子宮頸微小浸潤癌

　　一、原因

　　子宮頸微小浸潤癌は、子宮頸上皮内腫瘍変異CIN（主に原発癌）が浸潤癌に進行する過程の中で重要な病变段階である。CINの主な原因は以下の通り：

　　1、人乳頭腫ウイルス感染：近年、人乳頭腫ウイルス（HPV）感染と下生殖器との関係についての研究が進むにつれて、HPV感染と子宮頸癌前病变の発生には一定の関連があることが発見された。HPV感染は特殊な性感染症であり、子宮頸上皮内腫瘍病变の原因として認められている。分子生物学および流行病学的研究によれば、人乳頭腫ウイルスには発癌性がある。HPVはその発癌性に応じて、異なるタイプに分類される：HPV16、18、45、56が高リスク型、HPV31、33、35などの11種が中リスク型、HPV6、11、26などの8種が低リスク型である。CINⅠおよび亜臨床的なHPV感染は、通常HPV6、11型である。CINⅢの80％はHPV16型の感染である。

　　子宮頸重度非典型増生では、細胞内染色体はHPV遺伝子の組み込みを常伴しており、それによりE1、E2遺伝子を活性化させ、ウイルス遺伝子が子宮頸上皮内で発現するようになる。その後、E6、E7遺伝子が多機能蛋白をコード合成し、細胞成長を干渉し、16、18型の高リスクHPV感染者において重要な細胞癌化の役割を果たす。高リスク型HPVE6タンパク質は腫瘍抑制遺伝子p53と結合し、p53の分解を引き起こし、E7遺伝子の産物である核酸タンパク質が腫瘍抑制遺伝子レチノブラストーマ遺伝子（PRb）の産物と結合し、その機能を無効化し、細胞成長の抑制を妨げる。

　　2、他の要因

　　（1）喫煙：喫煙は子宮頸上皮内腫瘍病变の発生と一定の関連がある。その代謝物ニコチンは子宮頸の刺激性を引き起こし、肺がんと類似する作用を持ち、子宮頸上皮内腫瘍病变の発生に重要な役割を果たす。

　　（2）微生物感染：淋菌、単純ヘルペスウイルス（HSV）、滴虫感染がHPVに対する感受性を増加させ、子宮上皮内腫瘍様病変の発生に関連しています。

　　（3）内因的および外因的免疫不全：免疫不全ウイルスの感染はCINの発生を増加させることができます。Hodgkin病、白血病、結合組織病とHPV感染症の発生が関連しています。

　　二、発症機構

　　1、Ⅰa1期：癌細胞は上皮層深部に微少な浸潤を示します。癌細胞の浸潤初期は芽状、その後円形、分岐状または舌状となり、広範囲に及ぶ腺体に広がった上で、病巣の周囲に浸潤が見られ、周囲の間質には多くのリンパ球が浸潤しています。

　　2、Ⅰa2期：癌巣は測定可能であり、浸潤上皮下の深さは5mmを超えず、幅は7mmを超えず、病巣は小さな浸潤巣が融合しており、癌細胞はさまざまな分化度を持っています。時には塊状、時には多数の釘状突起からなる網状構造となります。周囲の間質には多くの円形細胞が浸潤しており、時には巨大細胞が見られ、間質繊維は緩みまたは収縮しています。

　　感染や病変の進行が子宮頸浸潤癌となります。浸潤性子宮頸癌は、婦科検査で発見され、組織学的検査で確認されます。一部の子宮頸癌は症状がなく、肉眼で異常が見られないため、臨床前浸潤性子宮頸癌と呼ばれます。子宮頸浸潤癌の発症年齢は幅広く、20～90歳の間に発症します。不規則な陰道出血は子宮頸癌患者の主要な临床症状であり、80％～85％を占め、特に更年期以降の陰道出血は注意が必要です。

　　子宮頸微小浸潤癌は原位癌と同様に特別な症状や徴候はありません。Betsill（1985）は、33％～81％の症例が症状がないと報告しており、一部の症例では分泌物が増加し、接触性出血や不規則な陰道出血、慢性子宮頸炎のさまざまな症状が見られます。統計によると、56.7％の微小癌が接触性出血や不規則出血があり、無症状者は40％、慢性子宮頸炎が39.6％、軽症または中等度の糜爛が28.3％～75.0％、重度の糜爛が7.5％、白斑が3.8％、臨床的に癌と疑われるものが12.5％であり、子宮頸が滑らかである割合（9.4％～12.5％）はCINより低いです。

　　1985年および1994年のFIGOのⅠa期の診断基準は、浸潤深度を明確にするだけでなく、病変の水平拡散範囲を計算することを要求しており、子宮頸微小浸潤癌の診断は組織学的診断であり、子宮切除または子宮頸圆锥切除、全子宮切除標本の連続または亜連続切片の顕微鏡検査が必要です。したがって、MICAの診断では以下の2点を強調します：①補助診断方法の併用の必要性；②採材および組織の精巧な製作の重要性。

　　浸潤性子宮頸がんは通常、婦科検査で発見され、病理組織学的検査で確認されます。一部の子宮頸がんは症状がなく、肉眼で異常が見られない場合があり、前臨床浸潤性子宮頸がんと呼ばれます。子宮頸浸潤がんの発病年齢は広範囲にわたります。20～90歳の間で発症します。不規則な陰道出血は子宮頸がん患者の主要な症状で、80％～85％を占めます。特に更年期以降の陰道出血は注意を払うべきです。病気の説明は子宮体と子宮頸の二つの部分からなります。子宮頸は子宮の最も下の部分に位置し、全体の約1/3を占め、長さは2.5～3cmで、陰道上段と陰道段に分けられます。この部位で発生する上皮性悪性腫瘍が子宮頸がんです。

　　一、細胞学検査：細胞学診断の精度は病変の程度に関連しており、中国医学科学院附属腫瘍病院の普查資料によると、早期子宮頸がん（原位がんおよび早期浸潤がんを含む）および子宮頸非典型増生において、細胞学異常の出現率は明らかに異なります。巴氏Ⅱaは3.1％および31.6％、Ⅱbは21.5％および32.9％、Ⅲは18.5％および15.2％、Ⅳは35.4％および7.6％、Ⅴは18.5％および10.1％です。そのうちの細胞学陽性率（Ⅳ+Ⅴ級）は、二者で顕著な差があり、それぞれ53.8％および17.7％でした。これは細胞学が早期子宮頸がんの初期検査において重要な役割を果たしていることを示しています（表1を参照）。Frableら（1998）は、伝統的な細胞学検査の陽性予測値が80％であり、10％～15％の偽陰性があると報告しました。最近、細胞学の新しい検査技術である薄層液基細胞学（TCT）の使用が検出率を向上させ、HSILおよびがんの陽性率はそれぞれ92.9％および100％、通常の塗片では77.8％および90.9％でした（Marthaら、1999）。中国医学科学院附属腫瘍病院は、中美協力プロジェクトにおいてTCTを中国で初めて使用し、1997例のHSILおよび扁平上皮がんの陽性検出率はそれぞれ93.2％および100％でした。

　　二、陰道鏡検査：CINおよび早期子宮頸がんの診断において、陰道鏡検査および細胞学は不可欠な補助診断方法です。早期浸潤がんの陰道鏡画像はCINⅢ級と似ていますが、より異常を示しています。「三連画像」がよく見られ、アセトアルコール白上皮は厚く、境界がはっきりして、表面はやや盛り上がり或不規則です。点状血管および（または）不規則で粗大な镶嵌血管が見られ、血管拡張、間隔が増加し、螺旋状、ピン留め状、カットライン状などの異型血管が見られます。ある研究では、Coppleson（1986）の陰道鏡画像分類基準に従って普查で陰道鏡検査を行い、早期がんおよび非典型増生における重度異常（即、Ⅲ級）の割合はそれぞれ87.1％および20.98％でした。62例の早期がんでは、2例が正常または良性の陰道鏡所見であった以外、異常画像は96.7％に達しました（表2を参照）。陰道鏡検査と細胞学検査を組み合わせて頸管掻爬術を行うと、浸潤がんの漏れは1例もありませんでしたが、陰道鏡検査では子宮頸間質の浸潤の有無を区別するのが難しいです。

　　三、子宮頸活检および頸管掻爬術：肉眼観察（ⅥA）または陰道鏡の指示のもと、子宮頸の多点活检を行い、癌疑わしい場所で深い活检や大きな三角切除活检を行います。特に腺癌を疑う臨床所見がある場合、活检および頸管掻爬術を行うことが非常に重要です（Teshimaら、1985；章文華ら、1993）。様々な理由から、陰道鏡下多点活检で早期浸潤病变が見逃される可能性があり、術前診断が不十分になることがあります。

　　四、子宮頸切除術：微灶型浸潤癌の最も重要で信頼性の高い診断方法であり、多くの著者は、MI-CAの正確な診断をするには切除活检が必要と考えていますが、採材、切片、製片および病理診断などの技術が厳しく、それらが不足すると誤診や過診が発生しやすくなります。早期の併用診断方法の使用により、診断的な切除率は顕著に低下しました。近年、CINおよび早期子宮頸癌の若年化傾向が明らかにされ、子宮頸切除術の使用が増加しています。

　　1、その指征は以下のように修正されます：

　　（1）細胞学が複数回陽性であり、陰道鏡検査が陰性または不満足であり、陰道鏡下活检および頸管掻爬術が両方とも陰性の場合。

　　（2）細胞学検査と陰道鏡定位活检または頸管掻爬術の結果が一致しない場合。

　　（3）碘染色、VIAまたは陰道鏡下活检で早期浸潤癌と疑われる場合。

　　（4）高いCIN病变が陰道鏡検査範囲を超え、頸管内に延びています。

　　（5）早期腺癌を疑う臨床所見があり、細胞学は正常または異常であり、陰道鏡検査ではCINまたは扁平上皮癌の異常画像は見られません。

　　細胞学および（または）陰道鏡がSPIまたはCINⅠ級の若年患者にのみ示唆する場合、切除を避けることができれば避けます。臨床的または陰道鏡検査で浸潤癌の疑いがある場合は、手術禁忌です。

　　2、切除時には以下の点に注意してください：

　　（1）切除前に細胞学塗片、陰道鏡検査または碘試験が必要です。

　　（2）過度な陰道および子宮頸の準備を避け、子宮頸上皮を損傷しないようにします。

　　（3）冷刀切除を用います。

　　（4）手術前に頸管を拡張し、頸管掻爬術を行います。

　　（5）切除範囲は、陰道鏡検査の異常範囲、変化領域および頸管下部を含みます。

　　五、子宮頸環状電気切除術（LEEP）および大環状変化領域切除術（LLETZ）：CINと早期癌の診断および治療法として、1990年代以降多くの著者が報告しています。Meesingら（1994）は、LLETZの切除活检の指征として以下を挙げています：

　　1、不満な陰道鏡検査。

　　2、頸管掻爬術陽性。

　　3、細胞学と子宮頸部生検の結果が一致しない（2段階以上）場合。

　　4、病变が重篤である場合、例えば重度の非典型増生や細胞学で浸潤性変化が示唆される場合。

　　この診断方法には熱損傷があり、早期浸潤癌の診断に適用されるかどうかはまだ研究が必要である。1990年代以降、LEEP治療が診療方法として広く用いられているが、細胞学や顕微鏡下で早期浸潤癌を疑う場合には、冷刀子宮頸切除術（CKC）が適切であると推奨されている。

　　食事では栄養バランスを意識し、食物は多様化することが重要である。高蛋白、ビタミンや微量元素が豊富で、動物性脂肪が少なく、消化しやすい食物、新鮮な果物や野菜を多く摂取する。塩気や辛い食べ物は控え、性ホルモンを含む食べ物は過度に摂取しない。

　　日常生活では夜更かしを避け、不潔な性生活を避け、多回の流産を避けるように注意する。

　　予防：月経や出産後、または流産後の保健を十分に行う他、日常生活では外陰部の衛生に注意し、陰道炎や子宮頸糜烂を防ぎ、性生活の衛生を保つ必要がある。これに加えて、被褥をよく日差しに当て、綿織品の下着を着用し、よく洗濯し、交換するなど、これらの基礎の上で、定期的な婦人病検診も非常に重要である。

　　一、治療

　　子宮頸部微小浸潤癌の治療は主に手術が中心であり、しかし治療方法と範囲は非常に異なる。子宮頸切除術から広範囲な子宮切除術と骨盤リンパ節清扫術まで含まれる。

　　1、治療に影響を与える要因

　　（1）診断基準が一貫していない、多くの資料は回顧性研究の報告である。

　　（2）手術前の正確な診断ができなかった：Simonら（1986年）は早期浸潤癌の30％が診断されていないと報告した。Coppleson（1992年）は4％～28％の浸潤癌が顕微鏡下浸潤と診断され、7％～50％のCINが実際には顕微鏡下浸潤癌であると指摘し、早間期の間質浸潤癌の正確な診断は難しい、しばしば過高または過低であることを示している。

　　（3）この病变の性質についての理解が不十分である：

　　①Ⅰa期のリンパ節転移：文献報告は一貫していないが、20世紀60～70年代の国外の資料ではリンパ節転移率は0.8％（1118例中9例）、中国の資料では0.64％（624例中4例）である。多くの人がリンパ節転移は浸潤深度と密接に関連していると考えており、1mm以内の浸潤深度ではリンパ節転移は見られない。3mm以内のリンパ節転移率は1％未満で、3～5mmでは14.8％に達する。Bensonら（1977年）は浸潤深度が3mm未満の患者ではリンパ節転移率が0％、3.1～5.0mmの患者では2.7％であると報告した。Coppleson（1992年）は20世紀80年代の5人の著者の資料を統計・収集し、浸潤深度が3mm未満の404例ではリンパ節転移は2例（0.5％）で、3.1～5.0mmの146例では12例（8.0％）であると報告した。ある著者は3～5mmの浸潤深度の36例で、そのうち2例（5.6％）が転移を示したと報告している（Sevinら、1992年）。

　　②血管浸潤とリンパ転移の関係：現在のところ、明確な結論はありません。Boyce他（1981年）は、血管浸潤がある患者ではリンパ転移が多いと発見しました。他の研究者は逆の報告をしています。血管浸潤がある患者ではリンパ転移は少なく、血管浸潤がない患者ではリンパ転移があるとされています（Creasman他、1985年；Simon他、1986年）。一般的に、血管浸潤とリンパ節転移および再発には関連があるとされていますが、最近の研究資料によると、Ⅰa期の子宮頸がんの転移および再発率は低く、血管浸潤と関係がないとされています（アメリカGOG、1998年）。

　　③子宮頸微小腺癌に対する認識不足：認識が不十分で、診断が難しい場合があります。Bertrand他（1987年）は、このような病変は稀であり、認識不足の他に、明確な細胞学、陰道鏡検査および組織学的標準が無いと指摘しています。腺癌と鳞癌の両方の病理型の病変が同時に存在することで、容易に見過ごされることがあります。

　　2、治療の原則と方法：子宮頸の微小浸潤癌の処置について、現在は多くの人が手術範囲を狭めることを推奨しています。原則として、浸潤深度、病変範囲、血管侵犯の有無、病灶の融合状態及び病理型など、正確な診断の上で適切な手術方法を選択することが重要です。子宮頸がん診断基準では、Ⅰa期は次広範囲子宮切除術を推奨しています（江森他、1990年；吳愛如、1999年）。近年、MICA90例に対して保護的な手術（レーザー切除と蒸発の併用）を行い、治癒率は96.7％、不全切除率と実際の残留腫瘍はそれぞれ17.8％と10％でした（Ueki他、1994年）。Creasman他（1998年）は、アメリカGOGの研究結果を報告し、188例のⅠa2期（間質浸潤3～5mm）の宫颈切除標本において、浸潤が無い患者のリンパ転移、再発または死亡のリスクは非常に低く、5年生存率は100％とされています。このような患者に対して、子宮頸切除術だけで十分であり、しかし厳重なフォローアップが必要であるとされています。これまでの見解や上記の特殊性を総合的に考慮すると、以下のような治療案が参考となります：

　　（1）Ⅰa1期（浸潤深度≤3mm）：筋膜外全子宮切除術を行います。生育機能を保つことを望む若い患者や子宮を保つことを望む患者は、子宮頸冷刀切除術（CKC）を選択できます。

　　（2）Ⅰa2期（浸潤深度3～5mm）：動脈管浸潤がない、病変が局在している場合、筋膜外全子宮切除術を行います。生育機能を保つことを望む若い患者や子宮を保つことを望む患者は、子宮頸冷刀切除術（CKC）を選択できますが、術後は精密な観察が必要です。

　　（3）Ⅰa2期に動脈管浸潤や病変融合、多発、細胞分化不良がある場合、次広範囲子宮切除と選択的盆腔リンパ節切除を行う必要があります。

　　（4）手術を拒否する患者や手術の禁忌症がある患者は、放射線治療（単なる腔内治療でも可）を受けることができます。Ⅰa2期の細胞分化不良な患者は、体外放射線治療を追加します。

　　（5）手術前の診断が不足している場合や漏れ、腫瘍の大きさが大きい場合、手術が完全に切除されていない場合、動脈管浸潤や病変融合が疑われる場合、術後には再発や盆腔リンパ節転移を減らすために放射線治療を追加する必要があります。その価値はまだ検討されています。

　　（6）微小腺癌の治療方法についての統一意見はまだありません。腺癌の特有の生物学的特徴に基づき、早期浸潤扁平上皮癌よりも積極的な根治手術を取るのが適切とされています。

　　二、予後

　　台北榮績総合病院（1975～1986）は、226例の显微侵犯症例（Ⅰa）を追跡し、再発率は2.2％（5/226）でした。そのうち、Ⅰa1、3mm未満の侵犯の再発率は1.8％（3/167）で、Ⅰa2、深さ3～5mm、幅7mm未満の再発率は3.4％（2/59）でした。