小児糖尿病腎炎

　　一、発病原因

　　1、遺伝的易感性最近の研究では、DNには家族集団現象があることが発見されました。2-DMでは、関連文献が多く、1-DMまたは2-DMの患者に関わらず、先行症例がDNを併発している場合、その兄弟姉妹がDMを発症した後のDNの発症率が顕著に増加します。血糖コントロールが非常に悪い場合でも、1-DM患者の35％が最終的には終末期DNに進行します。血糖を厳しく制御し、正常に近づけることができる（DCCT研究を含む）ことがDNの改善や予防に明らかに効果があるとされていますが、DNの発症や進行を完全に防ぐことはできません。したがって、DNには遺伝的易感性があるというヒントがすでにあります。

　　（1）易感模式：現在、DNの易感モデルは3種類と推測されています：

　　①主要遺伝子効果（メジャーゲネ効果）：ある主要遺伝子多形性（または変異）が血糖コントロール不良と相互作用してDNを引き起こす場合を指します。

　　②平均遺伝子効果（モダートゲネ効果）：いくつかの遺伝子多形性（または変異）が血糖コントロール不良と相互作用してDNを引き起こす場合を指し、これらの疾患の等位遺伝子は独立して作用し、相加効果を示します。これらの等位遺伝子が生じた全体の効果は、それらが人口の中での出現頻度によって決まります。人口の中での出現頻度が似ている場合、それぞれが生じた効果は平均的です。ある遺伝子が高い頻度で出現している場合、その等位遺伝子は主要遺伝子効果を生じ、他の等位遺伝子は微小遺伝子効果を生じます。

　　③多遺伝子効果（ポリジェネ効果）または微小遺伝子効果（マイナーゲネ効果）：多くの遺伝子多形性（または変異）が血糖コントロール不良と相互作用してDNを引き起こす場合を指し、それぞれの等位遺伝子はDNの遺伝的易感性に対して微小な役割を果たします。

　　（2）易感基因：多くの著者がDNの易感遺伝子を探求しており、いくつかの可能性のある候補遺伝子も発見されていますが、一貫した結論は得られていません。DNの易感遺伝子の探索は1-DM研究で多く行われており、多くの研究が血管紧张素Ⅱ型1受容体（アンジオテンシンⅡ型1受容体、AT1R）の遺伝子多形性（または変異）の頻度がDN患者において無DN合併患者よりも著しく高いことを証明しています。これが主要遺伝子効果を発揮する可能性があると考えられています。血管紧张素原（アンジオテンシン原、AGT）遺伝子およびアンジオテンシン変換酵素（アンジオテンシン変換酵素、ACE）の遺伝子多形性（または変異）とDNの関係についての一貫した結論はまだ得られていません。主要遺伝子効果および微小遺伝子効果の研究において、伝播不均衡試験（伝播不均衡試験、TDT）は症例対照研究よりも非常に高い特異性を持っています。TDT法を用いてAGTおよびACE遺伝子多形性（または変異）とDNの関係を研究する人々もおり、これらがDNに関連していると発見され、微小遺伝子効果を発揮する可能性があると考えられています。2-DMでは、大規模なピマインディアン家族研究中、AT1R遺伝子多形性（または変異）の頻度がDN患者において無DN合併患者よりも著しく高いことが発見され、これが主要遺伝子効果を発揮する可能性があると考えられています。しかし、他の人口研究では一貫した結果は得られていません。また、AGT、ACE、キニンおよび心房ナトリウム利尿肽アルドース還元酵素などの遺伝子多形性（または変異）の頻度とDNの関係についての研究でも一貫した結論は得られていません。2-DMとDNを合併する患者の多くの親が既に他界しているため、TDTを用いた家族研究は難しく、これらの遺伝子が微小遺伝子効果を発揮するかどうかも確定できません。

　　2、高血糖DNの発生、発展は遺伝的要因だけでなく、高血糖も非常に重要な役割を果たしている。多くの研究が血糖の厳格な管理がDNの発生リスクを顕著に低下させることを示している。高血糖がDNを引き起こすメカニズムはまだ完全には明らかではなく、しかし多くの研究が高血糖が腎臓の多くの局在性内分泌ホルモン（または細胞因子）を活性化することを示している。現在の研究では、これらの物質がDNの発生と発展と密接に関連していることが発見されている。もちろん、DNの発生メカニズムには血液流動学の異常、赤血球の酸素輸送機能の障害、山梨醇代謝経路の亢進などの要因も含まれるが、これらの要因はどちらかといえば腎臓の局在性内分泌ホルモン（または細胞因子）に関連している。

　　（1）レニン血管紧张性系（レニンアンジオテンシン系、RAS）：研究によればDMマウスの腎組織における（アンジオテンシンⅡ、ATⅡ）のレベルが顕著に高くなっており、腎組織におけるAT1Rの表現も顕著に増加している。また、臨床および実験研究ともにACE阻害剤の使用がDNの発生と発展を効果的に予防できることが証明されている。

　　（2）腎臓局在性成長因子：研究示多种腎臓局在性成長因子均與DNの発生，発展に密接に関連している、例えばインスリン様成長因子、血小板源成長因子及び変換成長因子β（トランスフォーメーション成長因子-β、TGF-β）など、これらは腎糸球体細胞の増殖を刺激し、系膜外基質の沈着増加を促進する。特にTGF-β1については多くの研究が行われ、研究ではDMマウスの腎組織におけるTGF-β1の表現が顕著に増加していることが示され、ACE阻害剤を用いると明らかに低下することが重要であり、DNの発病における鍵となる役割を果たしていると考えられる。

　　(3)内皮素（内皮素、ET）：ETは強力な血管収縮作用を持ち、特にET1が最も強力です。現在、ET1は肾系膜細胞の増殖を刺激すると知られており、実験研究では糖尿病マウスの腎組織でET1およびその受容体の発現が顕著に増加していることが示されています。ET1受容体拮抗薬の使用によりDNを予防することができます。また、体外研究ではTGF-β1が腎小管細胞のET1発現を増加させることも示されています。

　　(4)一酸化窒素（窒素酸化物、NO）：NOは強力な血管拡張作用を持ち、NO合成酵素（NOシンターゼ、NOS）の作用下、L-アミノ酸から供給体として合成されます。NOSには2種類あり、構造型NOSおよび誘導型NOS（誘導型NOS、iN-OS）があります。糖尿病マウスの早期腎組織ではiNOSの発現およびNOの含有量が増加し、これは早期の腎血流量の増加と関連していると考えられます。糖尿病マウスの後期腎組織では、iNOSの発現は顕著に増加しませんが、構造型NOSの発現およびNOの含有量は顕著に低下します。L-アミノ酸で糖尿病マウスを治療することでDNの発生を予防することができると考えられ、NOS阻害剤の長期使用は糖尿病マウスの腎小球変性を加速することが示されています。これらの研究は、NOがDNの発生と進行を防ぐことができることを示唆しており、多くの研究がNOとATⅡおよびTGF-β1の間の相互作用を示しています。

　　二、発病機構

　　1、腎小球硬化症は結節状硬化と弥漫性硬化の二種類があり、前者は典型的なKimmelstiel-Wilson（K-W）損傷で、患者の半分に見られます。この変化は腎小球の周辺部の毛細血管襻に現れ、糖尿病腎病変の診断に特異的です。後者はより多く見られますが、糖尿病性腎病変に特有ではありません。

　　2、血管障害は動脈硬化を示し、入球および出球小動脈の壁にガラス状変性があり、非糖尿病性高血圧患者とは異なります。

　　3、腎小管-間質障害は、腎小管上皮細胞の退行性変性、小管萎縮、間質浮腫、繊維化および細胞浸潤を含みます。

　　小児の糖尿病腎病変が并发する可能性のある病気は：

　　糖尿病が腎病変を伴うと、大量の蛋白尿が原因で低蛋白血症が発生し、顕著な浮腫が引き起こされます。高コレステロール血症や免疫力の低下、感染症の併発、高血圧や腎機能の低下が起こり、最終的には尿毒症に進行することがあります。

　　一、主な症状

　　1、蛋白尿：これは糖尿病腎症の最初の症状であり、最初は間断的なものであり、後に持続的なものになります。放免法で尿中のアルブミンや微アルブミンを測定することで、蛋白尿の早期診断が可能であり、病気のコントロールに有益です。

　　2、浮腫：糖尿病腎症で浮腫が発生する多くの場合は、大量の蛋白尿によるものであり、この段階では糖尿病腎症の後期に進行していることを示しており、GFRの低下などの腎機能の低下を伴う臨床症状が多く、予後不良を示唆します。

　　3、高血圧：比較的遅く、糖尿病腎症の段階に達すると血圧が高くなることが多いです。これは糖尿病の腎臓抵抗血管の構造や機能の変化と密接に関連しており、さらに水ナトリウムの貯留も高血圧の原因の1つです。高血圧は腎病变の進行や腎機能の悪化を悪化させるため、高血圧のコントロールは非常に重要です。

　　二、一般的には5つの段階に分けられます

　　1、機能変化期：早期の腎臓肥大と高濾過、高灌流率であり、この時期の重点は血糖のコントロールです。

　　2、構造変化期：病気の2～5年目に、腎臓が構造的変化を始め、激しい運動中に蛋白尿が見られます。

　　3、早期腎症：病気の5～15年目に、30％～40％がこの段階に進行し、蛋白尿が悪化し、腎機能が低下し始めます。

　　4、糖尿病腎症期：病気の10～30年目に大量の蛋白尿が発生し、浮腫や高血圧が伴い、腎機能も悪化します。

　　5、尿毒症期：つまり末期腎障害段階（略称ESRD）であり、透析または腎移植が必要です。

　　小児糖尿病腎症の予防方法はどうすればよいのか：

　　1、予測指標

　　1型糖尿病の予防研究は20世紀70年代に始まり、ICAの測定方法は1989年にスウェーデン人によってJDF単位で標定されました。405例の新診断された1型糖尿病の患者と年齢、性別が一致する321人の正常人に対してICAを測定し、患者の陽性率は96%（389/405）で、対照群は2.8%（9/321）でした。2年間のフォローアップでは、対照群の9人中2人が糖尿病に罹患し、残りの7人のICAはすべて40JDF単位以下で、以降は陰性となりました。Joslin-Sacramentoは1983年から8000名の1型糖尿病の患者の一级親族に対してICAおよび（または）IAAを測定し、親族の1723人中16人（0.9%）が陽性でした。2年間のフォローアップでは、2人が糖尿病に罹患しました。その後、ICAおよび（または）IAA陽性の人に対して標準的な静脈血糖耐量試験（IVGTT）を実施し、注射葡萄糖後1分と3分のインスリンを測定しました。インスリン値が正常値の5％未満であれば、3年以内に糖尿病が発症する可能性が高いと予測されました。近年、GADの測定も予測の指標となっています。

　　2、予防的治療

　　高リスク群（第一親族）の中でICAおよび（または）GADが陽性である人々に対して、ヨーロッパとアメリカでは既にニコチンアミドやインスリンを使用した予防的治療研究が大規模に行われています。ドイツでは、ニコチンアミドを使用して12歳未満の1型糖尿病の予防研究が進められているDENISプログラムがあります。動物実験でインスリンが糖尿病の発症を遅らせる効果が発見されたため、アメリカではDPI-Ⅰ試験研究が行われており、1型糖尿病のリスクが高い人々を発見した後、口服または注射インスリンを使用して予防研究が行われています。結果はまだ待っていますが、1型糖尿病の発病メカニズムの研究の進展により、1型糖尿病の予測と予防方法がさらに進歩する可能性があります。良い結果を期待しています。

　　1、尿中微量アルブミン測定：尿中アルブミン排泄率（urinary albumin excretion, UAE）とも呼ばれ、放射免疫法や酵素連鎖免疫法が多く用いられます。安静な休息状態では、正常人は20μg/min（30mg/d）以下であるべきで、20～200μg/minは微量アルブミン尿とされ、DNⅢ期と考えられます。早期糖尿病腎病の診断基準は、6ヶ月以内に3回の検査を行い、各回の間隔は1ヶ月以上で、そのうち2回は20～200μg/minの尿中アルブミン排泄率であるべきです。一部の学者は、朝の尿を使用して微量アルブミン尿を測定し、尿中クレアチニン1gあたり30～300mgとしてDNⅢ期とする方法を提案しています。さらに、筆者は尿β2-ミクログロブリンがDN早期（尿蛋白が陽性になる前に）で明らかに増加することを指摘しており、補助的な診断方法の一つとしても考えられますが、多くの学者はその正確性がUAEに劣ると考えています。

　　2、尿中トランスフェリン：トランスフェリンとアルブミンの分子量はほぼ同じであり、糸球体濾過膜の機械的バリアはそれらに対して機能しません。糖尿病腎病の早期には、濾過膜の静電バリアに欠陥が生じるため、尿中アルブミン排泄が増加することがありますが、尿中トランスフェリンはアルブミンよりも負の電荷が明らかに少なく、したがって、負の電荷を持つ糸球体濾過膜をより容易に通過することができます。したがって、学者たちは尿中トランスフェリンが早期糖尿病腎病の診断基準として用いられ、尿中アルブミンよりも優れていると考えています。

　　3、ビタミンA結合タンパク質：分子量2.1万の低分子蛋白（分子量2.1万）であり、遊離のビタミンA結合タンパク質は迅速に糸球体濾過され、腎の近位曲小管で再吸収され分解されます。正常人の尿中の含有量は非常に少なく、それが腎小管損傷の感度指標と考えられており、早期の腎小管損傷を反映することができます。学者たちは観察しているように、糖尿病患者では、尿中アルブミン排泄率が正常である場合でも、尿中ビタミンA結合タンパク質の排泄は正常人よりも増加することがあります。したがって、早期糖尿病腎病の診断指標として用いることができます。通常、B超、心電図、X線検査、眼底検査などが行われます。DM網膜病変と腎病変は微血管病変に属し、同時に発生することが多いです。したがって、DM網膜病変がある患者にはDNも考慮する必要があります。

　　小児糖尿病腎病患者の食事の提案は以下のポイントが主です：1、軽い料理を中心に、食事の規則正しさに注意してください。2、医師のアドバイスに従って適切な食事を取ってください。3、辛辣や刺激的な食べ物を少なくしてください。

　　一、治療

　　1、内科的保守療法：早期に糖尿病を制御することが鍵で、腎病变の進行を防ぐのに役立ちます。

　　(1) 高血圧薬の使用：ベータブロッカー、カルシウム拮抗薬、変換酵素阻害薬（カトプリルなど）が選択できます。テトrazine系利尿薬が本疾患の治療に悪影響を及ぼすと報告されています。

　　(2) 少数療法およびサポート療法：十分なカロリーの供給、必須アミノ酸の使用などが含まれます。

　　(3) インスリン：腎機能の悪化による必要量の減少により、放出量と無活性化量も減少するため、適切な量で減量されます。

　　(4) 抗凝固療法：糖尿病の凝固機構に対して、抗凝固剤（肝素など）を使用して治療します。

　　2、透析療法：患者の生存率を向上させることができます。一部の著者は、持続的な非卧床腹膜透析（CAPD）と血液透析を比較し、本疾患に対して前者が後者よりも優れていると考えました。

　　3、腎移植：1969年から報告されていますが、一部の著者は、本疾患の腎移植後の尿路合併症が多いと発見しました。これには輸尿管壊死、膀胱漏尿、神経性膀胱などが含まれます。

　　二、予後

　　本疾患の予後は悪く、蛋白尿が大量に見られる場合（>3g/m/day）、6年以内に死亡することが多いです；断続的に蛋白尿が見られる場合、生存が10年以上になることがあります；蛋白尿がない場合、腎機能不全が発生しませんが、高血圧は腎機能不全の進行を促進することがあります。