Nefrite tóxica por antibióticos

　　A ocorrência de nefrite tóxica por antibióticos pode estar relacionada aos seguintes fatores:

　　Um, antibióticos tóxicos para a nefrite:Medicamentos antibióticos como amfotericina B, neomicina, cefalosporina II, etc., têm efeitos tóxicos renais diretos, enquanto penicilina G, cefalosporina (IV, VI) e outros podem causar lesões renais devido a alergias.

　　Dois, idade e estado renal:Nos pacientes idosos e aqueles com doença renal prévia, a taxa de ocorrência de toxicidade renal é significativamente alta e grave.

　　Três, variação da capacidade de sangue eficaz e do fluxo sanguíneo renal:When blood volume decreases, leading to a decrease in renal blood flow, the nephrotoxicity of antibiotics is more likely to occur.

　　IV. The degree of infectious disease and electrolyte disturbance:When the patient's infection is severe, even toxic shock or electrolyte disturbance occurs, the nephrotoxicity of antibiotics increases.

　　V. The patient's liver function status:Some antibiotics can be detoxified by the liver and then excreted by the kidney. When liver function declines, the kidney burden increases, thereby causing nephrotoxic effects.

　　Clinically, there are many types of antibiotics that commonly cause acute allergic interstitial nephritis, among which β-Beta-lactam antibiotics are the most prominent. Antibiotics that commonly cause ATN include the following categories:

　　I. Aminoglycoside antibiotics:These antibiotics have significant nephrotoxicity and are most likely to cause ATN, including kanamycin, gentamicin, amikacin, tobramycin, neomycin, and streptomycin.

　　II. β-Beta-lactam antibiotics:Penicillins have no significant nephrotoxicity and do not cause ATN. The first generation cephalosporins have varying degrees of nephrotoxicity, with ceftriaxone being most prominent, followed by cefotetan and cefazolin.

　　III. Sulfonamides:For example, sulfathiazole and sulfadiazine can cause:1. Crystalline nephropathy, especially in oliguria or urine pH <5.5It is prone to occur, and the crystallization blocking the renal tubules can cause ATN.2Hemoglobinuria syndrome: it can cause G6PD-deficient children may develop intravascular hemolysis, leading to hemoglobinuria.

　　IV. Other antibiotics:Drugs such as amphotericin B, polymyxin, vancomycin also have significant nephrotoxicity, which can cause ATN.

　　Toxic nephropathy caused by antimicrobial drugs can complicate with hearing loss, tinnitus, ataxia, and some patients may progress to permanent renal failure. Severe acute renal failure can present with typical symptoms of acute renal failure, seen in toxic nephropathy caused by aminoglycoside antibiotics and inorganic mercury. Acute allergic interstitial nephritis presents with systemic allergic manifestations such as fever, rash, lymphadenopathy, joint pain, etc. It can also present as nephrotic syndrome. Severe cases may present with acute renal failure, seen in various drugs, especially in the penicillin group, sulfonamides, antituberculosis drugs, and other toxic drugs. Chronic renal failure has clinical manifestations similar to those caused by other toxic nephropathy, and sometimes renal function may continue to deteriorate slowly after stopping exposure to the toxic substance, seen in chronic lead poisoning nephropathy.

　　Clinical manifestations of toxic nephropathy caused by antimicrobial drugs are diverse and non-specific; they can occur at any age, with normal urine volume and blood pressure, with or without small amounts of proteinuria. Without high vigilance, it is easy to miss the diagnosis. Patients often have systemic allergic reactions, which are unrelated to the dose of the drug. Specific manifestations are as follows:

　　I. Fever:Early in acute allergic interstitial nephritis, most patients have fever, usually after3～5days after, according to reports87%~100% of patients have fever, recent reports indicate that fever usually occurs50％～64.3％ of patients experience, usually after the application of antibiotics and control of infection, the second appearance of2Individual temperature peak.

　　II. Drug rash:The proportion of patients developing drug rash after taking medication is25%~50%, presenting with polymorphic, itchy rash or polymorphic erythema or desquamative dermatitis.

　　III. Dor articular:Os alérgicos graves também podem ter artrite alérgica, dor articular, dor lombar, agrandecimento dos linfonodos ou lesão da função hepática (ALT, AST aumentados) etc., os pacientes também podem sentir dor lombar bilateral ou unilateral devido à edema intersticial renal, agrandecimento dos rins e tração da cápsula renal.

　　IV. Hematúria:A hematúria é a manifestação clínica inicial da doença, aproximadamente95％ de hematúria macroscópica1/3e geralmente aparecem proteinúria até síndrome nefrótica, insuficiência renal aguda e hematúria são comuns em alergia a oxacilina, nos últimos anos, a tendência de hematúria causada por medicamentos quinolônicos está aumentando.

　　V. Oligúria, inchaço, fluidos serosos:40％～50％ dos pacientes têm oligúria, inchaço, fluidos serosos, que podem estar relacionados à insuficiência renal e anemia de baixo proteína, parte dos pacientes pode não ter a reação alérgica sistêmica acima mencionada, e aqueles com tríade clássica, ou seja, febre, erupção cutânea, dor articular, geralmente não é suficiente1/3indica que há variação na característica de diagnóstico, devido à nefrite intersticial causada por medicamentos, geralmente apresentada como piora repentina da função renal, desenvolvimento rápido de insuficiência renal aguda oligúria (ARF), além do dano à função glomerular (a creatinina e a ureia nitrogenada no soro aumentam rapidamente), o dano à função tubular renal também é muito significativo, resultando em diabetes renal e hipotonia de baixa permeabilidade e outras anormalidades, portanto, para a insuficiência renal aguda de causa não conhecida, deve-se suspeitar de nefrite intersticial aguda medicamentosa, deve-se fazer biópsia renal precocemente para diagnosticar para evitar a omissão de diagnóstico.

　　a necrose tubular renal aguda causada por antibióticos aminoglicosídicos, no início pode não haver sintomas, especialmente os de não oligúria, frequentemente negligenciados pelos médicos, os pacientes geralmente apresentam fadiga, tontura, desconforto geral, diminuição do apetite, vômitos, perda de audição, zumbido, disfunção de equilíbrio, etc., os experimentos animais mostram que, ao injetar gentamicina no rato4dias a urina enzima aumenta (inclusive lizozima, γ-gliciltransferase, N-acetil-β-glicosiltransferase, N5～6dias podem aparecer anormalidades na urina, hematúria, urina de leucócitos, proteinúria, diabetes, aparecimento de grandes quantidades de células epiteliais renais necróticas e cilindros celulares, neste momento, sugere-se que a lesão tubular renal é grave, o7dias a ureia nitrogenada e a creatinina no sangue aumentam significativamente, a nefrotóxicidade da gentamicina está relacionada à dose e ao tempo, quando clínicamente aparecem proteinúria, hematúria, urina purulenta, urina com cilindros, insuficiência renal aguda de oligúria ou não oligúria, ureia nitrogenada e creatinina no sangue significativamente aumentadas, isso é um sinal de parada clínica, não oligúria significa ausência de oligúria ou ausência de urina, necrose tubular renal aguda, a urina média diária do paciente é superior a1000ml, a maioria dos pacientes melhora a função renal dentro de alguns dias após a interrupção do medicamento, mas também há pacientes que melhoram10dias a creatinina continua a aumentar, a média está no período após a doença42dias pode se normalizar ou se aproximar da normalidade, parte dos pacientes pode progredir para insuficiência renal crônica, embora os sintomas clínicos dos pacientes não oligúria sejam mais leves do que os da oligúria, a taxa de ocorrência de complicações seja baixa e a taxa de mortalidade seja baixa, mas ainda assim26％ deve ser levado a sério, para os idosos fracos e os pacientes com doença renal pré-existente, não de oligúria, deve ser dializada o mais cedo possível, pode aumentar a taxa de sobrevivência e reduzir a taxa de mortalidade.

　　As medidas de prevenção da nefrite tóxica por antibióticos são as seguintes:

　　Primeiro, controlar rigorosamente os critérios de uso de medicamentos, a dose de medicamentos e o curso de tratamento geralmente seguem a dose usual, como a dose de gentamicina é8～16milhões de UI/d, o curso de tratamento deve ser5～6dia é apropriado, geralmente não deve exceder10dia, e evitar o uso repetido.

　　Segundo, evitar o uso desses medicamentos em condições de volume sanguíneo insuficiente, se for necessário usá-los, é melhor corrigir a desordem hídrica e eletrolítica antes do uso, para evitar o aumento da toxicidade renal.

　　Terceiro, evitar ao máximo e usar com cautela esses medicamentos em idosos, diabéticos e indivíduos com doença renal crônica pré-existente, especialmente aqueles com insuficiência renal crônica. Embora a toxicidade renal dos antibióticos de glicosídeo amino seja comum em idosos, se o curso não exceder1Semana, pode reduzir eficazmente a toxicidade renal.

　　Quarto, problemas de uso combinado de medicamentos, deve ser proibido o uso combinado com outros medicamentos tóxicos para rins, como cefalosporinas de primeira e segunda geração e outros medicamentos tóxicos para rins como anti-inflamatórios não esteróides.

　　Quinto, durante o uso de medicamentos, atenção deve ser dada ao monitoramento rigoroso do exame de urina, enzimas urinárias e função renal, para que a ação tóxica renal seja detectada precocemente e o medicamento seja descontinuado a tempo.

　　Evitar o uso durante a acidose.

　　Sétimo, ajuste da dose de medicamento e intervalo de administração com base na taxa de filtração de creatinina do paciente, administrar dose baixa, o curso não deve exceder1Semana é apropriada. Quando a taxa de filtração de creatinina
　　Oitavo, ajuste da dose de medicamento e intervalo de tempo com base na função renal.

　　Clínica de insuficiência renal tóxica por antibióticos é especificamente a seguinte:

　　Primeiro, exame de sangue

　　Os eosinófilos no sangue aumentam significativamente até80%, mas a duração é apenas1～2dia; hemácia e hemoglobina, plaquetas geralmente normais, às vezes com anemia leve, a razão pode estar relacionada ao dano ao interstício tubular que afeta a formação da eritropoetina e à retenção de toxinas tóxicas da insuficiência renal crônica; aumento da IgE no sangue e positivo para anticorpos TBM.

　　Segundo, exame de urina

　　2/3Os pacientes têm hematúria microscópica, urina com leucócitos, urina purulenta infecciosa, o exame de sedimento urinário pode ser visto cedo por corante de Wright, aproximadamente30% dos leucócitos são eosinófilos, alguém estatisticamente a taxa de detecção de eosinófilos na urina em nefrite intersticial aguda é66%, a espermatozoides eosinófilos ocupam a20% pode ser usado como padrão de diagnóstico da doença, pode haver cilindros de leucócitos ou cilindros de eritrócitos, a pressão osmótica da urina geralmente é maior que a pressão osmótica do sangue e a concentração de sódio na urina diminui, a proteinúria é geralmente leve a moderada, a proteinúria em grande quantidade pode ser vista em indivíduos alérgicos ao amoxicilina, norfloxacina, pode apresentar sintomas de síndrome nefrótica, enquanto os causados por outros antibióticos são raramente vistos.

　　Terceiro, indicadores de função tubular renal

　　Pode detectar a β no urino da urina2M, α1M, T-Proteína H (Tamm-Proteína de Horsfall, THP), pressão osmótica de urina e proteína de ligação de retinol (RBP), são novos índices de diagnóstico da função tubular proximal no exterior da China, a lesão da função tubular renal neste caso geralmente é bastante pronunciada, a fração de excreção de sódio na urina>2Pode apresentar sintomas de síndrome de Fanconis, ou seja, disfunção tubular proximal, diabetes, aminoacidúria, hipofosfatemia e acidose metabólica hiperclorídrica; também pode apresentar disfunção tubular distal, redução da função de urato, aparecimento de urina isotônica, nefropatia de perda de sódio e disfunção de excreção de potássio, esses são frequentemente importantes pistas para o diagnóstico de nefrite intersticial medicamentosa.

　　四、肾小球功能指标

　　一般认为药物性间质性肾炎很少累及肾小球，近年来认为本病可伴有肾小球病变，如膜性肾病、新月体肾炎，临床表现为肾病综合征，故可检测血BUN，Scr及血，尿IgG，Alb和GFR。

　　五、影像学检查

　　B超、CT等检查可发现双肾大小正常或增大。

　　六、肾活检组织病理检查

　　由抗生素引起的肾损害常以肾间质，肾小管的急性炎症为主，肾小球正常或仅有轻度系膜细胞增多，肾活检是确诊本病的手段，不同药物可引起相似的肾脏病理组织学改变，病变呈双侧弥漫性分布。

　　抗菌药中毒性肾病应尽量少吃辛辣的食物，忌烟酒。青少年在吸收营养的同时，要注意饮食均衡、清淡，不要吃太多高蛋白、高脂肪的食物。此外，在学习、工作时，要注意休息，避免过度劳累。适度的体育运动能够增强体质，但也要注意运动量的掌握，不要进行过于剧烈的运动，造成过度劳累。

　　抗菌药中毒性肾病的治疗方法：

　　一、由抗生素引起的急性过敏性间质性肾炎的处理

　　1、停用有关抗生素：轻症病例停用致敏药物后，AIN即能自发缓解。若需使用抗生素则应选择与这类药物无交叉反应的药物。

　　2、应用肾上腺皮质激素：激素治疗通常获得利尿、肾功能改善及血肌酐降至正常之疗效。一般用药剂量为，泼尼松30～60mg/d，用药1个月左右，剂量不宜过大，疗程不宜过长。有个别报道使用大剂量甲泼尼龙冲击治疗后急性肾衰缓解。由于大多数药物引起的急性间质性肾炎不用激素，单纯停药即能很快恢复，因此对激素应用要权衡利弊。

　　3、使用细胞毒药物：有学者提出环磷酰胺或环孢素可用于治疗肾功能进行性恶化的患者，对激素无反应或肾活检显示轻度或无间质纤维化者，可于糖皮质激素治疗期间使用。2周内加用环磷酰胺，如用药5～6周肾功能仍无改善，则停药；如肾功能有改善则继续使用环磷酰胺1～2个月，时间不宜过长，累积量不超过6g。

　　4、加强对症支持治疗和必要时进行透析治疗：应用透析指征同一般急性肾衰：①无尿或少尿超过2天; ②血清肌酐(Scr)442mol/L; ③BUN>21mmol/L; ④二氧化碳结合力(CO2CP)6.5mmol/L; ⑧有肺水肿或脑水肿的先兆。通过透析可以维持生命，从而赢得治疗时间。

　　Dois, o tratamento da necrose tubular aguda causada por antibióticos

　　Geralmente, os casos leves só precisam interromper o medicamento e tratar sintomáticos, a recuperação geralmente ocorre em algumas semanas; os casos graves precisam de tratamento ativo.

　　1、Cálcio, magnésio, zinco e outros cátions bivalentes têm efeito protetor contra a nefrotóxicidade dos antibióticos aminoglicosídicos, estudos em animais mostraram que, após o uso de cálcio no ATN causado por gentamicina, as mudanças patológicas e laboratoriais são significativamente aliviadas, sugerindo que a Ca2tem efeito protetor.

　　2、Uso conjunto de cálcio e verapamil (isoptin): ao usar gentamicina ao mesmo tempo, usar cálcio gluconato1g，3vez/d, oral; verapamil (isoptin)40mg，3vez/d, oral; tem efeito protetor contra a lesão nefrotóxica de gentamicina, o mecanismo de ação da proteção de cálcio pode ser reduzir a absorção de gentamicina pelas células tubulares renais; o efeito protetor da verapamil (isoptin) pode estar relacionado à interferência com a combinação de gentamicina e a membrana flagelada ou ao efeito de influenciar o processo de endocitose da célula.

　　3、Inibidores da conversão da enzima renina-angiotensina: esses medicamentos (como captopril, enalapril, benazepril, perindopril, etc.) podem inibir a formação de angiotensina II, bloquear a tubulação-Feedback renal, aumentando a efeito da enzima quimiotáctica, melhorando o fluxo sanguíneo renal, essa medida já foi usada clinicamente.

　　4、Tratamento sintomático geral: inclui o tratamento ativo da doença primária, controle de infecção, suplementação de volume sanguíneo, tratamento de choque, correção do equilíbrio hídrico e eletrolítico, observação cuidadosa da pressão arterial, da urina, do estado cardiovascular e respiratório. Em caso de suspeita clínica de nefrotóxicidade, o uso de antibióticos deve ser interrompido imediatamente.

　　5、Diurético tratamento：

　　（1）Pode ser administrado manitol (25g) ou25％山梨醇125～250ml infusão intravenosa rápida.

　　（2A combinação de furosemida com manitol às vezes pode obter um efeito diurético e natriurético melhor. Para pacientes que reagem mal ao furosemida clinicamente, pode-se considerar a administração de pequenas doses de dopamina ou atropina para melhorar o efeito diurético.

　　Experimentos em animais confirmaram que o manitol e a furosemida podem melhorar a disfunção hemodinâmica renal e prevenir a formação de tubos tubulares tubulares, seu mecanismo de ação é que o manitol é filtrado pelo glomérulo renal, não é reabsorvido pelas tubulares renais, ele tem efeito diurético por permeabilidade e furosemida inibe a reabsorção de água pela tubulações renais de contorno até a rima de Henle, prevenindo a formação de tubos proteicos tubulares, o diurético por permeabilidade pode aliviar a edema das células epiteliais tubulares renais e do tecido intersticial renal, resultando em alívio da obstrução tubular, o diurético por permeabilidade pode aumentar a eliminação de toxinas, pode prevenir o desenvolvimento de oligúria em casos de insuficiência renal aguda não oligúrica.

　　（3A combinação de péptide natriurético atrial (peptídeo natriurético) com manitol em modelos animais de ARF já foi demonstrada para melhorar a função renal; geralmente, a reidratação, manitol e furosemida são considerados um trio de prevenção e tratamento precoce da ATN.

　　（4O tratamento com medicamentos fitoterápicos tem como objetivo principal a活血化瘀，administrando 川芎、丹参等。Estudos confirmaram que o Cordyceps sinensis pode promover significativamente o crescimento de células epiteliais tubulares renais in vitro, pode aliviar significativamente a ARF induzida por gentamicina em ratos, prevenir a nefrotóxicidade induzida por kanamicina em ratos, e ter um efeito protetor benéfico contra a nefrotóxicidade dos antibióticos aminoglicosídicos no tratamento clínico, pode ter um efeito terapêutico certo contra a nefrite intersticial causada por antibióticos.

　　（5）Uso de medicamentos que promovem a recuperação e a regeneração celular:

　　① Medicamentos de nucleótidos de adenina: Os nucleótidos de adenina promovem a recuperação da estrutura das células danificadas e a recuperação da função renal, que é promovida pela estimulação da síntese de DNA e da liberação de fatores de crescimento celular pelo adenosina, promovendo a proliferação e reparo das células renais danificadas, promovendo a regeneração das células epiteliais dos tecidos renais. No modelo animal de ATN, a infusão venosa de ATP-MgCl2Após a mistura, a obstrução dos túbulos renais diminui, a refluência do líquido tubular para o estroma diminui, e a integridade das células renais é restaurada.

　　② Agente de remoção de radicais livres: No mecanismo de ATN causado por antibióticos de glicopirrolidina, os radicais livres desempenham um papel. O uso de agente de remoção de radicais livres (como allopurinol, glutatión, augaptatina e vitamina E, etc.) pode aumentar a remoção de radicais livres, portanto, proteger as células renais danificadas.

　　③ Prostaglandina PGI ou PGE pode aumentar o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular, que pode ser escolhida adequadamente.

　　Tratamento de insuficiência renal aguda

　　Quando ARF já se formou, deve ser tratado rigorosamente como insuficiência renal aguda, incluindo o tratamento da fase de oligúria, fase de poliúria e fase de recuperação. Embora ainda haja controvérsias sobre se deve ser feita diálise preventiva, a diálise ainda é a medida mais importante no tratamento de ATN, a medida mais eficaz para resgatar a insuficiência renal aguda de ATN. O tratamento de diálise pode substituir a função de excreção do rim e pode permitir que parte dos medicamentos acumulados no plasma sejam removidos, permitindo que os pacientes passem pela fase de oligúria, reduza a taxa de mortalidade e encurte o curso da doença.2No século5Na década de 0, a taxa de mortalidade de ATN foi8Mais de 0％, a queda acentuada na taxa de mortalidade de ATN nos últimos anos deve-se ao desenvolvimento da tecnologia de purificação sanguínea. Portanto, muitos estudiosos defendem a diálise o mais cedo possível.

　　Os métodos de diálise incluem diálise sanguínea e diálise peritoneal. A diálise sanguínea é mais comum, além disso, CAVH (filtração sanguínea arteriovenosa contínua), CAVHD (filtração contínua de diálise sanguínea e filtração), CVVH (filtração venosa para venosa contínua) e HDF (filtração de diálise sanguínea), devido aos muitos benefícios que não podem ser substituídos pela diálise sanguínea simples, estão sendo usados cada vez mais no tratamento de ARF; mas para alguns pacientes com baixa pressão arterial, hemorragia e condições vasculares ruins, é apropriado a diálise peritoneal, que é simples, segura e econômica e pode ser amplamente desenvolvida.