Falência hepática infantil

　　1. Causas de doença

　　1Infecções virais, principalmente hepatite viral, especialmente o vírus da hepatite B, que tem aumentado significativamente nos últimos anos. Além disso, o vírus EB, o vírus herpes, o vírus citomegalovírus e outros podem causar.

　　2Intoxicações, incluindo intoxicação por isoniazida, rifampicina, paracetamol e tetraciclina, intoxicação por fungos tóxicos, intoxicação por cloroformo e outras substâncias químicas, bem como mordidas de serpente.

　　3Defeitos metabólicos hereditários, como a doença de Wilson, galactosemia, intolerância à frutose, tireose e síndrome de acumulação de glicogênio tipo IV, também podem levar à falência hepática.

　　4Outros

　　(1Síndrome de lipofuscinose hepatoencefálica, síndrome de Rey.

　　(2)Traumas complexos graves, cirurgias grandes, queimaduras em grande área, sepsis, lesões por isquemia e hipoxia, choque por várias causas, etc.

　　(3)Outras doenças que invadem o fígado, como a doença de células tissue hiperplásicas malignas, a doença de histiocitose de Langhans, etc.

　　Dois: Mecanismo de desenvolvimento

　　A falência hepática é desenvolvida quando as células hepáticas são atacadas novamente com base em lesões hepáticas. O desenvolvimento da falência hepática é o resultado de várias fatores agindo conjuntamente. A necrose hepática é a causa raiz da falência hepática. Nos últimos anos, à medida que as pessoas estudam e compreendem cada vez mais a apoptose celular, a pesquisa e a compreensão da necrose hepática têm sido aprofundadas.

　　1)Os fatores virais: A necrose hepática causada por vírus de hepatite representa aproximadamente85Porcentagem a ~95Porcentagem, HBV e HCV são mais comuns, HAV e HEV são menos comuns. HDV é raro, e a função de HGV na necrose hepática ainda é controversa.

　　2)Agentes inflamatórios主要包括 monocitos/macrófagos (Macrophage). Monócitos (Monokine), endotoxina (Endotoxin, ET) e leucotrieno (Leukotrieno, LT) desempenham um papel importante no desenvolvimento da necrose hepática, às vezes até crucial.

　　3)Na patogênese da falência hepática, a alteração imunológica que mais estudos e atenção recebem é a mudança imunológica que leva à necrose hepática. A pesquisa sobre a necrose hepática causada por HBV, HAV, HDV é relativamente profunda. Tomando HBV como exemplo, os principais pontos são:

　　(1)Efeito citotóxico mediado por células T citolíticas (CTL).

　　(2)Citoquinas: As citocinas são produtos da resposta imunológica e também podem promover lesão imunológica, sendo toxinas secretadas pelas células-alvo. Elas formam uma reação em cadeia de citocinas, resultando em amplificação contínua da lesão imunológica, e as principais citocinas relacionadas com a necrose hepática são o fator necrotoxico tumoral (TNF), interleucina1(IL-1)IL-6, IL-8Fator de ativação plaquetária (PAF), fator de crescimento transformador-β1(TGF-β1)Etc.

　　4)Outros fatores

　　(1)Medicamentos e toxinas: A característica comum da necrose hepática causada por medicamentos e toxinas é que há um histórico de uso de medicamentos e exposição a toxinas, e essas substâncias já foram identificadas como hepatotóxicas.

　　(2)Anomalias metabólicas: principalmente a doença de Wilson e o síndrome de Reye.

　　(3Isquemia: o caso típico é o fígado em choque.

　　5Devido a vírus de hepatite, intoxicação por medicamentos, intoxicação por fungos tóxicos, suas características patológicas são necrose generalizada das células hepáticas, desaparecimento das células hepáticas, e encolhimento do volume do fígado. Geralmente não há regeneração das células hepáticas, colapso do esqueleto reticular, acúmulo de bile das células hepáticas remanescentes, e infiltração de células inflamatórias no área dos canais portais.

　　A falência hepática é um quadro clínico extremamente perigoso causado por necrose generalizada das células hepáticas ou lesão aguda e grave da função hepática devido a várias causas. A forma grave geralmente é complicada por encefalopatia hepática e hemorragia, especialmente hemorragia gastrointestinala, que pode levar a choque, e pode ser complicada por ascite, edema cerebral, desequilíbrio hídrico e eletrolítico, com frequência anemia de potássio, anemia de proteínas, anemia de sódio, e é fácil de desenvolver hipoglicemia e infecções secundárias por várias causas.

　　Um: tipificação de sintomas

　　Manifestações clínicas dos pacientes com falência hepática: dano hepático progressivo, encefalopatia hepática de diferentes graus, aumento da pressão intracraniana, hemorragia, etc., devido a diferentes causas, ainda existem sintomas da doença primária.

　　A tipificação da falência hepática ainda não é unificada, atualmente na China, a maioria dos estudiosos acredita que a tipificação da falência hepática3Tipo:

　　1Falência hepática fulminante: é a falência hepática após a doença hepática8Semanas após o aparecimento da encefalopatia hepática, incluindo2Semanas após o aparecimento da doença cerebral aguda grave e2～8Semanas após o aparecimento da doença cerebral aguda grave.

　　2Falência hepática tardia: é a falência hepática após a doença hepática2～6Meses após o aparecimento da encefalopatia hepática ou outros sintomas de falência hepática, a后果 é mais grave do que a falência hepática fulminante.

　　4Falência hepática crônica: refere-se à progressão gradual da doença hepática crônica, que eventualmente leva à falência hepática, na China, a falência hepática causada por hepatite viral é chamada de hepatite grave.

　　Dois: manifestações clínicas

　　1Dano hepático progressivo: em crianças com hepatite viral, os sintomas gastrointestinais se agravam significativamente, diminuição do apetite, náusea, vômito, distensão abdominal,偶尔腹泻；icterícia profunda rapidamente, geralmente moderada ou grave；o fígado encolhe progressivamente, especialmente o lobo direito do fígado, o progresso da atrofia hepática é muito rápido após o agravamento da doença, alguns têm aumento do baço; as crianças são mais propensas a desenvolver edema e ascite, os casos graves têm cheiro fétido no exalação, que é um sinal de má prognosis tardio.

　　2Encefalopatia hepática (hepaticencephalopathy) ou conhecida como coma hepático: dependendo da doença primária, a encefalopatia hepática pode ser classificada como endógena e exógena, a endógena é mais comum em hepatite fulminante, pode entrar em coma dentro de alguns dias após o início, sem sintomas prévios; a encefalopatia hepática exógena pertence à encefalopatia porto-systemática, mais comum em cirrose, caracterizada por crises repetitivas de estupor e coma crônico, geralmente com fatores desencadeantes, o tempo de sobrevivência após o desenvolvimento de encefalopatia hepática varia de acordo com a velocidade e gravidade da falência hepática, geralmente começa lentamente, e o coma se aprofunda gradualmente.

　　3Aumento da pressão intracraniana: aproximadamente80% dos pacientes têm edema cerebral, manifestado por aumento da pressão intracraniana, olhos de bebês lentos, gritos, agitação, vômito, bócio frontal, crianças mais velhas podem ter dor de cabeça intensa, vômitos repetitivos e violentos, aumento da pressão arterial, convulsões e disfunção da consciência, com rigidez e rotação dos membros, reflexos patológicos positivos, devido a disfunção da circulação cerebral, pode ocorrer febre alta, muito alta, contração dos vasos sanguíneos periféricos leva à pele pálida, pontas dos dedos azuladas, frio, quando ocorre hérnia de sulco temporal, os dois pupilos são diferentes de tamanho; quando ocorre hérnia de forame magno, os dois pupilos se expandem, a respiração é irregular, até mesmo pode parar.

　　4Sinais de hemorragia: os pacientes com falência hepática têm diferentes graus de hemorragia, leve, como hemorragia da pele e mucosa ou hemorragia subcutânea, hemorragia nasal e hemorragia das gengivas são comuns, e hemorragia interna pode ocorrer em casos graves, principalmente hemorragia gastrointestinal, que pode causar vômito de sangue ou fezes de sangue fresco, também pode vomitar substância semelhante ao café e defecar fezes preto-azuis, geralmente devido à grande quantidade de sangue perdida em uma vez, causando choque, ou agravando a encefalopatia hepática; também podem ocorrer hemorragias em outras partes do corpo, como hemoptise, hematuria ou hemorragia intracraniana, hemorragias graves muitas vezes são a causa direta da morte.

　　5、hipoglicemia: quando o fígado da criança está gravemente danificado, a degradação do glicogênio é debilitada, além disso, devido ao vômito e impossibilidade de ingestão de alimentos, a reserva de glicogênio hepático diminui significativamente, portanto, é fácil desenvolver hipoglicemia e agravar o coma, o fenômeno de hipoglicemia pode ser ignorado devido à coexistência de coma, muitas vezes os pacientes ficam frios nas mãos e pés, suam frio, a pressão arterial é baixa, ou às vezes ocorrem espasmos, se o paciente em jejum não for submetido a infusão intravenosa de glicose durante a noite, é fácil desenvolver hipoglicemia.

　　6、síndrome hepatorenal (HRS): A HRS é uma complicação grave da falência hepática tardia, a histologia renal do paciente pode ser completamente normal ou levemente danificada, se a doença hepática puder ser revertida, a função renal pode melhorar, a taxa de ocorrência de HRS na falência hepática é aproximadamente3Aproximadamente 0% a5Aproximadamente 0%, taxa de mortalidade extremamente alta, o HRS geralmente surge após a diurese forçada, drenagem abdominal em grande quantidade, hemorragia gastrointestinal superior ou infecção, também pode haver3Aproximadamente 0% sem causa desencadeadora, pontos-chave para o diagnóstico:

　　7、infecções secundárias: a taxa de ocorrência de infecções secundárias em pacientes com falência hepática é alta, a septicemia é a mais comum, também pode ocorrer pneumonia, infecção biliar ou infecção do sistema urinário, a etiologia é mais comum em estafilococos, Escherichia coli, também pode ocorrer infecção por streptococos ou bactérias anaeróbicas, às vezes pode haver infecção fúngica, os sintomas clínicos do paciente são principalmente febre, e os sintomas focais são difíceis de serem detectados, é necessário realizar exames cuidadosos, ou fazer culturas de sangue, urina, líquido peritoneal e outros fluidos corporais oportuno para uma diagnose clara.

　　8、desequilíbrio de eletrólitos e água: os pacientes são propensos a desenvolver hipokaliemia, que é causada por vômitos, impossibilidade de ingestão de alimentos, uso em grande quantidade de diuréticos que eliminam potássio e corticosteroides, aumento da aldosterona, infusão em grande quantidade de glicose e outras razões, a baixa concentração de potássio também pode levar a acidose metabólica, que é favorável à produção de amônia, devido à ingestão insuficiente, má absorção, anemia baixa de proteínas e uso de diuréticos, pode ocorrer hipomagnesemia, a redução de magnésio pode levar ao aumento da excitabilidade muscular do paciente, espasmos das mãos e pés, delírio, semelhante aos sintomas de hipocalcemia, a hiponatremia persistente em estágio avançado sugere lise e necrose celular, prognosis desfavorável, desequilíbrio de eletrólitos e água, também pode ser causado por infusão inadequada.

　　A infecção é a principal causa de lesão hepática em crianças, a fortalecimento das medidas de saúde durante a gravidez, a prevenção de várias doenças infecciosas durante a gravidez, especialmente infecções por vírus da hepatite B, citomegalovírus, vírus da rubéola, vírus do herpes simples, sífilis congênita e outras, para evitar lesões hepáticas em crianças e o desenvolvimento dessa doença. Existem centenas de medicamentos e toxinas que podem causar lesões às células hepáticas, evitar o uso inadequado para prevenir o desenvolvimento dessa doença. Ao mesmo tempo, deve-se alimentar de maneira razoável, equilibrar a dieta, fazer bem as vacinas preventivas após o nascimento da criança, desenvolver hábitos de higiene, prevenir e tratar várias doenças inflamatórias intestinais crônicas, etc. A prevenção da falência hepática além de prevenir e tratar a doença primária, deve evitar os fatores que desencadeiam a falência hepática. Inclui restrição de dieta de proteínas animais em pacientes com doença hepática grave; prevenção de hemorragia interna grave; uso cauteloso de anestésicos, sedativos e medicamentos que contêm amina; prevenção de infecções; reposição de potássio em tempo hábil; drenagem abdominal não deve ser excessiva ou rápida; evitar a realização de cirurgias grandes, evitar o esgotamento excessivo e o consumo de álcool, etc.

　　Um: exames serológicos

　　1Determinação de bilirrubina sérica: a bilirrubina total sérica geralmente é superior a171.0μmol/L(10mg/dl), aumentando em média17.1μmol/L(1mg/dl) ou mais, com elevação da bilirrubina direta como principal.

　　2Separação enzimática-bilirrubiniana: em casos graves de doença hepática, a transaminase alanínica (ALT) e a transaminase glutâmico-oxalacética (AST) diminuem significativamente, apresentando fenômeno de separação com a elevação da bilirrubina, chamado de 'separação enzimática-bilirrubiniana'. Devido ao fato de que a transaminase alanínica está principalmente distribuída no citoplasma das células hepáticas, em casos leves de hepatite ou certos pacientes hepáticos, a permeabilidade da membrana celular muda, as enzimas no citoplasma são liberadas no sangue, aumentando a transaminase alanínica; quando as células hepáticas são gravemente lesadas, os mitocondrias também são afetadas, a transaminase alanínica no sangue diminui. A transaminase glutâmico-oxalacética está distribuída no citoplasma e no mitocondria das células hepáticas, liberada no sangue durante a hepatite aguda, mas desativada rapidamente, portanto, a concentração é menor que a transaminase alanínica; enquanto a mitocondria é destruída, a transaminase glutâmico-oxalacética é liberada no sangue, a concentração no sangue aumenta e é maior que a transaminase alanínica, alterando a razão de transaminase alanínica e transaminase glutâmico-oxalacética, portanto, a monitorização da transaminase alanínica/Transaminase glutâmico-oxalacética é importante para julgar a lesão das células hepáticas, a redução da razão indica necrose grave das células hepáticas, prognosis desfavorável.

　　3Determinação de aminoácidos no sangue: a/Quando a relação de aminoácidos aromáticos é normal, sua razão molar é3∶1～4∶1, em casos graves de hepatite, cai para1∶1～1.5∶1Aminoácido livre de triptofano aumenta significativamente, desempenhando um papel importante no desenvolvimento da encefalopatia hepática.

　　4Determinação de albumina prévia: pode reação precocemente a falha hepática. A falha hepática afeta a síntese de proteínas, a meia-vida da albumina no corpo é de aproximadamente20 dias, a albumina prévia é apenas1.9dias, portanto, sua concentração no sangue do paciente diminui cedo.

　　5Positivo de proteína fetal (AFP): indica capacidade de regeneração das células hepáticas intensa, vista em recém-nascidos normais ou pacientes com câncer de fígado. Após lesão hepática, a regeneração das células hepáticas também pode apresentar positivo de AFP. Se as células hepáticas necrotizarem progressivamente, o AFP negativo torna-se positivo, a concentração aumenta gradualmente, indicando regeneração das células hepáticas, prognosis favorável.

　　Dois: exames de hemograma.

　　1Prolongamento do tempo de coagulação do tromboplastina ou redução da atividade de coagulação do tromboplastina: tem importância importante para o diagnóstico e estimativa do prognosis. Em casos leves, a atividade de coagulação do tromboplastina é inferior.60%, geralmente menor em casos graves.40%, indicando má prognosis.

　　2Exames relacionados com coagulação intravascular disseminada: anormalidades na morfologia dos glóbulos vermelhos, apresentando forma triangular, com espinhos ou fragmentos, diminuição progressiva de plaquetas, redução de fibrinogênio, prolongamento do tempo de coagulação do tromboplastina, todos são indicadores iniciais de coagulação intravascular disseminada. Se houver aumento dos degradados de fibrinogênio (FDP) e encurtamento do tempo de lise da esfingomielina, há hiperlise de fibrinogênio.

　　3、病原学检测应用酶联免疫法或放射免疫法检测血清病毒性肝炎相关抗原或抗体，或DNA探针杂交检测病毒核酸确定病原，必要时通过肝脏免疫组化和原位杂交方法检测病毒抗原和病毒核酸。对并发细菌感染或真菌感染应多次进行血培养等检查。

　　4、B型超声检查可监测肝、脾、胆囊、胆管等器官大小、超声影像，及有无腹水、肿物等。

　　5、脑电图检查肝性脑病早期，患者即表现异常。

　　6、肝活体组织检查采用1s针刺负压吸引技术进行肝活体组织检查，操作简便、安全，成功率高。对肝炎、遗传代谢性肝病能协助确诊，或有助于判断预后。病毒性肝炎肝细胞有广泛严重坏死者预后不佳；细胞肿胀型者预后较好。

　　小儿肝衰竭饮食应限制蛋白质(尤其动物蛋白质)的摄入;有昏迷前征象者则应严格禁食，其时间应根据病情而异,一般为3～5天，昏迷情况好转后逐渐进食，先从少量碳水化合物开始，病情稳定后逐渐增加蛋白质食物。禁食期间每天热量应不少于125.5～167.4kJ/kg(30～40kcaL/kg)。适量给予维生素B族、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K及三磷酸腺苷、辅酶A等以补充营养。

　　一、主要措施应针对

　　1、减少和清除有毒物质。

　　2、阻止肝坏死和促进肝细胞修复。

　　3、支持疗法和对症治疗。

　　4、并发症的防治。

　　5、人工肝支持系统和肝移植。

　　二、基础支持疗法

　　1、严密隔离：患儿应住隔离病室，病室应消毒，专人护理，进行脑电图、颅内压、B型超声等监护。

　　2、调整饮食：肝炎消化道症状明显者，应限制蛋白质(尤其动物蛋白质)的摄入；有昏迷前征象者则应严格禁食，其时间应根据病情而异，一般为3～5天，昏迷情况好转后逐渐进食，先从少量碳水化合物开始，病情稳定后逐渐增加蛋白质食物。禁食期间每天热量应不少于125.5～167.4kJ/kg(30～40kcaL/kg)。适量给予维生素B族、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K及三磷酸腺苷、辅酶A等以补充营养。

　　3、调节水、电解质平衡：有低钾、低钙、低镁者应及时纠正。根据血钠测定，若无明显低钠，则不宜过多补充钠盐，维持生理需要即可，以防脑水肿。禁食期间每天液量应严格限制，不超过1200ml/m2，输入葡萄糖液以维持营养及供给热量。低钙时，每天以10％葡萄糖酸钙5～10ml静点，每输入200ml枸橼酸血液，需另补钙1g(钙剂不宜加入所输血液中)。对有代谢性碱中毒时，给25％精氨酸20～60ml静点。低钾血症易致代谢性碱中毒，诱发或加重肝性脑病，在尿量正常情况下，要及时补钾。

　　三、促进肝细胞再生

　　1、胰高血糖素-胰岛素疗法(G-I疗法)：有防止肝细胞坏死，促进肝细胞再生，改善高氨血症和调整氨基酸代谢平衡的作用。二者按适当比例配合应用，可起协同作用，剂量因年龄而异。常用胰高血糖素0.2～0.8mg，胰岛素2～8U(比例为1∶8～1∶10)，加入10％葡萄糖溶液100～200ml中静脉滴注，1～2vez/d。葡萄糖的量应为每单位胰岛素4g，疗程一般为10～14天。

　　2、人血白蛋白或血浆：肝衰竭肝脏合成白蛋白的功能发生障碍，输入人血白蛋白有助于肝细胞再生，并能提高血浆胶体渗透压，减轻腹水和脑水肿；白蛋白还可结合胆红素，减轻高胆红素血症。输入新鲜血浆可补充调理素和补体，增强抗感染能力。人血白蛋白每次0.5～1.0g/kg，血浆每次25～100ml，二者交替输入，每天或隔天1次。

　　3、促肝细胞生长素(HGF)：用法为每天HGF40～80mg加入10％葡萄糖100～200ml中，静滴，1vez/d，疗程1～2个月。

　　3、免疫调节治疗胸腺素可增强抗病能力，减少合并严重感染。每天10～40mg肌注或静点，或40～80mg，每周2～3次静点。

　　四、并发症的防治

　　1、肝性脑病的处理(见肝性脑病)。

　　2、控制脑水肿(见肝性脑病)。

　　3、消化道出血的防治：

　　①补充凝血因子：注射维生素K110mg，1～2vez/d。输注凝血酶复合因子对由凝血因子减少所致之出血为较有效的措施。制剂系正常人血浆提取物，含浓缩Ⅱ、Ⅷ、Ⅳ、Ⅹ因子，以适量生理盐水稀释后静脉滴注；因其半衰期短，需6～8h注射1次始能控制大出血。

　　②输新鲜血或血浆：用以补充凝血因子及丢失的血容量。

　　③防治弥漫性血管内凝血：若证实为弥漫性血管内凝血导致之出血，应以肝素治疗，每次1mg(125U)/kg，1～2vez/d，直至出血被控制。使用过程应同时每天输新鲜全血，并加强凝血时间监测，以防肝素过量出血加剧。

　　④组织胺H2受体拮抗药：如西咪替丁(甲氰咪呱)，每次0.05～0.1g，2～4vez/d，此药也可用于预防性治疗，即未发生出血时即服用。应用此类制剂后，消化道出血明显减少，出血程度也有所减轻。还可配合应用冰盐水加去甲肾上腺素经胃管输入。

　　⑤止血药物：神经垂体素5～10U加10％glicose para infusão50～100ml静点，必要时3～4h后可重复。奥美拉唑(洛赛克)5～20mg静点，1vez/d。奥曲肽(octreotide，善得定)每次2？？g/kg adicionado10％glicose para infusão20ml缓慢静推，维持量为每次10？？g/kg adicionado10％glicose para infusão500～1000ml para infusão20h。生长抑素(施他宁)每次5？？g/kg静注，每次以60？？g/kg adicionado10％glicose para infusão500～1000ml para infusão12h para manutenção, pode ser usada continuamente24～72h. Terlipressina (Koryn, trilguaconil lysine vasopressin), a dose inicial é 0.04mg/kg administrado lentamente por infusão direta, a dose de manutenção por4hora1vez, cada vez 0.02～0.04mg/kg, infusão direta, manter24～36h, até que o sangramento pare.50～200U adicionado a NS50～100ml oral，2～8h pode ser aplicado repetidamente. Yunnan Baiyao 0.1～0.5g，2vez/d, oral.

　　4Melhorar a microcirculação: atropina (654-2) tem o efeito de relaxar a espasmos dos músculos lisos, dilatar os vasos microscópicos, melhorar significativamente a microcirculação e aliviar o dano às células hepáticas. A dose é 0.5～1mg/kg, injeção venosa，2vez/d, até que a doença cerebral melhore significativamente, mude para oral, até que a função hepática se recupere e interrompa o medicamento. A injeção de Chuanxiong e a injeção de Danshen composta têm o efeito de ativar a circulação sanguínea e dissolver coágulos, melhorar a microcirculação. Chuanxiong é administrado diariamente3～4mg/kg, dividido2vez para infusão, cada vez com diluição de líquido de glicose. A infusão de Danshen composta, cada vez2～4ml, líquido de glicose diluído para infusão静脉滴注，1～2vez/d. Ambos podem ser escolhidos.

　　5Prevenção e tratamento de infecções secundárias: as crianças com falência hepática são muito propensas a desenvolver infecções secundárias, infecções bacterianas e fúngicas concomitantes geralmente são infecções hospitalares, além de isolamento estrito, desinfecção regular do ambiente, se detectarem sinais de infecção, devem ser usados antibióticos eficazes no estágio inicial, mas deve ser evitado o uso de antibióticos que danificam o fígado e os rins e corticosteroides, geralmente são escolhidos antibióticos da penicilina ou antibióticos que inibem bactérias gram-negativas. A infecção fúngica deve ser interrompida imediatamente o uso de antibióticos de amplo espectro.

　　6Prevenção e tratamento de síndrome hepatorenal (HRS): principalmente a eliminação de fatores desencadeantes como hipokaliemia, infecção, hemorragia, etc., quando não pode ser diferenciado de falência renal pré-renal no estágio inicial, pode ser realizado tratamento de expansão de volume, e após a expansão de volume, se a urina atingir20～30ml/h acima, ou superior à quantidade de urina antes da reidratação, pode continuar a reidratação. No caso de HRS, podem ser usados medicamentos vasoativos, como atropina (654-2)0.05～1.00mg/(kg·vez), infusão, dopamina 0.05～1.00mg/kg adicionado ao líquido de glicose para infusão, etc. O uso inicial de diuréticos. Em caso de necrose tubular renal, falência renal é irreversível, com oligúria ou anúria, a ingestão de líquidos deve ser rigorosamente limitada, e até o momento falta um tratamento eficaz.