遺伝性腎炎

　　1、発病原因

　　変異の根本原因は、基底膜の重要な構成要素であるⅣ型コラーゲンの異なるα鎖（α1-αa6）の変異であり、そのコード遺伝子はCOL4A1-COL4A6と呼ばれ、異なる染色体に位置しています。約85％のAS患者は性連鎖性優性遺伝（X-LinkedAS、XLAS）であり、病因遺伝子はX染色体の長臂中間部のXq22に位置しており、Ⅳ型コラーゲンα5鎖（COL4A5）遺伝子の変異によるものです；残りの患者は常染色体隐性遺伝（autosomalrecessiveAS、ARAS）および常染色体優性遺伝AS（autosomaldominantAS、ADAS）であり、前者の病因遺伝子はCOL4A3またはCOL4A4遺伝子であり、後者は遺伝的多源性を持ちます。免疫組織化学技術を用いて、腎組織および皮膚組織中のⅣ型コラーゲンの異なるα鎖の表現を検出することで、この病気の診断および遺伝方式の確定を臨床的に助けることができます。また、Alport症候群の病因遺伝子が確定され、XLASおよび数種のARASの変異遺伝子が300種類以上検出され、患者の遺伝子型と表現型の関係についての研究が進められています。

　　2、発病機構

　　遺伝性慢性進行性腎炎は、血尿や進行性の腎臓損傷を主な症状とする腎小球基底膜（basement membrane、BM）の病気で、眼や耳などの腎外の表現も伴うことがあります。電子顕微鏡下では、基底膜は拡散性の厚薄不均を示し、層状現象が見られることがあります。これは特徴的な病理学的な変化ですが、発病メカニズムの面では、Ⅳ型コラーゲンコード遺伝子上の単一または複数の塩基変異から、BM上の対応する病変に至るまで、動態的で系統的な研究が不足しているため、その多くの具体的な過程について不明です。現在、関連する動物モデルの構築と研究が進められています。早期には腎臓の体积は正常または増大しており、病気の進行とともに腎臓の体积は次第に小さくなります。光顕微鏡下では、腎小球は正常または軽度の上皮細胞増生および系膜基質の増加を示し、晚期には系膜細胞の増生、腎小球および腎小管の基底膜の肥厚、層状化、嚢胞壁の肥厚が見られ、腎小球の硬化に至ります。腎小管細胞は萎縮し、一部では拡張も見られます。蛋白尿管型や間質には局所的な炎症細胞浸潤があり、繊維化に進行することもあります。40％の症例では、皮質と髄質の境界部の間質に泡沫細胞が浸潤しており、この泡沫細胞の細胞質には中性脂肪、粘多糖、コレステロール、リン脂質が含まれています。電子顕微鏡検査では、腎小球および腎小管の基底膜が薄くなり、不規則に肥厚することが典型的です。腎小球が肥厚した基底膜には、致密層が分裂し、または重ね合わせられた層状の変化が見られ、その中には電子密度の高い粒子が含まれています。近年、腎小球基底膜（GBM）が薄くなり、肥厚し、その両方が交互に見られる病変が発見されました。薄くなったGBMは正常厚さの1/4に達し、肥厚したGBMは正常厚さの2～5倍に達します。これは節段性の薄くなり、肥厚したGBMが同時存在するためです。腎小球上皮部の足突は融合したり、微毛形成を伴ったりすることがあります。免疫浮遊顕微鏡検査では通常陰性ですが、時には免疫globulin（IgM）や補体C3などの一部の免疫globulinが腎小球内に軽度に沈着することがあります。これは一般的に変異した腎小球内の非特異的な粘着と考えられ、病原学的な意味はありません。

　　小児の遺伝性慢性進行性腎炎はどのような病気を併発することができますか：

　　病気の後期には高血圧が発生し、腎機能は進行的に低下し、腎機能不全に進行し、神経性耳鳴も進行的に悪化し、同時に視力低下、近視、斜視、白内障が見られ、さらに食道、気管、生殖器の平滑筋腫が併発する。

　　1、腎臓の表現：多数以持续性或间歇性血尿为主要表现，血尿为肾小球性，也可表现程度不等的蛋白尿以及肾病样蛋白尿，常于急性感染时加剧，受累男孩的发病可早在出生后第1年，血压升高的发生率和严重性，随年龄而增加，且多发生于男孩，受累男孩肾脏几乎全部将发展至终末期肾脏病，但进展速度各家系之间有差异，根据终末期肾功能衰竭的发生年龄，可分为青少年型（31岁前发生）和成年型（31岁以后）。

　　2、神经性耳聋：约30％～40％患者可伴有高频区（4000～8000Hz）神经性耳聋，随着年龄的增长，小儿于学龄期逐渐出现以上症状，男性尤多见，两侧耳聋程度可以不完全对称，但为进行性的，耳聋将渐及全音域，脑干电测听显示听力障碍发生于耳蜗部位。

　　3、眼病变：约15％患者合并有眼病变，最具特征性的眼部异常为前圆锥形晶状体，即晶状体中央部位突向前房，确认这一病变常需经眼科裂隙灯检查，其他常见的眼部异常为黄斑周围色素改变，在黄斑区中心凹周围有致密微粒沉着，先天性白内障，眼球震颤等。

　　4、血液系统异常：与肾脏病相关的巨血小板减少症已有报道，此症患者血涂片血小板计数多在（30～70）×109/L，血小板呈球形，临床可表现有轻度出血倾向，但极少发生术后严重出血现象，同时外周血涂片还可见粒细胞，甚至巨噬细胞内包涵体。

　　5、弥漫性平滑肌瘤：某些青少年型Alport综合征家系或患者伴有显著的平滑肌肥大，受累部位常为食管，气管和女性生殖道（如阴蒂，大阴唇及子宫等），出现相应的症状，如吞咽困难，呼吸困难等。

　　小儿遗传性慢性进行性肾炎应该如何预防：

　　1、本症属一种家族性慢性进行性肾炎，约85％遗传性慢性进行性肾炎病人为性连锁显性遗传，为基因突变所致；其余病人为常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传，前者致病基因为COL4A3或COL4A4基因，而后者具有遗传多源性，因此，应详细进行家系调查，做好遗传咨询，进行生育指导，遗传性疾病是影响婴儿和儿童健康的重要原因，影响出生人口的素质，为降低和扭转出生缺陷的发生率，预防应从孕前贯穿至产前：

　　2、婚前体检在预防遗传性疾病中起到积极的作用作用大小取决于检查项目和内容，主要包括血清学检查（如乙肝病毒，梅毒螺旋体，艾滋病病毒），生殖系统检查（如筛查宫颈炎症），普通体检（如血压，心电图）以及询问疾病家族史，个人既往病史等，做好遗传病咨询工作。

　　3、妊娠中の女性は煙草、アルコール、薬物、放射線、農薬、騒音、揮発性有害物質、有毒有害重金属など、危害因子を避けるべきであり、妊娠中の前産前保健の過程で系統的な出生欠損のスクリーニングが行われ、定期的な超音波検査、血清学的なスクリーニングなどが行われます。必要に応じて染色体検査も行われ、異常が見られた場合、妊娠の継続か否かを明確にする必要があります。胎児が母体内で安全かどうか、出生後の後遺症の有無、治療の可否、予後はどうかなど、実際に実行可能な診療処置を講じます。

　　一、尿検査

　　血尿は持続的な潜在性血尿であり、上気道感染や疲労後に一時的な肉眼血尿が見られることがあります。ハイブリッド子は間断性血尿を示し、早期には微量の蛋白尿があり、その後は腎炎様の蛋白尿に進行することがあります。これは予後不良を示唆することが多いです。

　　二、血液検査

　　血小板は巨大化し、数が減少し、30～70×10^9/Lに達し、球形の直径は約5～15μm（正常値は1～2μm）に達します。血液塗片では白血球包涵体が見られ、尿素、クレアチニンが上昇することがあります。

　　三、腎機能検査

　　幼少期にはほとんど正常ですが、その後男性の患者では腎機能が徐々に低下し、多くの場合20～30歳で腎機能不全が発生し、小児の腎機能不全の約3％を占めます。女性の患者では、時折青春期に腎機能不全が進行することがあります。

　　四、腎生検

　　光顕微鏡では特別な病理学的な変化は見られませんが、糸球体の間質炎変、局所的な毛細血管壁の硬化、系膜部の軽い不規則な拡張、局所的な嚢胞の肥厚、局所的な内皮や系膜細胞の増生などが見られます。一般的に5歳未満の子供の糸球体や血管は正常またはほぼ正常であり、皮質糸球体が新生児様の糸球体に変わる異常が見られることがあります。

　　電子顕微鏡検査は診断に価値のある唯一の方法であり、典型的な病変は糸球体基底膜（glomerular basement membrane、GBM）の弥漫性肥厚、致密層の裂け具合、GBMの薄さの変化であり、この病変の変化はAlport症候群特有の病変ではありません。電子顕微鏡ではGBMの全てまたは一部の致密層が肥厚し、1200nm（正常値は100～350nm）に達し、不規則な内・外輪郭線が見られます。不均一な致密層の中には約20～90nmの電子濃度の高い物質が沈着しており、GBMの裂け具合、歪み、密度の不均一が見られます。幼い子供、女性や疾患の早期ではGBMの弥漫性の薄さが見られ、通常のX線検査、B超、脳電図、心電図検査、眼底検査、電気聴力検査などが行われます。電気聴力検査では両側性の神経性難聴が見られ、裂隙灯検査では白内障、角膜色素沈着などの異常が見られます。X線骨片では末梢骨の骨質溶解病変や食道、気管、生殖器の平滑肌瘤が見られます。

　　食事は規則正しく、合理的に行う必要があります。高タンパク質、高ビタミンを中心にすることです。栄養価の高い植物性や動物性タンパク質を選ぶことができます。例えば、ミルク、卵、魚、瘦身肉、豆製品などです。

　　一、治療

　　1、一般的な治療は対症療法、並びに合併症の管理が主であり、二次性尿路感染を積極的に予防し、過度な疲労や激しい運動を避け、感染が発生した場合には腎毒性薬物の使用を避けます。動物実験では、タンパク質、脂肪、カルシウム、リンの摂取を厳しく制限することで、腎機能の低下を遅らせたり、腎小球病变の進行を抑制するのに役立ちます。

　　2、末期腎機能不全の段階では透析療法を依靠して生命を維持し、腎移植を待ちます。アルポート症候群の患者の体内には基質抗原が不足しており、腎移植後には抗GBM抗体が生成され、移植された腎臓に抗GBM腎炎（グッドパスチャー症候群）が発生するため、これらの患者に対する腎移植後は、尿常规、腎機能、血清抗GBM抗体を少なくとも1年間にわたって厳密に追跡することが推奨されています。

　　3、アルポート遺伝子の一部が確定され、次の遺伝子治療が可能となりましたが、実際の遺伝子治療の実施にはまだ時間がかかります。

　　二、予後

　　遺伝性慢性進行性腎炎の予後は、遺伝子変異の特徴と遺伝方式に関連しており、反復する血尿は数年間続くことがあります。予後は性別と密接に関連しており、男性の患者は20歳以降に徐々に慢性腎機能不全に進行することが一般的です。前述のEDTAの資料によると、479例の男性患者の平均年齢は24.3歳で、慢性腎機能不全に進行し、代替療法が必要です。女性の患者は軽く、ほとんど腎不全に進行しません。中国の77例の材料によると、48例の男性患者のうち、25例（52％）が腎機能不全で死亡し、そのうち91.2％が20歳前に死亡しました。女性患者の29例のうち、6例がこの病気で死亡しました。