管のみが充填され、周囲の肝内の胆管は見られません。

　　2、肝外型：分類は以下の通りです：Ⅰ型：肝外胆道が一般的または節段的に不規則な変化を示し、明らかな狭窄はありません。Ⅱ型：胆管が節段的に狭窄しており、管腔が滑らかまたは不規則です。Ⅲ型：不規則な狭窄があり、すべての肝外胆管が連鎖状に変化します。Ⅳ型：管腔が非常に不規則で、拡張と狭窄が交互にあります。変化が深刻で憩室状です。

　　五、肝胆MRI検査

　　肝内胆管が肥厚し、変化のある場所が異常であることが発見され、他の病気（転移性肝がん、膵臓がんなど）や胆管梗塞の病気を除外することができます。

　　六、B型超音波

　　肝外型では胆総管が見えず、肝外胆管が狭隘で厚くなり、管壁の回声が強く、肝内胆管が拡張しています。

　　ガスを生成する食品は避け、牛乳、豆乳など、繊維が多い食品（セロリ、豆芽、玉ねぎなど）を避け、体が柔らかいご飯を耐えられる場合、油の多い食品も早く食べないでください。母鸡肉スープ、肉スープ、羊肉、脂質の多い肉、排骨スープ、甲魚などです。犬肉、羊肉、雀肉、雀卵、筍干し、大葱、南瓜、牛肉、香菜、燻製魚、燻製肉、唐辛子、菜の花、葱、淡菜などは避けるべきです。

　　一、治療

　　主に対症療法であり、消炎、利胆及び免疫抑制薬、抗繊維化および合併症の治療を行い、末期の症例では肝移植を行うことが適切です。広範囲の抗生物質は急性胆管炎の発作を制御し、中華漢方の消炎利胆も採用し、栄養を強化することができます。外科治療の指征は、変化が局在的で拡張した胆管がある場合であり、胆管十二指腸または空腸吻合を行い、胆汁を消化管に導入することができます。硬化性胆管炎に原因がある場合、手術方法で原因を除去することができます。

　　1、胆汁停滞と肝機能不全の治療には以下の特定の措置を取ることができます：

　　（1）支持療法：水分及び電解質のバランスを維持し、正の窒素バランスを維持し、肝細胞の再生を促進し、肝機能を維持し、凝固機構の障害を修正するなど。

　　（2）食事調整：食事からコレステロール及び飽和脂肪酸の含有量を減らし、中鎖脂肪酸トリグリセリド、亜麻仁油酸を供給し、糖、タンパク質の含有量を増加する（肝性脳症の場合を除く）、ナトリウムの摂取を適切に制限し、後期の症例では要素（essential）食事を供給する。

　　（3）皮膚炎：コレステラミン（消胆胺）、バルビチン類、抗ヒスタミン薬、リファンピシン、ウルソデオキサコール酸、オピオイド受容体拮抗薬の選択が可能です。

　　（4）脂溶性ビタミン欠乏症：ビタミンA欠乏は40％、ビタミンD欠乏は約14％、ビタミンE欠乏は約2％であり、それぞれの予防・治療が必要です；ビタミンK欠乏の場合は、経腸外にビタミンKを投与し、それでも改善しない場合は、肝機能不全の可能性があり、支持療法を強化する必要があります。

　　（5）脂肪性下痢：胆汁酸の濃度が低下し、脂肪の乳化不足/吸収不良に関連しており、慢性膵炎/膵外分泌の減少や腹腔疾患（慢性吸収不良症候群）/腸内細菌叢の乱れが同時に存在する場合もあり、食事の調整以外に、腸酵素製剤、腸内細菌叢調整製剤および適量の経口抗生物質を投与することができます。

　　（6）骨粗鬆症：ナトリウムフッ化物や二リン酸塩化合物などがあります。

　　2、免疫抑制薬の使用は疾病の進行を阻止するためです：

　　（1）免疫抑制薬単独使用：以下の免疫抑制薬が試験治療に使用されています：

　　①コルチコステロイド：早期にコルチコステロイドを経口投与し、生化学指標の改善が観察されましたが、長期の対照研究が不足しています；その後、コルチコステロイドを胆管灌洗の局所治療として使用し、対照群と比較して効果が見られませんでした。

　　②チオアラミド：過去には一定の治療効果が期待されていましたが、現在では効果が無いことが証明されています。

　　③シクロスポリン：治療結果は理想的ではありませんでした。

　　④アミノテトラヒドロフランチオン：ランダム化双盲試験で治療が行われ、治療群に明らかな改善は見られませんでした。

　　⑤タクロリムス：新しい免疫抑制薬であり、個別のオープン治療研究では、PSC患者の血清酵素学に一定の改善が見られたが、効果をさらに確定する必要があります。

　　⑥ピロメタール：免疫抑制作用に加えて、銅の結合作用もあり、PSCの肝組織に銅の含有量が増加することが証明されており、この薬はPSCの治療に使用されていました。36ヶ月の随访を経た前向き、ランダム化、双盲、プラセボ対照研究では、臨床所見、生化学検査、放射線造影、肝生検および生存時間に基づいて総合分析を行い、ピロメタールはPSCの進行や患者の生存率に影響を与えず、副作用も大きく、特に腎毒性による蛋白尿が最も多く、毒性のため投薬を中止する者が20％に達しました。現在は使用されていません。

　　（2）免疫抑制薬/ウルソデオキサコール酸（UDCA）併用療法：

　　①プレドニゾンと秋水仙碱：リンドルは2年間のオープン試験治療試験を通じて、血清生化学指標および肝組織学に改善は見られず、進行性の変化が見られたため、この併用療法は効果が無いと示唆しています。

　　②アミノテトラヒドロフランチオン（メトトレキサート）とウルソデオキサコール酸（UDCA）：リンドルは、単独のウルソデオキサコール酸（UDCA）療法群と比較して、この併用療法は肝機能の改善に寄与しないだけでなく、毒性反応を合併しやすいと報告しています。

　　3、抗繊維化治療の適用：秋水仙碱は肝繊維生成を抑制し、病気の進行を遅らせます。最近、Olssonは48例のPSC患者に対して、多中心的前向き、盲検、ランダム化比較試験を行いました。秋水仙碱/偽薬：1mg/日、経口、3年間継続。結論：秋水仙碱はPSC患者の臨床症状、血清生化学指標、肝組織学的および生存期間に影響を与えません。

　　4、合併症の治療合併症には：胆嚢および（または）胆管結石、主胆管狭窄および反復性の細菌性胆管炎、胆管がん、直腸結腸切除術後の回腸吻合口周囲の静脈瘤(peristomalvarices)などです。

　　（1）胆嚢および（または）胆管結石：慢性胆汁停滞によりコレステロール結石が形成され、細菌性胆管炎により色素結石が形成され、細菌性胆管炎を引き起こしやすくなります：

　　①症状性胆嚢結石は、胆嚢切除術を行うべきです。

　　②胆管結石：胆道鏡の下で取石網を置入し、結石を取り除いたり、洗浄液を使用して洗浄することができます。

　　（2）主胆管狭窄および反復性の細菌性胆管炎：

　　①気球拡張：ERCP/PTCの下で気球拡張を行い、胆管内の污泥状(biliarysludge)胆汁を排出します。気球拡張の効果は肝内胆管狭窄の程度によって決定されます。軽度狭窄の場合、効果が良いですが、それ以外の場合は効果がありません。約50％のPSC患者が気球拡張後、症状が2年間改善されます。そのうち、1/3の患者が再狭窄した場合、気球拡張を繰り返し行うことができます。この方法は、瘙痒を軽減し、黄疸を低下させ、細菌性胆管炎の再発を減少させるなど、効果的な治療方法です。

　　②支架置入：狭窄部に支架を置入した6ヶ月後、血清肝機能が改善されます。随访の中央値時間は29ヶ月で、57％の患者が無症状のままです。しかし、早期に約14％の患者が細菌性胆管炎を合併し、中・後期には約1/3の人が反復性の細菌性胆管炎を合併します。

　　③広範囲抗生物質：シプロフロキサシン(Ciprofloxacin)は胆道の濃度が高く、グラム陽性球菌および陰性桿菌に対して作用します。細菌性胆管炎の予防投与として使用できますが、長期投与により細菌性胆管炎の発作の頻度と重症度を減少させることができます。

　　④胆道-肠道支架吻合(biliary-entericstentinganastomosis)：経肝置入支架肝胆管分岔の再建(reconstructionofthehepaticductbifurcationwithlong-termtranshepaticstents)：支架吻合/支架再建、肝外狭窄のみ適しています。気球拡張/内視鏡支架置入が無効な早期患者に適していますが、すでに硬化症および肝内重篤な狭窄のある患者には効果がありません。後者は肝移植を選択するべきです。

　　（3）胆管がん：胆管がんの手術療法、化学療法、放射線療法は効果がありません。肝移植を受けた患者はすべて再発します。化学療法と放射線療法を併用して、その後肝移植を行うという試験治療が進行中であり、胆管がんの予後を改善する可能性があります。

　　（4）回腸口周囲の静脈瘤：IBD/CUC患者に見られます。直肠結腸切除の回腸吻合部周囲の静脈が肝硬変による門脈高圧症のために静脈瘤を形成し、頻繁に重篤な出血が発生します。出血を制御するための措置：

　　①手術部位の処理/硬化剤の注射、しかし効果は不十分です。

　　②門脈高圧を低下させる薬剤、オクトレオペートの使用

　　③経静脈肝内門脈下腔分流

　　④重篤な肝機能不全者は、肝移植が最適な選択です。

　　（5）肝硬変の合併症：末期患者に見られます。他の原因による失代偿性肝硬変と同様に、消化道出血、腹水、自発性腹膜炎、肝性脳症などがよく見られます。

　　5、肝移植末期患者の治療肝移植（OLT）は最も適切な選択です。1年、5年の生存率はそれぞれ90％～97％および85％～88％です。肝移植を選択する最適な時期は、手術の成功率にとって非常に重要であり、一般的にはMayoリスクスコアを手術の参考指標として使用します。リスクスコアが高い場合は手術死亡率が高く、リスクスコアが低い場合はその逆です。一般的に、患者が難治性/根拠のない症状、徴候、生化学的な変化、および末期肝硬変の合併症が発生した場合、OLTを選択する基本標準となります。

　　二、予後

　　二次性硬化性胆管炎は、原因を除去することで、病状が軽減し改善することができます。一次性の硬化性胆管炎は、胆管炎や胆管狭窄が原因で5～7年後に胆汁性肝硬変、門脈高圧、上消化道出血、肝性昏睡性脳症などの原因で死亡することがあります。7％～10％の一次性硬化性胆管炎患者が胆管がんを発症することがありますが、肝移植を行うことでこの合併症を予防する最適な時期は不明です。