Nefrite tossica da antibiotici

　　L'insorgenza della nefrite tossica da antibiotici può essere associata ai seguenti fattori:

　　Primo, antibiotici tossici per i reni:Farmaci antibatterici come la fusidiamina B, la neomicina, la cefalosporina II hanno un effetto tossico renale diretto, mentre la penicillina G, la cefalosporina (IV, VI) possono causare danni renali per allergia.

　　Secondo, età e stato funzionale renale:Nei pazienti anziani e nei pazienti con malattie renali preesistenti, la frequenza e la gravità dell'insufficienza renale tossica sono significativamente più alte.

　　Terzo, variazione della capacità ematica effettiva e del flusso ematico renale:当血容量减少导致肾血流量下降时，抗生素之肾毒性更易发生。

　　四、感染性疾病的程度及电解质紊乱：当患者的感染程度严重甚至出现中毒性休克或合并电解质紊乱时，抗生素的肾毒性增加。

　　五、患者的肝功能状态：有些抗生素可经肝解毒而后经肾排泄，当肝功能衰退时，肾脏负担加重，从而发生肾毒性作用。

　　临床上最为常见引起急性过敏性间质性肾炎的抗生素有很多种，其中以β-内酰胺类抗生素最明显。常引起ATN的抗生素包括以下几类：

　　一、氨基糖苷类抗生素：此类抗生素肾毒性大，最易引起ATN，包括卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、新霉素及链霉素等。

　　二、β-内酰胺类抗生素：青霉素类无明显肾毒性，不引起ATN。头孢菌素第一代多有不同程度的肾毒性，尤以头孢噻啶明显，头孢噻吩及头孢唑啉次之。

　　三、磺胺类药：如磺胺噻唑及磺胺嘧啶可导致：1、结晶体肾病，尤在少尿或尿pH〈5。5时易发生，其结晶堵塞肾小管可致ATN。2、血红蛋白尿症：可使G6PD缺陷患儿发生血管内溶血，导致血红蛋白尿。

　　四、其他抗生素：如两性霉素B、多黏菌素、万古霉素等也具有明显的肾毒性，可致ATN。

　　抗菌药中毒性肾病可并发听力减退、耳鸣、共济失调等，部分患者可进展为永久性肾功能衰竭。急性肾衰竭重者可出现典型的急性肾衰竭表现，见于氨基糖苷类抗生素、无机汞引起的中毒性肾病。急性过敏性间质肾炎发热、皮疹、淋巴结肿大、关节痛等全身过敏表现。也可呈肾病综合征表现。严重者表现为急性肾衰竭，见于各种药物，特别是青霉素族、磺胺药、抗结核药等中毒。慢性肾衰竭临床表现与其他原因引起的中毒性肾病相似，有时停止接触毒物后肾功能仍持续缓慢恶化，见于慢性铅中毒肾病。

　　抗菌药中毒性肾病临床表现多样化，无特异性；可发生于任何年龄，尿量和血压多正常，无或少量蛋白尿，如不高度警惕容易漏诊，患者常有全身性过敏反应，而与药物剂量无关。具体表现如下：

　　一、发热：急性过敏性间质性肾炎早期大多有发热，一般在用药后3～5天出现，据报道87％～100％患者有发热，近期有报道，发热一般在50％～64.3％患者中发生，通常在应用抗生素及感染已控制后再出现第2个体温高峰。

　　二、药疹：用药后出现药疹者占25％～50%,呈现多形性，鲜红的瘙痒疹或多形红斑或脱皮样皮疹。

　　III. Dolore articolare:I pazienti iperallergici possono anche avere artrite allergica, dolore articolare, dolore lombare, ingrossamento dei linfonodi o danni alla funzione epatica (ALT, AST elevati) ecc., i pazienti possono anche sentire dolore lombare bilaterale o unilaterale a causa della distensione della membrana renale a causa dell'edema interstiziale renale e dell'ingrandimento del rene.

　　IV. Ematuria:L'ematuria è spesso la prima manifestazione clinica della malattia, rappresenta95％, ematuria macroscopica rappresenta1/3, e spesso si verificano proteinuria persino sindrome nefrosica, insufficienza renale acuta e ematuria sono comuni con allergia a oxacillina, negli ultimi anni c'è una tendenza all'aumento dell'ematuria causata da farmaci chinolonici.

　　V. Oliguria, edema, accumulo di fluido nelle cavità serose:40％～50％ dei pazienti ha oliguria, edema, accumulo di fluido nelle cavità serose, potrebbe essere correlato a insufficienza renale e ipoproteinemia, alcuni pazienti possono non avere la reazione allergica sistemica menzionata sopra, i pazienti con sindrome triadica (febbre, eruzione cutanea, dolore articolare) sono generalmente insufficienti1/3, il che indica che ci sono variazioni nelle caratteristiche diagnostiche, poiché la nefrite interstiziale causata dal farmaco si manifesta spesso con un peggioramento improvviso della funzione renale, la rapida insufficienza renale acuta oligoanurica (ARF), oltre al danno alla funzione glomerulare (aumento rapido del creatinina e dell'urea nel siero), il danno alla funzione tubulare renale è spesso molto evidente, portando a anomalie come la diabete renale e iperosmolarità, quindi la sindrome acuta di insufficienza renale di causa sconosciuta dovrebbe sospettare una nefrite interstiziale acuta da farmaco, dovrebbe essere eseguita una biopsia renale precocemente per chiarire la diagnosi e prevenire la diagnosi infausta.

　　aminosaccharidi antibiotici causano necrosi tubulare renale acuta, nei primi stadi possono non esserci sintomi, specialmente nei pazienti non oligoanurici, spesso ignorati dai medici, i pazienti possono presentare sintomi sistemici come astenia, vertigini, malessere generale, riduzione dell'appetito, nausea e vomito, riduzione dell'udito, tinnito, disordini dell'equilibrio, ecc., gli esperimenti sugli animali mostrano che somministrare gentamicina ai ratti il4giorni si verifica un aumento delle urine enzimatiche (inclusi la lisozima, γ-glutamiltransferasi, N-acetil-β-amilasi glucosaminica ecc.), l'aumento delle urine enzimatiche è una reazione al farmaco, non un segno di sospensione del farmaco, il5～6giorni possono verificarsi anomalie delle urine di routine, ematuria, leucocituria, proteinuria, diabete, la comparsa di grandi quantità di cellule epiteliali renali morte e cellule tubulari, al momento si indica che i danni ai tubuli renali sono gravi, il7giorni il nitruro di urea e il creatinina nel sangue aumentano significativamente, la tossicità renale del gentamicina è correlata alla dose e al tempo, quando si verificano proteinuria, ematuria, cistite, urine con corpuscoli, insufficienza renale acuta di tipo oligoanurico o non oligoanurico, aumento significativo del nitruro di urea e del creatinina nel sangue, è un segno clinico di sospensione del farmaco, il tipo non oligoanurico si riferisce a una necrosi tubulare renale acuta senza oliguria o anuria, la quantità di urina urinata dal paziente medio ogni giorno è superiore a1000ml, la funzione renale della maggior parte dei pazienti migliora entro pochi giorni dopo l'interruzione del farmaco, ma ci sono anche pazienti che migliorano10giorni il creatinina nel sangue continua a salire, in media dopo il manifestarsi della malattia42giorni può tornare alla normalità o essere quasi normale, alcuni pazienti possono sviluppare insufficienza renale cronica, nonostante i sintomi clinici dei pazienti non oligoanurici siano meno gravi rispetto a quelli degli oligoanurici, la frequenza delle complicazioni è bassa, la mortalità è bassa, ma ci sono ancora26％, dovrebbe essere prestata attenzione, per i pazienti anziani e deboli, con malattie renali preesistenti non di tipo oligoanurico, la dialisi dovrebbe essere iniziata il prima possibile, può migliorare la sopravvivenza e ridurre la mortalità.

　　Prevenzione delle malattie renali tossiche da antibiotici: i metodi di prevenzione sono i seguenti:

　　Primo, controllare rigorosamente l'indicazione, la dose del farmaco e la durata del trattamento, generalmente utilizzare la dose abituale, come la dose di gentamicina8～16mila U/d, la durata del trattamento è5～6Giorni è meglio, di solito non dovrebbe superare10Giorni, e evitare l'uso ripetuto.

　　Secondo, evitare l'uso di questo tipo di farmaco in condizioni di ipovolemia, se necessario, correggere la disordine idroelettrolitico prima di somministrare il farmaco, per evitare un aumento della tossicità renale.

　　Terzo, per gli anziani, i diabetici e i pazienti con malattia renale cronica, specialmente quelli con insufficienza renale cronica, evitare di usare questo tipo di farmaco il più possibile e usarlo con cautela. Anche se la tossicità renale da antibiotici aminoglicosidici negli anziani è comune, ma se la durata del trattamento non supera1Settimane, può ridurre efficacemente la tossicità renale.

　　Quarto,问题时，应禁止与其他肾毒性药物合用，如第一代或第二代头孢菌素类和其他肾毒性药物如非甾体类消炎药等。

　　Quinto, durante il trattamento, monitorare strettamente le urine, le urine enzimatiche e la funzione renale, per rilevare precocemente l'effetto tossico renale e sospendere il trattamento in tempo.

　　Sesto, evitare l'uso durante l'acidosi.

　　Settimo, adattare la dose di farmaci e l'intervallo di somministrazione in base alla clearance della creatinina del paziente, somministrare dosi piccole, la durata del trattamento non dovrebbe superare1Settimane è meglio. Quando la clearance della creatinina
　　Ottavo, adattare la dose di farmaci e l'intervallo di somministrazione in base alla funzione renale.

　　Controlli clinici specifici per la nefrite tossica agli antibiotici sono i seguenti:

　　Primo, esame del sangue

　　I granulociti eosinofili nel sangue sono significativamente aumentati fino a80％， ma la persistenza è solo1～2Giorni; emoglobina e ematocrito, i trombociti sono spesso normali, a volte c'è anemia lieve, la cui causa potrebbe essere il danno alle cellule tubulari interstiziali che influenzano la formazione dell'ereptina e la ritenzione di sostanze tossiche renali; aumento del livello di IgE nel sangue e positività dell'antibordo TBM.

　　Secondo, esame delle urine

　　2/3I pazienti presentano ematuria microscopica, leucocituria, cistite aspecifica, la ricerca delle urine sedimentate può mostrare che nelle fasi iniziali della colorazione di Wright,30％ dei leucociti sono granulociti eosinofili, alcune persone hanno stimato che la percentuale di granulociti eosinofili nelle urine in nefrite interstiziale acuta è66％ superiori, le granulociti eosinofili rappresentano la percentuale di leucociti nell'urina20％ può essere considerato lo standard di diagnosi di questa malattia, possono esserci cellule renali bianche o cellule renali rosse, la pressione osmotica dell'urina è spesso superiore alla pressione osmotica del sangue e il contenuto di sodio nell'urina diminuisce, la proteinuria è spesso lieve o moderata, la proteinuria massiccia può essere osservata nei soggetti allergici all'amoxicillina, alla norfloxacina, può presentare sintomi di sindrome nefrosica, mentre è raro nei casi causati da altri antibiotici.

　　Terzo, indicatori della funzione tubulare renale

　　Si può rilevare β nel sangue e nelle urine2M, α1M, T-Proteina H (Tamm-Proteina di Horsfall, THP), pressione osmotica dell'urina e proteina di legame del retinolo (RBP), sono nuovi indicatori per la diagnosi della funzione dei tubuli renali prossimali in Cina, la lesione della funzione tubulare renale in questa malattia è generalmente significativa, la frazione di escrezione di sodio nell'urina>2Può presentare sintomi di sindrome di Fanconis, ovvero disfunzione dei tubuli renali prossimali, con comparsa di diabete, aminoacidiuria, fosfaturia e acidosi metabolica ipochloremica; può anche presentare disfunzione dei tubuli renali distali, riduzione della funzione di acidificazione dell'urina, con comparsa di urine ipotoniche, nefrosi da perdita di sodio e difficoltà nella escrezione di potassio, questi sintomi sono spesso importanti线索 per la diagnosi di nefrite interstiziale da farmaci.

　　四、肾小球功能指标

　　一般认为药物性间质性肾炎很少累及肾小球，近年来认为本病可伴有肾小球病变，如膜性肾病、新月体肾炎，临床表现为肾病综合征，故可检测血BUN，Scr及血，尿IgG，Alb和GFR。

　　五、影像学检查

　　B超、CT等检查可发现双肾大小正常或增大。

　　六、肾活检组织病理检查

　　由抗生素引起的肾损害常以肾间质，肾小管的急性炎症为主，肾小球正常或仅有轻度系膜细胞增多，肾活检是确诊本病的手段，不同药物可引起相似的肾脏病理组织学改变，病变呈双侧弥漫性分布。

　　抗菌药中毒性肾病应尽量少吃辛辣的食物，忌烟酒。青少年在吸收营养的同时，要注意饮食均衡、清淡，不要吃太多高蛋白、高脂肪的食物。此外，在学习、工作时，要注意休息，避免劳累过度。适度的体育运动能够增强体质，但也要注意运动量的掌握，不要进行过于剧烈的运动，造成过度劳累。

　　抗菌药中毒性肾病的治疗方法：

　　一、抗生素引起的急性过敏性间质性肾炎的处理

　　1、停用有关抗生素：轻症病例停用致敏药物后，AIN即能自发缓解。若需使用抗生素则应选择与这类药物无交叉反应的药物。

　　2、应用肾上腺皮质激素：激素治疗常获得利尿、肾功能改善及血肌酐下降至正常之疗效。一般用药剂量为，泼尼松30～60mg/d，用药1个月左右，剂量不宜过大，疗程不宜过长。有个别报道用大剂量甲泼尼龙冲击治疗后急性肾衰缓解。由于大多数药物引起的急性间质性肾炎不用激素，单纯停药即能很快恢复，因此对激素应用要权衡利弊。

　　3、使用细胞毒药物：有学者提出环磷酰胺或环孢素可用于治疗肾功能进行性恶化的病人，对激素没反应或肾活检显示轻度或无间质纤维化者，可于糖皮质激素治疗的2周内加用环磷酰胺，如用药5～6周肾功能仍无改善，则停药；如肾功能有改善则继续用环磷酰胺1～2个月，时间不宜过长，累积量不超过6g。

　　4、加强对症支持治疗和必要时作透析治疗：应用透析指征同一般急性肾衰：①无尿或少尿超过2天; ②血清肌酐(Scr)442mol/L; ③BUN>21mmol/L; ④二氧化碳结合力(CO2CP)6.5mmol/L; ⑧有肺水肿或脑水肿先兆。通过透析可维持生命，从而赢得治疗时间。

　　Secondo, il trattamento della necrosi tubulare renale acuta causata dagli antibiotici.

　　In generale, i casi lievi possono essere trattati semplicemente con la sospensione del farmaco e il trattamento sintomatico, spesso si riprende entro poche settimane; i casi gravi richiedono un trattamento attivo.

　　1、calcio, magnesio, zinco e altri cationi bivalenti hanno un'azione protettiva contro la nefrotossicità degli antibiotici aminoglicosidici, secondo sperimentazioni sugli animali, durante l'ATN causato da Gentamicina, dopo l'uso del sale di calcio, le modifiche patologiche e di laboratorio sono significativamente migliorate, suggerendo Ca...2ha un'efficacia di protezione.

　　2、uso concomitante di sale di calcio e verapamil (isoptin): durante l'uso di Gentamicina, utilizzare il sale di calcio glicosilico1g,3次/d, per via orale; verapamil (isoptin)40mg,3次/d, per via orale; ha un'efficacia di protezione significativa contro i danni nefrotossici da Gentamicina, il meccanismo di protezione del sale di calcio potrebbe essere ridurre l'assorbimento delle cellule tubulari renali del Gentamicina; l'effetto di protezione della verapamil (isoptin) potrebbe essere correlato all'interruzione della combinazione di Gentamicina e della membrana di frangia o all'influenza del processo di endocitosi delle cellule.

　　3、inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina: questo tipo di preparato (come il captopril, l'enalapril, il benazepril, il perindopril, ecc.) può inibire la generazione dell'angiotensina II, bloccare il tubulo...-La retroazione del globulo rotondo, che aumenta l'enzima di rilascio della bradichinina, migliora il flusso renale, questa misura è stata utilizzata clinicamente.

　　4、trattamento sintomatico generale: inclusi il trattamento attivo della malattia primaria, il controllo dell'infezione, la supplementazione del volume ematico, la correzione dello shock, la correzione dell'equilibrio idroelettrolitico, l'osservazione attiva della pressione sanguigna, della quantità di urina, delle condizioni polmonari e cardiache. Una volta sospettato clinicamente di avere nefrotossicità, è necessario interrompere immediatamente l'uso degli antibiotici.

　　5、trattamento diuretico:

　　（1）può somministrare mannitolo(25g) o25％sorbitolo125～250ml iniezione endovenosa rapida.

　　（2La combinazione di furosemide e mannitolo può a volte ottenere un'efficacia di diuresi e diuresi sodica migliore. Nei pazienti con una reazione scarsa alla furosemide, si può considerare di somministrare dosi piccole di dopamina o atropina per migliorare l'effetto di diuresi.

　　Esperienze sperimentali sugli animali hanno dimostrato che il mannitolo e la furosemide possono migliorare l'anomalia della dinamica del flusso di sangue nei reni e prevenire la formazione di tipi di tubuli renali, il loro meccanismo d'azione è che il mannitolo viene filtrato attraverso il glomerulo renale, non assorbito dai tubuli renali, ha un'azione di diuresi osmotica e la furosemide inibisce la riassorbimento di acqua nel tubulo renale di contorno di Henle, prevenendo la formazione di tipi di tubuli renali proteici, la diuresi osmotica può ridurre l'edema delle cellule epiteliali tubulari renali e del tessuto interstiziale renale, rendendo la ostruzione dei tubuli renali meno grave, la diuresi osmotica può aumentare la rimozione dei tossici, può prevenire lo sviluppo di oliguria nel tipo di insufficienza renale acuta non oligurica.

　　（3La combinazione di natriuretic peptidi atriali (natriuretic peptide) e mannitolo in modelli animali di ARF è stata dimostrata avere un'azione di miglioramento della funzione renale; di solito si considera la somministrazione di fluidi, mannitolo e furosemide come una triade per la prevenzione e il trattamento precoce di ATN.

　　（4Il trattamento con erbe medicinali: l'obiettivo principale dell'uso delle erbe medicinali è promuovere la circolazione del sangue e dissolvere l'accumulo di coagulo, fornendo Chuanxiong, Danshen e altri. Studi hanno dimostrato che il Cordyceps sinensis può promuovere significativamente la crescita delle cellule epiteliali tubulari renali in vitro, può ridurre significativamente l'ARF causata da Gentamicina nei ratti, prevenire la nefrotossicità causata da Kanamycin nei ratti, avere un'azione protettiva buona contro la nefrotossicità causata dagli antibiotici aminoglicosidici, e può avere un'azione terapeutica significativa contro la nefrite interstiziale causata dagli antibiotici.

　　（5）Uso di farmaci che promuovono la riparazione e la rigenerazione cellulare:

　　① Farmaci a nucleoside adenina: La nucleoside adenina promuove la ripristino della struttura delle cellule danneggiate e la ripresa della funzione renale, attraverso l'adenosina che stimola la sintesi del DNA e la liberazione dei fattori di crescita cellulare, promuove la proliferazione e la riparazione delle cellule renali danneggiate, fa rigenerare le cellule epiteliali delle unità renali. Negli animali modello di ATN, l'iniezione endovenosa di ATP-MgCl2Dopo il miscuglio, riduce l'obstruzione dei tubuli renali, riduce la riflusione del liquido tubulare nel tessuto interstiziale, ripristina l'integrità dell'organizzazione delle unità renali.

　　② Agente di rimozione dei radicali liberi: Nell'ATN causato dagli antibiotici aminoglicosidici c'è un ruolo dei radicali liberi. L'uso di agenti di rimozione dei radicali liberi (come allopurinolo, glutatione, ogliosina e vitamina E, ecc.) può aumentare la rimozione dei radicali liberi, proteggendo così le cellule renali danneggiate.

　　③ Il prostaglandina PGI o PGE può aumentare il flusso sanguigno renale e la filtrazione glomerulare, può essere scelto appropriatamente.

　　Terzo, il trattamento dell'insufficienza renale acuta

　　Quando l'ARF è già formedo, deve essere trattato rigorosamente come insufficienza renale acuta, le misure includono il trattamento della fase oligurica, della fase poliurica e della fase di recupero. Anche se ci sono ancora discussioni su se eseguire la dialisi preventiva, la dialisi è sempre il metodo di trattamento più importante per l'ATN, è la misura più efficace per salvare l'insufficienza renale acuta dell'ATN. Il trattamento di dialisi può sostituire la funzione di escrezione dei reni e può trasportare parte dei farmaci accumulati nel plasma, può far passare il paziente attraverso la fase oligurica, ridurre la mortalità e abbreviare la durata della malattia.2Secolo5Anni, il tasso di mortalità dell'ATN è stato alto8Oltre il 0％, negli ultimi anni, il tasso di mortalità dell'ATN è diminuito drasticamente grazie allo sviluppo della tecnologia di depurazione del sangue. Pertanto, la maggior parte degli studiosi sostiene di iniziare la dialisi il prima possibile.

　　I metodi di dialisi includono emodialisi e dialisi peritoneale. L'emodialisi è più comune, in aggiunta, CAVH (filtraggio sanguigno arterovenoso continuo), CAVHD (dialisi peritoneale arterovenosa continua), CVVH (filtraggio sanguigno venoso-venoso continuo) e HDF (dialisi filtraggio del sangue), grazie ai loro molti vantaggi insostituibili rispetto alla dialisi sanguigna semplice, sono sempre più utilizzati nel trattamento dell'ARF; ma per alcuni pazienti con bassa pressione sanguigna, emorragia, condizioni vascolari scarse, la dialisi peritoneale è più adatta, questa terapia è semplice, sicura ed economica, può essere diffusa.