小儿糖尿病肾病

　　一、发病原因

　　1、遗传易感性近来研究发现DN有家庭聚集现象，在2-DM，有关文献报道则更多，无论是在1-DM或2-DM患者，如果先证病例并发DN，他的兄弟姐妹患DM后DN的发生率要明显增高，即使血糖控制很差，1-DM患者仅有35％最终发展为终末期DN，即使是严格控制血糖接近正常（包括DCCT研究）已经证明可明显改善或预防DN，但亦不能完全防止DN的发生与发展，因此目前已经有线索提示DN具有遗传易感性。

　　（1）易感模式：目前推测DN的易感模式有3种：

　　①主要基因效应（majorgeneeffect）：指由于某一种主要基因多态性（或mutation）与血糖控制不良之间相互作用而发生DN，

　　②平均基因效应（moderategeneeffects）：指由于几种基因多态性（或mutation）共同与血糖控制不良之间相互作用而发生DN，这几种疾病等位基因独立地发生作用，并且出现相加作用，至于这些等位基因的作用所产生的总体效应，则要看它们在人群的出现频率；如果在人群的出现频率相类似，则它们每个所产生的作用较平均；如果某个基因出现频率较高，这个等位基因则产生主要基因效应，而其他几个等位基因则产生微小基因效应，

　　③多基因效应（polygeniceffects）或微小基因效应（minorgeneeffects）：指由于许多基因多态性（或突变）共同与血糖控制不良之间相互作用而发生DN，每个等位基因对DN遗传易感性只发挥微小作用。

　　（2Уязвимые гены: уже много авторов ищут уязвимые гены DN, и также были обнаружены несколько возможных кандидатов, но до сих пор не было достигнуто единого мнения, поиск уязвимых генов в}}1-DM изучается较多, большинство исследований показывают, что ангиотензин II1тип受体 (angiotensin II type-1рецептор, AT1Частота полиморфизма (или мутаций) гена R значительно выше у пациентов с DN, чем у пациентов без DN, что suggests, что он может играть ключевую генетическую роль, в то время как гены ангиотензиногена (angiotensinogen, AGT) и конвертирующего фермента ангиотензина (angiotensin converting enzyme, ACE) также могут играть роль в регуляции артериального давления и могут быть связаны с DN.-Конвертирующий фермент (ACE) полиморфизм (или мутация) и его связь с DN до сих пор не установлены. В исследованиях основных генетических эффектов и микроскопических генетических эффектов тест transmission disequilibrium (TDT) имеет очень высокую специфичность. Кто-то использовал метод TDT для исследования связи между полиморфизмом (или мутацией) генов AGT и ACE и DN, обнаружил, что они связаны с DN и считают, что они могут играть роль микроскопического генетического эффекта, в2-Диабет mellitus, в крупной семье Pima индейцев,研究发现AT1Частота полиморфизма (или мутаций) гена R значительно выше у пациентов с DN, чем у пациентов без DN, что suggests, что он может играть ключевую генетическую роль; Однако в других исследованиях среди населения не было выявлено единых результатов, кроме того, исследования частоты полиморфизма (или мутаций) генов AGT, ACE, kinin и aldosterone receptor и их связи с DN также не дали единых выводов. Из-за2-У многих родителей пациентов с диабетом mellitus и диабетической нефропатией (DN) уже нет, поэтому использование метода transmission disequilibrium test (TDT) для изучения семьи труднее, поэтому также нельзя определить, являются ли эти гены факторами микроскопического генетического эффекта.

　　2Появление и развитие диабетической нефропатии (DN) помимо генетических факторов также зависит от высокого уровня глюкозы в крови. Многочисленные исследования показали, что строгий контроль уровня глюкозы может значительно снизить риск развития DN. Однако, как высокогликемия приводит к развитию DN, до сих пор не до конца ясны. Однако многие исследования показывают, что высокогликемия может активировать множество местных гормонов почек (или цитокинов), и текущие исследования показывают, что эти вещества тесно связаны с развитием DN.もちろん, DN может развиваться и по другим причинам, таким как аномалии реологии крови, дисфункция оксигенации эритроцитов, активация салицилолактатного шунта и т.д., но эти факторы в той или иной степени связаны с местными гормонами почек (или цитокинами).

　　（1Система ренина-ангиотензина (renin-angiotensin system, RAS): исследования показали, что уровень ангиотензина II (AT II) в тканях почек у мышей с диабетом mellitus (DM) значительно выше, и в тканях почек AT1R экспрессия также значительно увеличивается, и как показали клинические и экспериментальные исследования, применение ингибиторов ACE может эффективно предотвратить развитие и прогрессирование DN.

　　（2肾脏局部生长因子: исследования показывают, что множество местных факторов роста почек тесно связаны с развитием DN, например, инсулиноподобный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста β (transforming growth factor-β, TGF-β) и т.д., они могут стимулировать пролиферацию клеток почечной мембраны, накопление внеклеточного матрикса, в котором TGF-β1исследований, исследования показывают, что в почечной ткани мышей с диабетом TGF-β1экспрессия значительно увеличивается, и важно то, что применение ингибиторов ACE может значительно снизить его, поэтому считается, что он играет ключевую роль в развитии DN.

　　（3NO (endothelin, ET): ET обладает сильным сосудосуживающим действием, в котором ET1действие最强, в настоящее время известно, что оно может стимулировать пролиферацию клеток почечной мембраны, исследования на животных показывают, что в почечной ткани мышей с диабетом ET1и их рецепторы экспрессируются明显, и применение ET1антагонисты рецепторов могут предотвращать DN, кроме того,体外 исследования показывают, что TGF-β1может увеличить ET1экспрессия

　　（4NO (нитричную окись, NO): NO обладает сильным сосудорасширяющим действием, он образуется под действием NO-синтазы (NO-synthase, NOS) из L-аргинином в качестве донора для синтеза, NOS имеет2NOS и индуктивный NOS (inducible NOS, iN-OS), у мышей с диабетом ранние изменения в почечной ткани включают aumento в экспрессии iNOS и увеличении содержания NO, что может быть связано с увеличением почечного кровотока на ранних этапах, в почечной ткани мышей с диабетом на поздних этапах экспрессия iNOS не увеличивается, а экспрессия структурного NOS и содержание NO значительно снижаются, некоторые исследователи считают, что L-терапия аргинином может предотвратить развитие DN у мышей с диабетом, а длительное применение ингибиторов NOS может ускорить развитие гломерулярных изменений у мышей с диабетом, что указывает на то, что NO может предотвратить развитие и прогрессирование DN, вышеупомянутые исследования показывают, что NO может защищать мышей с диабетом от поздних гломерулярных изменений, и многие исследования показывают, что NO в тканях почек и AT II и TGF-β1между ними можно взаимно регулировать.

　　Второе: патогенез

　　1типичная Kimmelstiel-Wilson (K-W) повреждение, встречается примерно у половины пациентов, такое изменение出现在 капиллярных петлях вокруг почечных клубочков, что специфично для диагностики диабетической нефропатии, которая встречается чаще, но не является специфичной для нефропатии без диабета.

　　2повреждение сосудов проявляется атеросклерозом, гласистой дегенерацией стенок почечных артерий и артериол, что отличает их от所见 у пациентов с гипертонией без диабета

　　3почечные канальцы-Межклеточное повреждение включает дегенерацию эпителиальных клеток почечных канальцев, атрофию канальцев, отек интерстиция, фиброз и инфильтрацию клеток.

　　小儿糖尿病肾病可以并发哪些疾病：

　　糖尿病并发肾病综合征后，可因大量蛋白尿致低蛋白血症，引起显著水肿，可发生高胆固醇血症，机体抵抗力低下，常并发感染，可发生高血压，肾功能减退，晚期出现肾功能不全，终致发展到尿毒症。

　　一、主要临床表现

　　1、蛋白尿：是糖尿病肾病的第一个临床表现，初为间断性，后转为持续性，用放免法测定尿中白蛋白或微白蛋白，可较早诊断蛋白尿，对控制病情有益。

　　2、水肿：糖尿病肾病发生水肿时多由于大量蛋白尿所致，此阶段表明已发展至糖尿病肾病后期，多伴有GFR下降等肾功能减退的临床表现，提示预后不良。

　　3、高血压：出现较晚，到糖尿病肾病阶段时血压多升高，可能与糖尿病肾脏阻力血管的结构和功能的改变有密切关系，此外，水钠潴留也是高血压的因素之一，高血压能加重肾脏病变的发展和肾功能的恶化，因此控制高血压至关重要。

　　二、一般可分为5个阶段

　　1、功能改变期：早期肾脏肥大和高滤过，高灌注率，此期重点是控制血糖。

　　2、结构变化期：患病2～5年时，肾脏开始发生结构改变，剧烈运动时出现蛋白尿。

　　3、早期肾病：病程5～15年时，30％～40％进展到此期，蛋白尿有所加重，肾功能开始减退。

　　4、糖尿病肾病期：患病10～30年时出现大量蛋白尿，伴水肿和高血压，肾功能亦恶化。

　　5、尿毒症期：即终末期肾阶段（简称ESRD），需透析或肾移植维持生命。

　　小儿糖尿病肾病应该如何预防：

　　1、预测指标

　　1型糖尿病的预防研究开始于20世纪70年代，测ICA的方法用JDF单位标定于1989年瑞典人报道405例新诊1型糖尿病病人与年龄，性别相匹配的32l正常人测血中ICA，病人的阳性率为96％（389/405），对照为2.8％（9/321），随访2年，对照组9人中2人发生糖尿病，其余7人的ICA均〈40JDF单位，以后均转为阴性，Joslin-Sacramento从1983年开始对8000名1型糖尿病病人的一级亲属测ICA和（或）IAA，亲属中16/1723（0.9％）阳性，随访2年两人发生糖尿病，后来对于ICA和（或）IAA阳性的人进行标准化的静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT），测注射葡萄糖后1min和3min的胰岛素，若胰岛素值小于正常值的5％时，预示将在3Год развития диабета, в последние годы, благодаря определению GAD, он также стал индикатором прогнозирования.

　　2Профилактическое лечение

　　Для发现的 высокорисковых групп (первоклассные родственники) с положительнымиICA и (или) GAD в Европе и США уже начали大规模的研究 с никотинамидом или инсулином для профилактического лечения, в Германии есть международное исследование, которое использует никотинамид для предотвращения12летних детей1Тип диабета профилактические исследования, такие как DENIS план,正在进行中, поскольку эксперименты на животных показали, что инсулин может задержать развитие диабета, США начали проект под названием DPI-Ⅰ исследование, для发现有1Тип диабета высокого риска после2Группы, исследующие профилактику с помощью перорального или инъекционного инсулина, результаты еще ждут, в общем, из-за1Тип диабета патогенеза исследований прогресса, возможно, приведет к1Тип диабета прогнозирования и предотвращения методов будет большим прогрессом, ожидается, что будут получены хорошие результаты.

　　1Урат микроальбумина в моче:называется коэффициентом экскреции белка мочи (UAE), обычно используется метод радиоиммунного анализа и метод иммуноферментного анализа, в состоянии покоя и отдыха, здоровые люди должны быть <20 мкг/min (30 мг/d), в20~200 мкг/min называется микроальбуминурией, и можно считать, что это III этап DN, стандартом диагностики ранней диабетической нефропатии является6месяцами3время между1месяцев, из которых2в моче в20~200 мкг/min, некоторые считают, что для определения микроальбуминурии лучше использовать утреннюю мочу, с учетом массы креатинина в моче,30~300 мг/g является III стадией DN, кроме того, автор считает, что экскреция β2-Микроальбумин в ранних этапах DN (до положительного результата анализа мочи) значительно увеличивается и может служить одним из методов вспомогательной диагностики, но большинство ученых считают, что его точность не так высока, как у UAE.

　　2Урат трансферрина:Трансферрин и альбумин имеют приблизительно одинаковую молекулярную массу, механический барьер фильтрационной мембраны почечных клубочков не действует на них. На ранних этапах диабетической нефропатии, из-за дефекта электростатического барьера фильтрационной мембраны, может наблюдаться увеличение экскреции белка мочи, но отрицательный заряд, который несет трансферрин, значительно меньше, чем у альбумина, поэтому он легче проходит через фильтрационную мембрану почечных клубочков, поэтому некоторые ученые считают, что экскреция трансферрина может служить стандартом диагностики ранней диабетической нефропатии и превосходит экскрецию белка мочи.

　　3Ретинол-связывающий белок:Это низкомолекулярный белок (молекулярная масса2.1Ван),游离ый ретинол-связывающий белок быстро фильтруется почечными клубочками и в проксимальных канальцах почек реабсорбируется и разлагается, в моче здоровых людей его содержание очень мало, и его считают чувствительным индикатором повреждения почечных канальцев, который может отражать раннее повреждение почечных канальцев. Некоторые ученые观察到，у больных диабетом, когда коэффициент экскреции белка мочи нормальный, экскреция ретинол-связывающего белка в моче увеличивается по сравнению с нормальными людьми, что может служить индикатором ранней диабетической нефропатии. Рутинные исследования включают УЗИ, ЭКГ, рентгенологическое исследование и исследование глазного дна. Диабетическая ретинопатия и нефропатия都属于微血管 патологии и часто развиваются одновременно. Поэтому, если у пациента уже есть диабетическая ретинопатия, следует учитывать диабетическую нефропатию.

　　Рекомендации по питанию для пациентов с детским диабетическим нефритом включают следующие моменты:1В основном есть легкие продукты, следить за регулярностью питания.2Соблюдать диету по рекомендации врача.3Уменьшить потребление острой и раздражающей пищи.

　　1. Лечение

　　1、 консервативная терапия внутренних болезней:Ключевым моментом является раннее управление диабетом, что помогает предотвратить прогрессирование почечных изменений.

　　（1）Применение антигипертензивных препаратов: β-Блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы трансаминаз (например, каптоприл и т.д.) могут быть выбраны, и есть сообщения, что тиазидные диуретики могут иметь неблагоприятное влияние на лечение этого заболевания.

　　（2）Симптоматическая и поддерживающая терапия: включает供给 достаточное количество калорий, использование необходимых аминокислот и т.д.

　　（3）Инсулин: в связи с уменьшением потребности, главным образом из-за ухудшения функции почек, уменьшается количество выделения и инактивации, поэтому количество инсулина следует уменьшить.

　　（4）Антикоагуляционная терапия: для пациентов с диабетом используется антикоагулянт (например, гепарин и т.д.).

　　2、 диализная терапия:可以提高患者的存活率， некоторые авторы сравнили непрерывную амбулаторную перитонеальную диализ (CAPD) и гемодиализ, и считают, что前者 превосходит后者.

　　3、 почечная трансплантация:С1969С начала года начали публиковать сообщения, но некоторые авторы обнаружили, что после трансплантации почки у пациентов с этим заболеванием часто возникают осложнения мочевыделительной системы, включая некроз мочеточника, утечку мочи из мочевого пузыря, нейрогенную цистит и т.д.

　　Второй раздел: Прогноз

　　Прогноз заболевания неблагоприятный, особенно если наблюдаются значительные протеинурии (>3гм/d), больше6年内死亡; у людей с эпизодическим появлением протеинурии выживаемость может превышать10год; у людей без протеинурии не развивается почечная недостаточность, гипертония может ускорить прогрессирование почечной недостаточности.