小児遠端腎小管酸中毒

　　一、発病原因

　　原発性dRTAは常染色体優性または劣性遺伝で、続発性dRTAは他の疾患が腎小管機能に影響を与えることによることが多く、高丙種球蛋白血症、原発性副甲状腺機能亢進、ビタミンD中毒、移植腎排斥反応、髄質海绵腎、閉塞性腎病、特発性高カルシウム尿症腎石灰化、ウィルソン病、失塩性先天性副甲状腺皮質増生症、薬物および毒素による腎損傷（リチウム、ビスメタゾールB、テトラクロロメタン、ジゴキシンなど）に見られます。

　　二、発病機序

　　1、発病機序dRTAの主要な欠陥は、遠端小管のH+分泌機能の不足にあります。肾皮質集合管上皮細胞には、腔膜にH+-ATP酶（プロトンポンプ）を持つ間介細胞（intercalatedcell）が存在し、H+を分泌し、H+は管腔内のNH3とNaHP04と結合してNH+4とH2PO-4の形で体外に排出されます。一方、髄質集合管主細胞（principalcell）はナトリウムを吸収し、カリウムを排出する機能を持ちます。これらの細胞の機能障害はH+分泌不足につながり、現在、以下のようなメカニズムが考えられています：

　　（1）分泌型（secretorydefect）：H+-ATP酶機能障害、小管上皮はH+を分泌することができません。

　　（2）逆流型（gradient defect）：細胞膜の欠損がH+の透過性を高め、H+が小管上皮細胞に逆流する。

　　（3）速度依存型（rate-dependent defect）：プロトンポンプがH+を分泌する速度が低下する。

　　（4）電圧依存型（voltage-dependent defect）：管腔内の負電位差が低下する。原発性dRTAの遺伝子変異には、常染色体優性遺伝が主に細胞Cl-HCO3-陰イオン交換輸送蛋白（AE1）遺伝子の変異を伴い、常染色体隐性遺伝はプロトンポンプB亜基の欠損（ATP6B1）を伴う。

　　2、病態生理正常な状態では、遠端肾小管および集合管ではH+-Na+交換を通じてH+が分泌され、酸塩基平衡を調節するが、本疾患では遠端肾小管のH+排出障害があり、H+が体内に蓄積し、尿中のNH4+および可滴定酸（TA）の排出が減少し、代謝性尿酸化障害およびアシドーシスを引き起こす。遠端肾小管のH+-Na+交換が減少すると、K+-Na+交換が優位となり、多くのK+が失われるため低カリウム血症が発生し、同時にNa+の再吸収が減少し、低ナトリウム血症と続発性アルドステロン増多を引き起こす。これによりNa+およびCl-の吸収が増加し、Cl-の貯留が高塩素血症を引き起こす。長期の低カリウム血症は遠端肾小管の濃縮機能を損傷し、多飲、多尿、持続的なアシドーシスが生じ、骨バッファーシステムが機体に動用され、骨中のカルシウム、リンが血中に遊離し、尿中のカルシウム排出が増加し、血中のカルシウムが低下するため、副甲状腺が副甲状腺ホルモンを分泌し、骨の溶解破壊を促進し、骨生成を減少させる。これにより尿中のカルシウムがさらに増加し、リンの再吸収を抑制し、尿中のリンが増加し、血中のリンが低下する。アルカリ尿は尿中のカルシウム、リンが濃縮し、結石と腎実質のカルシウム沈着を形成し、さらに腎間質障害を引き起こし、最終的には腎機能不全に至る。シトクロラシートは尿中のカルシウムの溶解を促進する重要な因子であり、アシドーシス時にはシトクロラシートの排出が減少し、再吸収が増加し、腎石灰化を促進する。

　　小児遠端肾小管アシドーシス患者は栄養障害、骨結核または骨軟化症を易患し、一部では結石や腎石灰化が発生し、晚期には尿毒症に進行し、少数では神経性難聴などが見られる。

　　臨床的には乳児型および幼児型に分類される。前者は生後数ヶ月以内に発病し、男児に多い。常染色体隐性遺伝である。後者は2歳以降に症状が現れることが多く、女性に多い。dRTAの主な臨床的特徴には：

　　一、発病年齢

　　原発性dRTAは生後すぐに臨床的表現が見られることがあるが、典型的な症状が現れるのは2歳以降が多い。

　　二、慢性アシドーシスの表現

　　成長発達遅延及び拒食、嘔吐、下痢、便秘など慢性代謝性アシドーシスの表現、時には成長発達遅延が唯一の表現であり、不完全型dRTAは酸中毒の表現がなく、低カリウム、筋力低下または腎石灰化のみが見られることがある。

　　三、尿濃縮機能の低下による多飲

　　多尿、原因不明の脱水、脱水熱やショックが発生します。これは低カリウムが尿濃縮機能を低下させるために起こります。

　　四、低カリウム血症

　　筋肉の弱さや周期性麻痺などの低カリウム血症の症状が目立っています。これはH+分泌が減少して低カリウム血症が引き起こされたためです。重症の場合、心臓に影響を与え、期外収縮などの重篤な不整脈や循環不全が発生します。

　　五、くる病の症状

     骨の脱カルシウム、骨軟化、骨変形、前頭蓋が広く閉じにくいなどのくる病の症状があり、ビタミンD治療は効果がありません。

　　六、腎石灰化と腎結石

     腎結石は年長児や成人に多く見られ、腎石灰化と同時にまたは単独で現れることがあります。さらに、血尿、腎积水、尿路感染を伴うことがあります。結石は多くの場合、リン酸カルシウムで、少数が草酸カルシウムやストリクチン酸で、膿尿は持続的に存在し、腎石灰化に関連している可能性があります。

　　七、特殊なdRTAの種類

　　1、近端腎小管性酸中毒と遠端腎小管性酸中毒（Ⅲ型）を兼ねる：乳児に見られ、生後1ヶ月以内に発症することがあります。年齢が上がるにつれて、HCO3-の損失は軽減されます。

　　2、不完全性dRTA：腎石灰化を伴うことがありますが、代謝性酸中毒はありません。尿液酸化障害があるものの、NH4+の排出は多いですが、TAの排出は少なく、多くの場合、完全性dRTAの家族を筛診する際に発見されます。また、多くの散発例や他の病気に続発する例もあります。

　　3、dRTAに伴う耳鳴：常染色体隐性遺伝で、男女どちらも罹患することがあります。耳鳴の出現時期は新生児期から成長期まで様々です。

　　4、一時性腎小管酸中毒：1935年にライトウッドによって最初に報告され、酸中毒は一過性であり、未認識の環境要因（ビタミンD過剰摂取、サルバン酸薬による腎損傷や水銀中毒など）による可能性があります。多くの場合、2歳頃で自然に治癒します。

　　5、二次性dRTA：多種の全身性疾患や腎疾患に見られます。患者は原発性病気の臨床症状を同時に持っています。この病気は典型的であれば診断は難しくありません。成長発達遅延、渇き、多飲、多尿、難治性のくる病、腎石灰化、腎結石などの症状があり、血液生化学検査では五低二高の特徴を示します。つまり、低血中リン、低血中カリウム、低血中カルシウム、低血中ナトリウム、低炭酸二酸化炭素結合力（または低血清pH値）および高血中塩素、高血清アルカリ性リン酸アミノトランスフェラーゼです。酸中毒時には、尿pHが

　　6、診断が確定できます。以下の診断試験は、酸中毒が明らかでない不完全性dRTAの診断や、dRTAがH+分泌欠損、電位依存欠損（高K+性dRTA）であるか、またはグラディエント欠損（逆流型）であるかを理解するために使用されます。

　　二次性RTAは腎小管間質性腎炎、原発性甲状腺機能亢進または副甲状腺機能亢進、ビタミンD過剰摂取、肝硬変、慢性活動性肝炎、リチウム中毒などに見られます。したがって、これらの病気の積極的な治療と予防が二次性RTAを予防する確実な方法です。

　　1、尿pH：尿pHは尿中H+の量を反映しており、dRTA時には血中pHが〈7.35でも、尿中pHは≥6.0であり、6.5、7.0以上にも達することがあります。尿pHを測定する際にはpH計を使用する必要があり、pH試紙や尿分析器で測定された結果は十分に正確ではありません。尿pHが〈5.5でも尿酸化機能が必ずしも正常であるとは限らず、例えば子供がNH3の分泌障害がある場合、少量のH+がNH3と結合してNH4+に変換されないため、尿中pHが〈5.5に達することもあります。したがって、尿pHと尿中NH4の同時測定が推奨されます。

　　2、尿中滴定可能な酸および尿中NH4の測定：遠端肾小管から分泌されるH+の大部分はNH3と結合してNH4+として排出され、残りは滴定可能な酸として排出されます。したがって、尿中滴定可能な酸とNH4+の合計は腎臓の純酸排泄量を表しており、体内の酸性物質が増加すると、正常人の尿pHは〈5.5に低下し、尿中滴定可能な酸およびNH4+の排出率はそれぞれ25μmol/minおよび39μmol/minに達することがあります。遠端肾小管アシドーシス時には、両者とも顕著に低下します。

　　3、尿電解質および尿中アニオン間隙：dRTAは通常尿ナトリウム排泄量が増加し、尿中カルシウムが増加し、尿Ca/Cr〉0.21、24時間尿中カルシウム〉4mg/（kg・d）、尿中アニオン間隙=Na++K+-Cl-は尿中NH4+レベルを反映し、正値は尿中NH4+排泄が低下していることを示します。

　　4、血液ガス分析および電解質：dRTAの典型的な変化は高塩素血症性アニオン間隙正常の代謝性アシドーシスであり、不完全性dRTAは代償性代謝性アシドーシスまたは正常を示すことがあります。血中アニオン間隙（アニオンギャップ、AG）=Na++K+-（Cl-+HCO3-）、正常は8～16mmol/Lで、増加は体内の無機酸根（例えば硝酸根、硫酸根）または（および）有機酸根イオンなどの酸性物質が蓄積していることを示しています。RTA時、Cl-はHCO3-の低下を補償し、したがってAGは正常です。血中カリウムは低下もしくは正常です。

　　5、尿二酸化炭素分圧検査：正常人に炭酸水素ナトリウムまたは中性リン酸塩を与えると、遠端尿管に到達するHCO3-またはHPO42-が増加し、前者はH+と結合してH2CO3を生成し、後者はH+と結合してH2PO4-を生成し、さらにHCO3-と結合してH2CO3を生成し、それからCO2を生成し、尿中CO2分圧が上昇し、dRTA時には泌H+障害により尿中CO2が上昇せず、尿中CO2分圧と血中CO2分圧の差が20mmHg未満（正常人では30mmHg以上）、24時間尿中リン酸dRTAでは通常低下し、画像診断により骨の病気の状況を確認し、腎結石を発見し、超音波検査により腎臓にカルシウム沈着や結石がないか確認し、心電図検査により電解質異常、例えば低カリウム血症や心臓障害などが見つかる。

　　食事では、カリウムやカルシウムを含む及びビタミン豊富な野菜を摂取するように注意してください。特にカリウムが豊富な食物は、地下の块茎（例えば、ジャガイモ、アボカド、山芋など）で、果物はオレンジやバナナなどです。腎機能が正常である場合、カルシウムの補給も非常に重要です。酸調整には炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、そして腎病食事療法も視野に入れます。
　　1.食事の原則：食事はさっぱりと食べ、酒や辛辣な食品を避け、脂肪や動物性タンパク質が豊富な脂質の多い食物（例えば、脂身の多い肉、エビ、カニなど）を控え、さまざまな腎臓病に応じて食事を変える必要があります。
　　2.健康な成人は、一日に約5～6グラムの塩を摂取します。塩は塩化ナトリウムで、炭酸ナトリウムは炭酸ナトリウムで、炭酸水素ナトリウムは炭酸水素ナトリウムです。ナトリウムを含む塩や炭酸を多く摂取すると、体内に水分が停滞しやすくなり、浮腫を引き起こすことがあります。したがって、腎性浮腫の患者は、塩や炭酸の摂取量を制限し、各人が2～3グラムで低塩食とすることができます。無塩食も科学的ではありません。長く続けると、疲労やめまいなどの症状が現れることがあります。
　　3.健康な人間の尿量は、一般的に一日1500～2000ミリリットルです。急性腎炎、急性腎不全の少尿期、および腎病濾過不全、慢性腎不全に伴う少尿浮腫の患者は、摂取水量（飲水量、食物中の水分、静脈注射の液体量を含む）を制限する必要があります。飲み込んだ水が排出されず、体液中に水分が停滞すると浮腫が悪化し、高血圧も悪化することがあります。この場合、水分の摂取量は尿量に500ミリリットルを加えた量に設定することが適しています。尿量が増加した後は、摂取水量を緩和することができます。尿量が正常な患者は通常の水分摂取を行います。また、尿路感染症の患者（急性腎盂炎、尿道炎、膀胱炎など）は、迅速な診療と薬の服用の他に、多水分摂取と多尿が病気の回復に非常に有益です。
　　4.腎臓病の患者は、优质なタンパク質の摂取量は、体重1kgあたり0.7～1.0グラムで、尿中タンパク質量や腎機能に応じて個別に指導されます。
　　5.一部の腎臓病は病気の経過が長く、回復が遅いことがあります。互いに意見交換や情報交換、経験を共有しますが、各人には個々の特徴があるため、他人を真似しないようにしてください。
　　6、治療中に風邪や発熱、感染などの症状が現れた場合、迅速に専門医と連絡し、適切な治療を受けることで、合併症の悪化を避けるために必要です。
　　7.過度の飲食を避け、不潔な食品を摂取しない。便通を保つことで、有害物質の排出を促進し、毒素の吸収を減少させる。規則正しい排便の習慣を持ち、野菜や果物を多く摂取し、必要に応じて柔らかくする剤を使用する。

　　一、治療

　　dRTAの治療は、アシドーシスの制御、電解質異常の是正、骨変形の防止、腎石灰化の防止を原則としています。二次性dRTAは可能な限り原因を除去し、先天性dRTAは生涯にわたって服用を継続することが重要です。特に小児の成長発達期においては特に重要です：

　　1、アシドーシスの是正dRTAに対して、アシドーシスを是正し、さまざまな骨病や成長遅延を防ぐために、2～5mmol/（kg・日）のアルカリ性薬剤を投与します。

　　（1）炭酸水素ナトリウム0.2～0.4g/（kg・日）、（2）Shohlの混合剤、14％シトラス酸及び9.8％シトラス酸ナトリウムを含む、2～5ml/（kg・日）。

　　（3）10％シトラス酸ナトリウム及び10％シトラス酸カリウムの混合剤、2～5ml/（kg・日）。

　　2、電解質異常の是正重篤な低カリウム血症の場合、短期間で塩化カリウムを投与することができます。長期投与では高カリウム血症を悪化させる可能性があります。一般的にはShohlの混合剤または単独で10％シトラス酸カリウムを経口投与し、用量は2～4ml/（kg・日）です。低カルシウム血症の場合、適切な量でカルシウム剤を補給することができます。例えば、10％グルコース酸カルシウム2ml/（kg・日）、総量は20ml/日未満です。

　　3、骨病と腎石灰化の予防と治療、アシドーシスの是正は骨病と腎石灰化の予防と治療の鍵となります。骨病を伴う場合、ビタミンD製剤（ビタミンD5000～1万U/日、1,25-（OH）2D3（Rocaltrol、0.25mg/日）を投与することができます。高カルシウム血症の発生に注意して、高カルシウム尿症に対して、上記のシトラス酸製剤を服用することができます。必要に応じて、ヒドロクロロチアジド（ダブルヒドロクロロチアジド）を追加で投与することができます。2mg/（kg・日）、経口投与で、高カルシウム尿症を軽減し、結石の溶解と排出を促進することができます。

　　4、手術療法は機能に影響を与える重篤な骨変形に対して適用されます。

　　二、予後

　　原発性遠端肾小管性アシドーシスの予後は一般的に良いです。これは治療を始める時期の早さ、合理的な治療を続けるかどうかに関連しています。もし乳児期に治療を始めれば、成長発達が正常であり、さらに腎石灰化や腎結石の発生率も顕著に低下し、これにより腎実質的な損傷を防ぐことができます。治療を中止すると、アシドーシスや関連する症状が再発し、二次性dRTAの予後は原発性病気に関連しています。