Nefropatía tóxica por antibióticos

　　La aparición de nefropatía tóxica por antibióticos puede estar relacionada con los siguientes factores:

　　Uno, antibióticos nefrotóxicos:Medicamentos antibióticos como amfotericina B, neomicina, cefalosporina II, entre otros, tienen un efecto nefrotóxico directo, mientras que penicilina G, cefalosporina (IV, VI) y otros pueden causar lesiones renales debido a alergias.

　　Dos, edad y estado renal:En pacientes mayores y en aquellos con enfermedades renales preexistentes, la tasa de ocurrencia de nefrotóxicidad es significativamente alta y grave.

　　Tres, cambios en el volumen sanguíneo efectivo y el flujo sanguíneo renal:当血容量减少导致肾血流量下降时，抗生素之肾毒性更易发生。

　　四、感染性疾病的程度及电解质紊乱：当患者的感染程度严重甚至出现中毒性休克或合并电解质紊乱时，抗生素的肾毒性增加。

　　五、患者的肝功能状态：有些抗生素可经肝解毒而后经肾排泄，当肝功能衰退时，肾脏负担加重，从而发生肾毒性作用。

　　临床上最为常见引起急性过敏性间质性肾炎的抗生素有很多种，其中以β-内酰胺类抗生素最明显。常引起ATN的抗生素包括以下几类：

　　一、氨基糖苷类抗生素：此类抗生素肾毒性大，最易引起ATN，包括卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、新霉素及链霉素等。

　　二、β-内酰胺类抗生素：青霉素类无明显肾毒性，不引起ATN。头孢菌素第一代多有不同程度的肾毒性，尤以头孢噻啶明显，头孢噻吩及头孢唑啉次之。

　　三、磺胺类药：如磺胺噻唑及磺胺嘧啶可导致：1、结晶体肾病，尤在少尿或尿pH〈5。5时易发生，其结晶堵塞肾小管可致ATN。2、血红蛋白尿症：可使G6PD缺陷患儿发生血管内溶血，导致血红蛋白尿。

　　四、其他抗生素：如两性霉素B、多黏菌素、万古霉素等也具有明显的肾毒性，可致ATN。

　　抗菌药中毒性肾病可并发听力减退、耳鸣、共济失调等，部分患者可进展为永久性肾功能衰竭。急性肾衰竭重者可出现典型的急性肾衰竭表现，见于氨基糖苷类抗生素、无机汞引起的中毒性肾病。急性过敏性间质肾炎发热、皮疹、淋巴结肿大、关节痛等全身过敏表现。也可呈肾病综合征表现。严重者表现为急性肾衰竭，见于各种药物，特别是青霉素族、磺胺药、抗结核药等中毒。慢性肾衰竭临床表现与其他原因引起的中毒性肾病相似，有时停止接触毒物后肾功能仍持续缓慢恶化，见于慢性铅中毒肾病。

　　抗菌药中毒性肾病临床表现多样化，无特异性；可发生于任何年龄，尿量和血压多正常，无或少量蛋白尿，如不高度警惕容易漏诊，患者常有全身性过敏反应，而与药物剂量无关。具体表现如下：

　　一、发热：急性过敏性间质性肾炎早期大多有发热，一般在用药后3～5天出现，据报道87％～100％患者有发热，近期有报道，发热一般在5五、oliguria, edema, acumulación de líquido en la cavidad serosa:64.3％患者中发生，通常在应用抗生素及感染已控制后再出现第2个体温高峰。

　　二、药疹：用药后出现药疹者占25％～50%，呈多形性，鲜红的瘙痒疹或多形红斑或脱皮样皮疹。

　　三、关节痛：Tres, dolor articular:

　　Los alérgicos graves también pueden tener artritis alérgica, dolor articular, dolor lumbar, hinchazón de los ganglios linfáticos o daño a la función hepática (ALT, AST elevados) y otros síntomas, los pacientes también pueden sentir dolor lumbar bilateral o unilateral debido a la hinchazón intersticial renal y la hinchazón renal, lo que puede tirar de la cáscara renal, causando dolor lumbar.四、hematuria:95la hematuria es la manifestación clínica inicial de esta enfermedad, representa1/3Por ciento, la hematuria macroscópica representa

　　y a menudo aparecen proteinuria e incluso síndrome nefrótico, insuficiencia renal aguda y hematuria son comunes en la alergia a oxacilina, en los últimos años, la tendencia al aumento de la hematuria causada por medicamentos como la quinolona ha aumentado.4五、oliguria, edema, acumulación de líquido en la cavidad serosa:50% ~1/30% de los pacientes tienen oliguria, edema, acumulación de líquido en la cavidad serosa, que puede estar relacionada con la insuficiencia renal y la anemia de proteínas, algunos pacientes pueden no tener la reacción alérgica sistémica mencionada anteriormente, y los pacientes con el trío clásico de fiebre, erupciones en la piel, dolor articular generalmente no son

　　indica que hay variabilidad en las características de diagnóstico, debido a la nefritis intersticial causada por medicamentos, a menudo se manifiesta como una falla renal aguda repentina, la insuficiencia renal aguda oligúrica (ARF) ocurre rápidamente, además de la lesión de la función glomerular (el nivel de creatinina y nitrógeno uréico en sangre aumenta rápidamente), la lesión de la función tubular también es muy clara, lo que lleva a la glucosuria renal y la hipotensión plasmática y otros trastornos anormales, por lo tanto, se debe sospechar la nefritis intersticial aguda medicamentosa de causa desconocida, se debe hacer una biopsia renal temprana para establecer el diagnóstico para evitar la omisión del diagnóstico.4la necrosis tubular renal aguda causada por antibióticos aminoglucósidos, en la etapa inicial puede no haber síntomas, especialmente en el tipo no oligúrico, a menudo se ignora por los médicos, los pacientes a menudo presentan síntomas generales como debilidad, mareos, malestar general, disminución del apetito, náuseas y vómitos, disminución de la audición, zumbidos en los oídos, desequilibrio de la coordinación, etc., los experimentos animales muestran que inyectar gentamicina a los ratones el-días después de comenzar a aumentar las enzimas urinarias (incluidas la enzima lítica, la enzima gamma, etc.),-glutamil transpeptidasa, N-aceta-β5～6aminoglucósidos (incluidos la enzima glucosaminidasa, la enzima lítica, la enzima gamma, etc.), el aumento de las enzimas urinarias es una reacción después de tomar el medicamento, no es un signo de detener el medicamento, el7días pueden aparecer anormalidades en los análisis de orina, hematuria, leucocituria, proteinuria, glucosuria, aparición de una gran cantidad de células epiteliales renales muertas y cilindros celulares, en este momento sugiere que el daño tubular renal es grave, el10días después de suspender el medicamento, el nitrógeno uréico en sangre y la creatinina aumentan significativamente, la toxicidad renal de la gentamicina está relacionada con la dosis y el tiempo, cuando se presentan proteinuria, hematuria, orina de pus, orina con cilindros, insuficiencia renal aguda de tipo oligúrico o no oligúrico, nitrógeno uréico en sangre y creatinina significativamente elevados, es un signo de detener el medicamento clínicamente, el tipo no oligúrico se refiere a la necrosis tubular renal aguda sin síntomas de oliguria o anuria, la cantidad promedio de orina diaria del paciente es superior a10ml, la mayoría de los pacientes mejoran la función renal en pocos días después de suspender el medicamento, pero también hay pacientes que mejoran42El nivel de creatinina en sangre sigue aumentando, con un promedio de26Por ciento, debe prestarse atención, para los ancianos débiles y los pacientes con enfermedad renal preexistente no de tipo oligúrico, debe comenzar la diálisis lo antes posible, lo que puede aumentar la tasa de supervivencia y reducir la tasa de mortalidad.

　　Las medidas de prevención de la nefropatía tóxica por antibióticos son las siguientes:

　　Primero, controlar estrictamente las indicaciones de medicamentos, la dosis de medicamentos y la duración del tratamiento, generalmente usar la dosis común, como la dosis de gentamicina8～16mil U/d, la duración del tratamiento debe ser5～6días es recomendable, generalmente no debe superar10días, y evitar el uso repetido.

　　Segundo, evitar su uso en condiciones de déficit de volumen sanguíneo, si es necesario usar, es mejor corregir el desequilibrio de agua y electrolitos antes de tomar medicamentos, para evitar que la toxicidad renal aumente.

　　Tercero, evitar lo más posible y usar con cautela estos medicamentos en ancianos, diabéticos y personas con enfermedad renal crónica, especialmente en personas con insuficiencia renal crónica, aunque la toxicidad renal de los antibióticos de aminoglucósidos en ancianos es común, pero si el curso no supera1semanas, puede reducir efectivamente la toxicidad renal.

　　Cuarto, problemas de medicamentos combinados, debe prohibirse la combinación con otros medicamentos renales tóxicos, como la cefalosporina de primera generación o segunda generación y otros medicamentos renales tóxicos como los antiinflamatorios no esteroideos.

　　Quinto, durante el uso de medicamentos, prestar atención a la monitorización estricta de los análisis de orina, enzimas urinarias y función renal, para detectar tempranamente los efectos tóxicos renales y detener el medicamento a tiempo.

　　Sexto, evitar su uso en acidosis.

　　Séptimo, ajustar la dosis de medicamentos y el intervalo de administración según la tasa de filtración de creatinina del paciente, administrar dosis pequeñas, la duración del tratamiento no debe superar1semanas es recomendable. Cuando la tasa de filtración de creatinina
　　Octavo, ajustar la dosis de medicamentos y el intervalo de administración según la función renal.

　　La inspección clínica específica de la nefropatía tóxica por antibióticos es la siguiente:

　　Primero, análisis de sangre

　　Los eosinófilos en la sangre aumentan significativamente hasta80%, pero la duración es solo1～2día; los eritrocitos y la hemoglobina, las plaquetas son normales, a veces hay anemia leve, la causa puede estar relacionada con el daño a los túbulos intersticiales que afecta la generación de eritropoyetina y la acumulación de sustancias tóxicas nefróticas; la elevación de la IgE en la sangre y la positividad de los anticuerpos TBM.

　　Segundo, análisis de orina

　　2/3Los pacientes tienen orina con sangre microscópica, orina con leucocitos, orina con pus infeccioso, el examen de la orina por centrifugación puede ver en la etapa temprana aproximadamente30% de los leucocitos son eosinófilos, algunas personas han estadísticas que la tasa de detección de eosinófilos en la orina en la nefritis intersticial aguda es66%, los eosinófilos en la orina ocupan20% puede ser el estándar para diagnosticar esta enfermedad, puede haber cilindros de leucocitos o cilindros de eritrocitos, la presión osmótica de la orina generalmente es mayor que la presión osmótica de la sangre y la disminución de la sodio en la orina, la proteinuria es generalmente leve a moderada, la proteinuria en grandes cantidades puede verse en personas alérgicas a amoxicilina, norfloxacina, puede manifestarse como síndrome nefrótico, mientras que otros antibióticos causados son rares.

　　Tercero, indicadores de función tubular renal

　　Se puede detectar la β en la orina2M, α1M, T-La proteína H (Tamm-La proteína de Horsfall, THP, la presión osmótica de la orina y la proteína de unión a retinol (RBP) en la orina, son nuevos indicadores para diagnosticar la función de los túbulos proximales renales en China, generalmente es más destacada la lesión de la función tubular renal en esta enfermedad, la fracción de excreción de sodio en la orina>2Puede manifestarse como síndrome de Fanconis, es decir, disfunción de los túbulos proximales renales, diabetes, aminoaciduria, nefrosis de fosfato y acidosis metabólica hiperclorémica; también puede manifestarse como disfunción de los túbulos distales renales, disminución de la función de acidificación de la urina, aparición de orina isotónica, nefropatía de pérdida de sodio y dificultad para excretar potasio, estos suelen ser importantes pistas para el diagnóstico de nefritis intersticial medicamentosa.

　　四、肾小球功能指标

　　一般认为药物性间质性肾炎很少累及肾小球，近年来认为本病可伴有肾小球病变，如膜性肾病、新月体肾炎，临床表现为肾病综合征，故可检测血BUN，Scr及血，尿IgG，Alb和GFR。

　　五、影像学检查

　　B超、CT等检查可发现双肾大小正常或增大。

　　六、肾活检组织病理检查

　　由抗生素引起的肾损害通常以肾间质、肾小管的急性炎症为主，肾小球正常或仅有轻度系膜细胞增多，肾活检是确诊本病的手段，不同药物可引起相似的肾脏病理组织学改变，病变呈双侧弥漫性分布。

　　抗菌药中毒性肾病应尽量少吃辛辣的食物，忌烟酒。青少年在吸收营养的同时，要注意饮食均衡、清淡，不要吃太多高蛋白、高脂肪的食物。此外，在学习、工作时，要注意休息，避免过度劳累。适度的体育运动能够增强体质，但也要注意运动量的掌握，不要进行过于剧烈的运动，造成过度劳累。

　　抗菌药中毒性肾病的治疗方法：

　　一、由抗生素引起的急性过敏性间质性肾炎的处理

　　1、停用相关抗生素：轻症病例停用致敏药物后，AIN即能自发缓解。若需使用抗生素则应选择与这类药物无交叉反应的药物。

　　2、应用肾上腺皮质激素：激素治疗通常可以获得利尿、肾功能改善及血肌酐降至正常之疗效。一般用药剂量为，泼尼松30～60mg/d，用药1个月左右，剂量不宜过大，疗程不宜过长。有个别报道用大剂量甲泼尼龙冲击治疗后急性肾衰缓解。由于大多数药物引起的急性间质性肾炎不用激素，单纯停药即能很快恢复，因此对激素应用要权衡利弊。

　　3、使用细胞毒药物：有学者提出环磷酰胺或环孢素可用于治疗肾功能进行性恶化的患者，对激素无反应或肾活检显示轻度或无间质纤维化者，可于糖皮质激素治疗的同时使用。2周内加用环磷酰胺，如用药5～6周肾功能仍无改善，则停药；如肾功能有改善则继续使用环磷酰胺1～2个月，时间不宜过长，累积量不超过6g。

　　4、加强对症支持治疗和必要时进行透析治疗：应用透析指征同一般急性肾衰：①无尿或少尿超过2天;②血清肌酐(Scr)442mol/L;③BUN>21mmol/L;④二氧化碳结合力(CO2CP)6.5mmol/L;⑧存在肺水肿或脑水肿的先兆。通过透析可以维持生命，从而赢得治疗时间。

　　二、抗生素引起的急性肾小管坏死的治疗

　　一般轻者只需停药及对症处理即可，停药后常在数周内康复；重者需要积极治疗。

　　1、钙、镁、锌等两价阳离子对氨基糖苷类抗生素所致的肾毒性有保护作用，动物实验表明，在庆大霉素所致的ATN上，使用钙剂后，病理及化验改变均明显减轻，提示Ca2具有防护作用。

　　2、钙剂和维拉帕米(异搏定)合用：在使用庆大霉素同时，使用葡萄糖酸钙1g，3次/d，口服；维拉帕米(异搏定)40mg，3次/d，口服；对庆大肾毒性损害确有防护作用，钙剂防护的作用机制可能是减少肾小管细胞对庆大霉素的摄取；维拉帕米(异搏定)的防护作用可能与干扰庆大霉素和刷状缘膜的结合或影响细胞对其的吞饮过程有关。

　　3、血管紧张素转换酶抑制剂：此类制剂(如卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利等)可抑制血管紧张素Ⅱ生成，阻滞管-球反馈，使激肽释放酶增加，改善肾血流，这种措施已用于临床。

　　4、一般对症治疗：包括积极治疗原发病，控制感染、补充血容量、抗休克、纠正水电解质平衡，密切观察血压、尿量、心肺情况。一旦临床上怀疑有肾毒性，应立即停用抗生素。

　　5、利尿治疗：

　　（1）可给予甘露醇(25g)或25％山梨醇125～250ml静脉快速滴注。

　　（2呋塞米与甘露醇合用，有时可获得较好的利尿和利钠效果。临床对呋塞米反应差的患者，可考虑给予小剂量多巴胺或山莨菪碱，以增强利尿效果。

　　动物实验证实，甘露醇和呋塞米可以改善肾内血流动力学异常和防止肾小管管型形成，其作用机制是甘露醇经肾小球滤过，不被肾小管重吸收，它具有渗透性利尿和呋塞米抑制近曲小管至亨利襻肾小管水分重吸收，防止肾小管蛋白管型的形成，渗透性利尿使肾小管上皮细胞及肾间质的水肿减轻，从而使肾小管阻塞减轻，渗透性利尿可增加毒素的清除，对非少尿型急性肾衰可防止发展为少尿型。

　　（3心房钠尿肽(心钠素)与甘露醇合用在ARF动物模型已被证明有改善肾功能的作用；通常把补液、甘露醇和呋塞米作为ATN早期防治的三步曲。

　　（4El tratamiento con medicamentos a base de hierbas: el objetivo principal del uso de medicamentos a base de hierbas es la活血化瘀，给予川芎、丹参等。有研究证实，冬虫夏草可明显促进体外肾小管上皮细胞的生长，能明显减轻庆大霉素所致大鼠ARF，预防卡那霉素所致大鼠的肾毒性，临床上对氨基糖苷类抗生素所致肾毒性有良好保护作用，可能对抗生素所致的间质性肾炎也有一定的治疗作用。

　　（5）Uso de medicamentos que promueven la recuperación y la regeneración celular:

　　① Medicamentos de nucleótidos de adenina: Los nucleótidos de adenina promueven la recuperación de la estructura de las células dañadas y la recuperación de la función renal, lo hacen mediante la estimulación de la síntesis de DNA y la liberación de factores de crecimiento celular por el adenosin, promoviendo la proliferación y reparación de las células renales dañadas, haciendo que las células epiteliales de las unidades renales se regeneren. En el modelo animal de ATN, la inyección intravenosa de ATP-MgCl2Después de la mezcla, se alivia la obstrucción de los túbulos renales, se reduce la retropermeabilidad del líquido tubular al intersticio, y se recupera la integridad de la organización de las unidades renales.

　　② Agente limpiador de radicales libres: En el mecanismo de ATN causado por antibióticos de aminoglucósidos, los radicales libres juegan un papel, y el uso de agente limpiador de radicales libres (como alopurinol, glutatión, augustin y vitamina E, etc.) puede aumentar la eliminación de radicales libres, protegiendo así las células renales dañadas.

　　③ La prostaglandina PGI o PGE puede aumentar el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular, y se puede elegir adecuadamente.

　　Tercero, el tratamiento de la insuficiencia renal aguda

　　Cuando ARF ya se ha formado, debe tratarse estrictamente según la insuficiencia renal aguda, las medidas incluyen el tratamiento de la etapa de oliguria, la etapa de poliuria y la etapa de recuperación. Aunque aún hay controversias sobre si se debe realizar diálisis preventiva, la diálisis sigue siendo la medida más importante en el tratamiento de ATN, y es la medida más efectiva para salvar la insuficiencia renal aguda de ATN. El tratamiento de diálisis puede reemplazar la función de excreción renal y puede extraer parte de los medicamentos acumulados en la plasma, lo que permite que los pacientes pasen la etapa de oliguria, reduzca la tasa de mortalidad y acorte el curso de la enfermedad.2En el siglo 05En los años 0, la tasa de mortalidad de ATN alcanzó8Más del 0％, en los últimos años, la tasa de mortalidad de ATN ha disminuido significativamente debido al desarrollo de la tecnología de depuración sanguínea. Por lo tanto, la mayoría de los académicos creen que es necesario comenzar la diálisis lo antes posible.

　　Los métodos de diálisis incluyen diálisis peritoneal y diálisis de sangre. La diálisis de sangre es más común, además, CAVH (filtración sanguínea arteriovenosa continua), CAVHD (filtración continua de diálisis de sangre y filtrado), CVVH (filtración venosa a venosa continua) y HDF (filtrado de diálisis de sangre), debido a que tienen muchas ventajas que no pueden ser sustituidas por la diálisis de sangre simple, se utilizan cada vez más en el tratamiento de ARF; pero para algunos pacientes con hipotensión, hemorragia y condiciones vasculares deficientes, es adecuado la diálisis peritoneal, esta terapia es sencilla, segura y económica, y se puede llevar a cabo a gran escala.