抗菌药中毒性肾病

　　抗菌药中毒性肾病的发生可能与下列因素有关：

　　一、肾脏毒性的抗菌药：如两性霉素B、新霉素、头孢菌素Ⅱ等有直接的肾毒性作用，而青霉素G、头孢菌素（Ⅳ、Ⅵ）等可因过敏而引起肾损害。

　　二、年龄及肾功能状态：在老年患者及原有肾脏病者，肾毒性发生率明显高而且严重。

　　三、有效血容量及肾血流量的变化：当血容量减少导致肾血流量下降时，抗生素之肾毒性更易发生。

　　四、感染性疾病的程度及电解质紊乱：当患者的感染程度严重甚至出现中毒性休克或合并电解质紊乱时，抗生素的肾毒性增加。

　　五、患者的肝功能状态：有些抗生素可经肝解毒而后经肾排泄，当肝功能衰退时，肾脏负担加重，从而发生肾毒性作用。

　　临床上最为常见引起急性过敏性间质性肾炎的抗生素有很多种，其中以β-内酰胺类抗生素最明显。常引起ATN的抗生素包括以下几类：

　　一、氨基糖苷类抗生素：此类抗生素肾毒性大，最易引起ATN，包括卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、新霉素及链霉素等。

　　二、β-内酰胺类抗生素：青霉素类无明显肾毒性，不引起ATN。头孢菌素第一代多有不同程度的肾毒性，尤以头孢噻啶明显，头孢噻吩及头孢唑啉次之。

　　三、磺胺类药：如磺胺噻唑及磺胺嘧啶可导致：1、结晶体肾病，尤在少尿或尿pH〈5。5时易发生，其结晶堵塞肾小管可致ATN。2、血红蛋白尿症：可使G6PD缺陷患儿发生血管内溶血，导致血红蛋白尿。

　　四、其他抗生素：如两性霉素B、多黏菌素、万古霉素等也具有明显的肾毒性，可致ATN。

　　抗菌药中毒性肾病可并发听力减退、耳鸣、共济失调等，部分患者可进展为永久性肾功能衰竭。急性肾衰竭重者可出现典型的急性肾衰竭表现，见于氨基糖苷类抗生素、无机汞引起的中毒性肾病。急性过敏性间质肾炎发热、皮疹、淋巴结肿大、关节痛等全身过敏表现。也可呈肾病综合征表现。严重者表现为急性肾衰竭，见于各种药物，特别是青霉素族、磺胺药、抗结核药等中毒。慢性肾衰竭临床表现与其他原因引起的中毒性肾病相似，有时停止接触毒物后肾功能仍持续缓慢恶化，见于慢性铅中毒肾病。

　　抗菌药中毒性肾病临床表现多样化，无特异性；可发生于任何年龄，尿量和血压多正常，无或少量蛋白尿，如不高度警惕容易漏诊，患者常有全身性过敏反应，而与药物剂量无关。具体表现如下：

　　一、发热：急性过敏性间质性肾炎早期大多有发热，一般在用药后3～5天出现，据报道87％～100％患者有发热，近期有报道，发热一般在50％～64.3％患者中发生，通常在应用抗生素及感染已控制后再出现第2个体温高峰。

　　二、药疹：用药后出现药疹者占25％～50%，呈多形性，鲜红的瘙痒疹或多形红斑或脱皮样皮疹。

　　Третий: артралгия:Высокочувствительные пациенты также могут иметь аллергический артрит, артралгию, боли в спине, увеличение лимфатических узлов или повреждение функции печени (ALT, AST升高), пациенты также могут чувствовать боли в пояснице с обеих или одной стороны из-за отека интерстициальной ткани почек и увеличения почек, что может привести к растяжению капсулы почки.

　　Четвертый: гематурия:Гематурия часто является первым клиническим проявлением этого заболевания, составляет95％, макроскопическая гематурия составляет1/3и часто возникает протеинурия, даже нефротический синдром, острая почечная недостаточность и гематурия часто встречаются при аллергии на оксациллин, в последние годы наблюдается тенденция к увеличению случаев гематурии, вызываемых препаратами из группы кварцетина.

　　Пятый: олигурия, отеки, выпот в плевральной полости:40％～50％ пациентов имеют олигурию, отеки, выпот в плевральной полости, которые могут быть связаны с почечной недостаточностью и гипопротеинемией, некоторые пациенты могут не иметь вышеупомянутых общих аллергических реакций, пациенты с典型的 триадой (лихорадка, кожная сыпь, артралгия) обычно не превышают1/3показывает, что у пациентов с интерстициальным нефритом, вызываемым лекарствами, функция почек внезапно ухудшается, быстро развивается олигурическая острая почечная недостаточность (ОПН), кроме повреждения функции почечных клубочков (быстрое повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке), повреждение функции почечных канальцев также часто очень明显,从而导致 почечная глюкозурия и низкая осмолярность и другие аномалии, поэтому для不明ных причин острой почечной недостаточности следует подозревать острую интерстициальную нефрит, следует как можно скорее провести биопсию почки для уточнения диагноза, чтобы избежать пропуска диагноза.

　　аминогликозидные антибиотики вызывают острую почечную тубулярную некроз, в начале может не быть明显的 симптомов, особенно у пациентов с неолигурией, часто игнорируются врачами, пациенты часто проявляют общую слабость, головокружение, общее недомогание, снижение аппетита, тошнота и рвота, снижение слуха, звон в ушах, расстройство координации движений и т.д., эксперименты на животных показывают, что инъекции гентамицина у мышей через4дней появляется повышение уровня мочевых ферментов (включая лизоцим, γ-гамма-глютамилтрансфераза, N-ацетил-β-глюкозидаза и т.д.), повышение уровня мочевых ферментов является реакцией на прием лекарств, не является показанием к прекращению приема лекарств,5～6дней могут возникнуть аномалии мочи, гематурия, лейкоцитурия, протеинурия, глюкозурия, появление большого количества мертвых клеток эпителия почек и цистиновых трубок, в этот момент указывает на тяжелое повреждение почечных канальцев,7дней уровень мочевины и креатинина в крови значительно повышается, нефротоксичность гентамицина связана с дозой и продолжительностью, при клинических проявлениях протеинурии, гематурии, пиури, цистинурии, острой почечной недостаточности с олигурией или без олигурии, значительным повышением уровня мочевины и креатинина в крови, это является показанием к прекращению приема препарата, неолигурия означает отсутствие олигурии или анурии, средний суточный диурез пациентов превышает1000 мл, у большинства пациентов функция почек начинает улучшаться в течение нескольких дней после отмены препарата, но у некоторых пациентов функция почек улучшается10дней уровень креатинина в крови продолжает расти, в среднем через42дней может вернуться к норме или к близкому к норме состоянию, у некоторых пациентов развивается хроническая почечная недостаточность, несмотря на то, что клинические проявления у пациентов с неолигурией обычно менее выражены, чем у пациентов с олигурией, частота возникновения осложнений низка, смертность низка, но все же есть26％, следует уделять внимание. Для пожилых и ослабленных людей, у которых уже есть почечные заболевания и у которых нет олигурии, следует как можно скорее начать диализ, чтобы повысить выживаемость и уменьшить смертность.

　　Меры профилактики токсического нефрита, вызванного антибиотиками:

　　Первый раздел. Тщательно соблюдать показания к применению, дозировку и курс лечения обычно в соответствии с обычной дозировкой, например, доза гентамицина составляет8～16тысяч единиц/дней, курс лечения5～6дней为宜, в общем, не должно превышать10дней, и следует избегать повторного использования.

　　Второй раздел. Избегать использования таких препаратов при недостаточном объеме крови, если необходимо использовать, лучше всего исправить водно-электролитный дисбаланс перед приемом лекарств, чтобы не увеличивать нефротоксичность.

　　Третий раздел. Для пожилых людей, диабетиков и пациентов с хронической почечной болезнью, особенно с хронической почечной недостаточностью, следует как можно больше избегать и с осторожностью использовать такие препараты.尽管老年使用氨基糖苷类抗生素出现肾毒性是常见的，但如疗程不超过1недели, что может эффективно уменьшить нефротоксичность.

　　Четвертый раздел. Вопросы комбинированной терапии, следует禁止 комбинированное использование с другими нефротоксическими препаратами, такими как цефалоспорины первого и второго поколения и другие нефротоксические препараты, такие как нестероидные противовоспалительные препараты и т.д.

　　Пятый раздел. В период приема лекарств следует严密监测 общий анализ мочи, мочевую энзиму, функцию почек, чтобы своевременно обнаружить нефротоксическое действие и прекратить прием лекарств.

　　Избегать использования в случае ацидоза.

　　Седьмой раздел. Коррекция дозировки и интервала между приемами лекарств в зависимости от уровня клиренса креатинина пациента, назначение малых доз, курс лечения не должен превышать1недели为宜. При уровне креатинина в плазме
　　Восьмой раздел. Анализ функции почек для коррекции дозировки и интервала между приемами лекарств.

　　Клинические исследования для токсического нефрита, вызванного антибиотиками, конкретно таковы:

　　Первый раздел. Общий анализ крови

　　Эозинофилы в крови значительно повышены до80%, но продолжительность только1～2дней; эритроциты и гемоглобин, тромбоциты обычно нормальные, иногда есть легкая анемия, причиной которой может быть повреждение интерстициальных канальцев, влияющее на образование эритропоэтина, и накопление токсических веществ почечной недостаточности; уровень IgE в крови повышен и положителен TBM-антитело.

　　Второй раздел. Общий анализ мочи

　　2/3Пациенты имеют микроскопическую гематурию, лейкоцитурию, асептический пиелонефрит, при исследовании осадка мочи ретардированным красителем в ранней стадии можно увидеть около30% лейкоцитов составляют эозинофилы, некоторые считают, что частота обнаружения эозинофилов в моче при остром интерстициальном нефрите составляет66% выше, эозинофилы составляют % лейкоцитов в моче20% может служить критерием диагностики этого заболевания, могут быть лейкоцитарные или эритроцитарные цистоцисты, осмолярность мочи обычно выше, чем осмолярность крови, и уровень натрия в моче снижен, протеинурия в основном легкой или средней степени, при гиперчувствительности к амоксициллину, нифуроксазиду и т.д. может проявляться симптомами нефротического синдрома, в то время как случаи, вызванные другими антибиотиками, встречаются редко.

　　Третий раздел. Параметры функции почечных канальцев

　　Может определяться β в моче2M, α1M, T-H белок (Tamm-Horsfallprotein (THP), осмолярность крови и белок ретинола (RBP), являются новыми индикаторами для диагностики дисфункции проксимальных канальцев почек в Китае в настоящее время, обычно функция проксимальных канальцев почек в этом заболевании страдает значительно, фракция экскреции натрия с мочой>2Может проявляться синдромом Fanconis, то есть дисфункцией проксимальных канальцев почек, с появлением глюкозурии, аминоацидурии, фосфатурии и метаболической ацидозом с гиперхлоридемией; также может проявляться дисфункцией дистальных канальцев почек, снижением функции уратного обмена, с появлением изотонической мочи, нефропатией с потерей натрия и нарушением экскреции калия и т.д., эти симптомы часто являются важными признаками для диагностики интерстициального нефрита, вызванного лекарствами.

　　四、肾小球功能指标

　　一般认为药物性间质性肾炎很少累及肾小球，近年来认为本病可伴有肾小球病变，如膜性肾病、新月体肾炎，临床表现为肾病综合征，故可检测血BUN，Scr及血尿IgG，Alb和GFR。

　　五、影像学检查

　　B超、CT等检查可发现双肾大小正常或增大。

　　六、肾活检组织病理检查

　　由抗生素引起的肾损害通常以肾间质、肾小管的急性炎症为主，肾小球正常或仅有轻度系膜细胞增多，肾活检是确诊本病的手段，不同药物可引起相似的肾脏病理组织学改变，病变呈双侧弥漫性分布。

　　抗菌药中毒性肾病应尽量少吃辛辣的食物，忌烟酒。青少年在吸收营养的同时，要注意饮食均衡、清淡，不要吃太多高蛋白、高脂肪的食物。此外，在学习、工作时，要注意休息，避免过度劳累。适度的体育运动能够增强体质，但也要注意运动量的掌握，不要进行过于剧烈的运动，造成过度劳累。

　　抗菌药中毒性肾病的治疗方法：

　　一、由抗生素引起的急性过敏性间质性肾炎的处理

　　1、停用相关抗生素：轻症病例停用致敏药物后，AIN即可自发缓解。如需使用抗生素，则应选择与这类药物无交叉反应的药物。

　　2、应用肾上腺皮质激素：激素治疗通常可以获得利尿、肾功能改善以及血肌酐降至正常水平的疗效。一般用药剂量为，泼尼松30～60mg/d，用药1个月左右，剂量不宜过大，疗程不宜过长。有个别报道使用大剂量甲泼尼龙冲击治疗后急性肾衰缓解。由于大多数药物引起的急性间质性肾炎无需激素治疗，单纯停药即能很快恢复，因此对激素的应用要权衡利弊。

　　3、使用细胞毒药物：有学者提出环磷酰胺或环孢素可用于治疗肾功能进行性恶化的患者，对激素无反应或肾活检显示轻度或无间质纤维化者，可在糖皮质激素治疗的同时使用。2周内加用环磷酰胺，如用药5～6周肾功能仍无改善，则停药；如肾功能有改善则继续使用环磷酰胺1～2个月，时间不宜过长，累积量不超过6g。

　　4、加强对症支持治疗和必要时进行透析治疗：应用透析指征同一般急性肾衰：①无尿或少尿超过2天; ②血清肌酐(Scr)442mol/L; ③BUN>21mmol/L; ④二氧化碳结合力(CO2CP)6.5mmol/L; ⑧存在肺水肿或脑水肿的先兆。通过透析可以维持生命，从而赢得治疗时间。

　　二、抗生素引起的急性肾小管坏死的治疗

　　一般轻者只需停药及对症处理即可，停药后常在数周内康复；重者需要积极治疗。

　　1、钙、镁、锌等两价阳离子对氨基糖苷类抗生素所致的肾毒性有保护作用，动物实验表明，在庆大霉素所致的ATN上，使用钙剂后，病理及化验改变均明显减轻，提示Ca2具有防护作用。

　　2、钙剂和维拉帕米(异搏定)合用：在使用庆大霉素同时，使用葡萄糖酸钙1g，3次/d，口服；维拉帕米(异搏定)40mg，3次/d，口服；对庆大肾毒性损害确有防护作用，钙剂防护的作用机制可能是减少肾小管细胞对庆大霉素的摄取；维拉帕米(异搏定)的防护作用可能与干扰庆大霉素和刷状缘膜的结合或影响细胞对其的吞饮过程有关。

　　3、血管紧张素转换酶抑制剂：此类制剂(如卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利等)可抑制血管紧张素Ⅱ生成，阻滞管-球反馈，使激肽释放酶增加，改善肾血流，这种措施已用于临床。

　　4、一般对症治疗：包括积极治疗原发病，控制感染、补充血容量、抗休克、纠正水电解质平衡，密切观察血压、尿量、心肺情况。一旦临床上怀疑有肾毒性，应立即停用抗生素。

　　5、利尿治疗：

　　（1）可给予甘露醇(25g)或25％山梨醇125～250ml静脉快速滴注。

　　（2）呋塞米与甘露醇合用，有时可获得较好的利尿和利钠效果。临床对呋塞米反应差的患者，可考虑给予小剂量多巴胺或山莨菪碱，以增强利尿效果。

　　动物实验证实，甘露醇和呋塞米可以改善肾内血流动力学异常和防止肾小管管型形成，其作用机制是甘露醇经肾小球滤过，不被肾小管重吸收，它具有渗透性利尿和呋塞米抑制近曲小管至亨利襻肾小管水分重吸收，防止肾小管蛋白管型的形成，渗透性利尿使肾小管上皮细胞及肾间质的水肿减轻，从而使肾小管阻塞减轻，渗透性利尿可增加毒素的清除，对非少尿型急性肾衰可防止发展为少尿型。

　　（3）心房钠尿肽(心钠素)与甘露醇合用在ARF动物模型已被证明有改善肾功能的作用；通常把补液、甘露醇和呋塞米作为ATN早期防治的三步曲。

　　（4）中药治疗：使用中药的目的主要是活血化瘀，给予川芎、丹参等。有研究证实，冬虫夏草可明显促进体外肾小管上皮细胞的生长，能明显减轻庆大霉素所致大鼠ARF，预防卡那霉素所致大鼠的肾毒性，临床上对氨基糖苷类抗生素所致肾毒性有良好保护作用，可能对抗生素所致的间质性肾炎也有一定的治疗作用。

　　（5）Использование препаратов, стимулирующих восстановление и регенерацию клеток:

　　① Лекарства, содержащие аденозинтрифосфат: Аденозинтрифосфат стимулирует восстановление структуры поврежденных клеток и восстановление функции почек, через стимуляцию синтеза аденина и факторов роста клеток, стимулирует пролиферацию и восстановление поврежденных почечных клеток, что способствует регенерации эпителиальных клеток почечных единиц. В модели животных ATN, внутривенное введение ATP-MgCl2После смешивания, уменьшается блокада почечных канальцев, уменьшается рефлюкс почечных канальцев в интерстиций, восстанавливается целостность почечной ткани.

　　② Антиоксиданты: В механизме ATN, вызванном аминогликозидными антибиотиками, играет роль кислородных радикалов, использование антиоксидантов (например, аллопуринол, глутатион, октилглюкозин и витамин E и т.д.) может увеличить выведение кислородных радикалов, тем самым защищая поврежденные почечные клетки.

　　③ Препараты простагландина PGI или PGE могут увеличить кровоток и фильтрацию почечных клубочков, их можно использовать.

　　Третий раздел: лечение острой почечной недостаточности

　　Когда ARF уже сформировалась, она должна быть лечена严格按照急性 почечной недостаточности, меры включают лечение олигурии, полидипсии и восстановительного периода. Хотя по вопросам о том, следует ли начинать профилактический диализ, все еще есть споры, диализ по-прежнему является наиболее важным методом лечения ATN, и является наиболее эффективным мерой по спасению пациентов с острым почечной недостаточностью. Диализное лечение может заменить функцию экскреции почек, а также часть лекарств, накопленных в плазме, может быть пропущена через диализ, что позволяет пациентам преодолеть олигурию, снизить смертность и укоротить病程.20-й век5В 0-х годах, смертность от ATN достигала8Более 0%, в последние годы, значительное снижение смертности от ATN связано с развитием технологии гемоперфузии. Поэтому, большинство ученых считают, что диализ должен быть начат как можно скорее.

　　Методы диализа включают гемодиализ и перитонеальный диализ. Гемодиализ наиболее часто используется, а также CAVH (продолжительный венозный артериальный диализ), CAVHD (продолжительный венозный артериальный диализ с фильтрацией), CVVH (продолжительный венозный венозный диализ) и HDF (диализ с фильтрацией крови), которые, благодаря многим преимуществам, которые не могут быть заменены простым диализом, все больше используются для лечения острой почечной недостаточности; но для пациентов с низким артериальным давлением, кровотечением и плохими сосудами适宜腹膜透析，Эта терапия проста, безопасна и экономична, и может быть широко внедрена.