小儿腎性尿崩症

　　詳細に説明する小儿腎性尿崩症はどのような原因から引き起こされるのか？

　　一、発病原因

　　1、遺伝性は伴性隐性遺伝で、ほとんどが男性です。

　　2、二次性はさまざまな慢性腎臓病（例えば低カリウム性腎病、間質性腎炎、慢性腎孟腎炎）薬剤性腎損傷などで発生することができます。

　　二、発病機構

　　1、遺伝性腎性尿崩症：遠端尿細管と集合管はADHに非感受性であり、または腎細管上皮細胞内でcAMPが不足しているか、またはcAMPが管腔側の細胞膜に作用して水透過性障害を引き起こしている可能性があります。この病気の発病は、2つの遺伝子変異に関連しています：

　　（1）加压素2型受体（vasopressintype-2receptor，V2R）遺伝子変異：一つはV2R遺伝子変異（性連鎖隠性遺伝）、この遺伝子はX染色体q27-28に位置し、60種類以上の変異形が発見されています。変異したV2RはADHと結合できず、アデノシン環状化酵素も活性化されません（受容体後の情報伝達障害）、90％の先天性NDI患者がこの遺伝子変異に関連しています。

　　（2）水道蛋白質-2（aquaporin-2、AQP2）遺伝子変異：もう一つの原因はAQP2遺伝子変異であり、常染色体優性または隐性遺伝です。遺伝子は常染色体12q13に位置し、AQP2はADHの2つの方法で調節されます：まずADHはAQP2を含む細胞質小胞を主細胞の頂膜に転位させ、次にADHの長時間作用により集合管のAQP2の発現が増加します。10％の先天性NDIはAQP2遺伝子変異に関連しています。

　　2、二次性の尿崩症：これは原発性の病気が腎質の高浸透性状態を破壊し、腎小管の濃縮機能に障害を与えるためです。

　　小児性の尿崩症はその症状に加えて、他の病気を引き起こすこともあります。本症は高浸透性脱水、痙攣、成長発達障害、知的障害、尿路結石、慢性腎機能不全などの病気を並発症することがあります。

　　小児性の尿崩症の具体的な症状は以下の通りです：

　　1、多尿多飲

　　これは本症の特徴的な症状であり、遺伝性の場合、約90％が男性に見られます。出生前には羊水過多が見られ、出生時には多尿多飲症状が見られます。一般的には、出生後すぐから10歳までに発病し、主症状は多尿（低比重尿）、渇き、多飲、成長発達障害などです。重症な患者では高熱、痙攣、脱水、高ナトリウム血症などの症状とその表現が見られます。この型は年齢とともに症状が徐々に軽減し、二次性の場合、まず原発性の症状が表れ、その後多尿、渇き、脱水、血液濃縮などの症状が現れます。検査では高ナトリウム血症、高塩素血症などが見られます。

　　2、低浸透尿

　　尿比重は通常1.005未満に継続し、または尿浸透量は200mOsm/（kg・H2O）以下となります。溶質利尿を行っても、血液と同等の浸透圧280～300mOsm/（kg・H2O）に達する程度しかなりません。

　　3、高浸透性脱水

　　血容量不足は、乳幼児が渇きを感じられないため、高浸透性脱水および血容量不足が発生しやすく、中枢神経系の症状や乳児の知能発達障害につながる可能性があります。失水が深刻な場合、死亡に至ることがあります。CDIおよびNDI以外の要因による脱水時、尿は濃縮尿となりますので、乳児の脱水が薄い尿とともに見られる場合には、本症の可能性に注意してください。成人では、不適切な水分制限や渗量感覚中枢障害を伴う場合、重症な高浸透性脱水が発生することがあります。

　　4、成長発達遅延

　　先天性NDIに見られます。

　　5、知的障害と心理異常

　　一般认为，智力迟钝は先天性NDIの主要並発症の1つとされています。Hoekstraらが17例の患者を研究し、半数以上の患者のIQは正常レベルに達することが示され、半数未満の患者は程度に応じたIQ低下、注意力散漫および心理障害があります。

　　6、尿路鬱血

　　本症患者は長期にわたる大量の尿排出があり、尿路梗塞がなくても尿路鬱血が発生することがあります。長期の尿路鬱血は慢性腎不全を引き起こしたり悪化させることがあります。ZenderらはNDIの成人患者の症例を報告し、両側の腎鬱血、輸尿管鬱血、膀胱拡張、慢性腎不全があり、軽い外傷後左側の輸尿管が破裂しました。

　　7、脳組織石灰化

　　本症は頻繁に脳内石灰化を伴い、その発生率は病期の長さとともに増加します。多尿多飲症状の制御の良し悪と関係があり、発作を引き起こすことがあります。

　　8、高プロスタグランジンE症候群（hyperprostaglandinEsyndrome）

　　尿中のプロスタグランジンEの排泄量が顕著に増加します。先天性および獲得性の両方で発生し、この現象を制御することでNDIの臨床症状が軽減します。

　　9、原発疾患の症状

　　獲得性NDIは基礎疾患の症状とそれに対応する腎の病理学的な変化があります。一部の患者では症状が軽く、不完全性NDIとされます。薬物性NDIはリチウム塩類の長期使用患者に見られますが、他の薬物が原因でNDIを引き起こす主な例は、ICUの重篤患者です。彼らは多くの薬物治療を受けており、特に抗生物質や抗腫瘍薬が多いです。

　　10、病理学的変化

　　本症は顕著な病理学的な変化はありませんが、成人の患者では微細な変化が見られます。Ishiiは58歳の先天性NDIの症例を報告し、腎生検で集合管上皮細胞のミトコンドリアが小さくなり丸くなり、刷毛縁が減少しました。

　　重点は、二次性NDIの予防にあります。その中には医源性的なものが相当数含まれますので、臨床では注意が必要です。一方、CDIの予防は、他の出生欠損性疾病に準じて行われ、本症の発症率を低減するため、予防は妊娠前から産前までにわたる必要があります。遺伝病の相談業務を強化し、婚前の健康診断は出生欠損の予防に積極的な役割を果たします。その効果は検査項目や内容によって異なり、血清学検査（例えば、乙型肝炎ウイルス、梅毒螺旋体、エイズウイルス）、生殖器の検査（例えば、子宮頸がんのスクリーニング）、一般的な健康診断（例えば、血圧、心電図）および家族歴の質問が含まれます。

　　個人の既往歴、家族歴など、妊娠中の女性は危害要因を避けることができれば避けます。これには煙、アルコール、薬物、放射線、農薬、ノイズ、揮発性有害物質、有毒有害の重金属などが含まれます。妊娠期の産前保健の過程で、定期的な超音波検査、血清学検査など、出生欠損の系統的なスクリーニングが必要です。必要に応じて染色体検査も行い、異常結果が発生した場合、妊娠の継続を中止するかどうかを明確にする必要があります。胎児が母体内での安全状態、出生後の後遺症の有無、治療可能かどうか、予後はどうかなど、実効性のある診療措置を講じます。

　　小児の肾性尿崩症は、血液および尿で診断検査が可能です。

　　1、この病気の発症は2つの遺伝子変異に関連しています

　　1つは加壓素2型受容体遺伝子の変異（性連鎖性隠性遺伝）、X染色体q27-28に位置し、60種類以上の変異が発見されています。2つ目は水チャネル-2遺伝子の変異で、常染色体優性または隠性遺伝であり、コード遺伝子は常染色体12q13に位置しています。

　　2、尿検査

　　尿比重が1.005未満、尿浸透量が200mOsm/（kg・H2O）未満の場合、溶質利尿を施しても280～300mOsm/（kg・H2O）に達することしかできません。

　　3、血液検査

　　高ナトリウム血症、高クロロ血症などが発生することがあります。血ナトリウムが150mmol/Lを超える場合、後期のNPNおよびクレアチニンが増加することがあります。超音波、画像診断などの検査で羊水過多が発見され、出生後に腎盂積水、輸尿管積水、膀胱拡張などが見られます。脳X線写真検査、CT検査で脳組織の石灰化が見られ、脳电图で異常波や痫様発作が観察されます。

　　小児性の尿崩症の患者は、軽い食事を中心にし、野菜や果物を多く摂取し、食事のバランスを取ることを心がけ、栄養が十分であることを注意してください。辛い香り、油い、冷たい食物は避けるべきです。さらに、患者は辛い香り、油い、冷たい食物を避けるべきです。

　　小児性の尿崩症の具体的な治療方法は以下の通りです：

　　一、治療

　　1、摂取量と十分な栄養の確保：いつでも十分な体液量を維持することが重要です。特に新生児患者やADH感受中枢に欠如がある患者にとって、十分な水分負荷はさらに重要です。

　　2、对症療法：包括的液量補給、溶質摂取の減少、経口摂取困難な場合には静脈点滴（葡萄糖溶液、低張含ナトリウム液など）を提供し、ナトリウム制限は多尿多飲症状の軽減に有益です。

　　3、薬物療法：

　　（1）利尿薬：臨床実験で証明されていますが、ヒドロクロロチアジン、アミロリ、アミノ蝶啶はNDIに効果があります。ヒドロクロロチアジンは集合管の皮質部に作用し、ナトリウム塩類の再吸収を抑制し、尿中のカリウム排泄量を増加させます；アミロリとアミノ蝶啶は遠端肾小管および皮質集合管に作用し、ナトリウム塩類の再吸収を抑制する一方で、カリウムイオンに留留作用があります。この2種類の薬物は作用部位が異なり、利尿作用を相乗または相加させるため、臨床的にNDI治療では、ヒドロクロロチアジンとアミロリまたはアミノ蝶啶を併用することが一般的です。利尿薬がNDI治療のメカニズムは不明ですが、利尿作用が引き起こし、細胞外容量が減少すると、近位小管のナトリウムおよび水の再吸収が増加し、結果として遠位肾単位に到達するナトリウムおよび水が減少します。ナトリウムの摂取を同時に制限することで、効果がさらに顕著になります。Ishiiが1例の成人患者の報告を行っています。

　　（2）非留体抗炎症薬（NSAIDs）：NDI患者に高プロスタグランディンE症候群が伴うことがあります。これはNSAIDsを用いるNDI治療の基礎です。Hohlerらが報告していますが、このような患者がNSAIDsを使用すると、プロスタグランディンの生成を阻止し、症状を改善することができます。いくつかの注意点があります：

　　①NSAIDsとチアジド利尿剤の併用がより良い効果を示します：HochbergらはAQP2遺伝子変異によるNDI患者9例のグループを報告しました。まずデスマプレッシン（desmopressin）5～100mgを投与し、8例の患者は数日後に低ナトリウム食およびチアジド利尿剤を投与され、4～11週後にブロフェンを追加しました。研究結果によると、基準状態での尿PGE2、6-ケト-PGF-1αは正常对照组よりも顕著に高くなりました。デスマプレッシンはNDI患者の尿浸透量を増加させることができませんでしたが、尿浸透量は60～70mOsm/（kg・H2O）で維持されました。ナトリウム制限とチアジド利尿剤の併用で尿量は30％減少し、血浆浸透量は平均で15mOsm/（kg・H2O）低下しました。ブロフェンを追加すると、尿量は38％減少し、血浆浸透量は平均で22mOsm/（kg・H2O）低下し、尿浸透量は平均で146mOsm/（kg・H2O）増加しました。

　　②一部のNDI患者においては、NSAIDsの効果が利尿剤よりも優れており、緊急時の治療薬としても使用できる可能性があります。Lamらはリチウム塩によるNDIの1例を報告しました。48時間の禁食で重症の高浸透性脱水および昏睡が引き起こされ、尿量は1日24リットルに達しました。大量の補水では高浸透状態を正すことができず、1-デアミン-8-ジオキシ-ラクトース加圧素、チアジド利尿剤およびアミロリが尿量を減少させることができませんでした。インドメタシン150mgを投与した後、尿量はすぐに半分に減少しました。その後、尿量および血清ナトリウム濃度が正常に戻り、血清クレアチニンは135mol/Lから173mol/Lに上昇しました。インドメタシンの投与量が1日75mgに減少すると、血清クレアチニンは152μmol/Lに低下し、尿量も1日2リットルに安定しました。

　　③NSAIDsは他の肾脏疾患に比べてNDIの治療における安全性が高い：これは患者が高プロスタグランジンE症候群を伴っている可能性があり、1997年までに22例のNDI患者（先天性16例、リチウム塩による6例）がNSAIDsを使用し、数時間以内に尿量が3分の1まで減少しました。少数の患者では軽度の腎機能低下が引き起こされましたが、大多数の患者（例外は1例）はNSAIDsの減量後、腎機能が改善しました。ある研究では、NDIに対するヒドロクロロチアジドの尿量およびリチウムの排除率を減少させる効果がNSAIDsの追加投与でさらに強化されましたが、腎小球濾過率および腎血流量には顕著な影響はありませんでした。ただし、患者はヒドロクロロチアジド-インドメタシンの併用療法に対する耐性がヒドロクロロチアジド-アミロリ療法よりも低いとされています。

　　④NSAIDs先天性NDIの治療において、胎内および胎外で良好な効果を示します：Smithらはまずインドメタシンを羊水過多症に使用し、良好な効果を得ました。胎児が生まれた後、NDIの明確な診断がなされ、インドメタシンを継続使用することで、顕著な効果が得られました。

　　（3）プロスタグランディン合成阻害剤：インドメタシン（消炎痛）、アスピリンなど、尿量を減少させ、尿の浸透圧を高めることができます。

　　（4）カマシプトン：Czakoらがカマシプトンを使用してCDIおよびNDIの患者を研究し、彼らはカマシプトンがCDIの患者に対して効果的であり、NDIの患者に対して効果がないと発見しました。したがって、カマシプトンはADHと似た作用を持つと考えられますが、Brooksらが報告したように、躁うつ病患者がリチウム塩類によってNDIを引き起こした後、カマシプトンを追加投与することで多尿多飲を制御することができます。

　　（5）ADH製剤：一部のNDIおよび合併したCDIの患者に対して一定の効果が期待できます。Jonatらが報告した先天性NDI患者は、噻嗪利尿剤および食事療法で尿量を3分の2まで減少させたにもかかわらず、強固な尿失禁が改善しなかった場合、1-デアミン-8-ジオキシル-ラクトース加圧素を投与した後に軽減しました。

　　4、原因治療：一部の獲得性NDIでは、原因を除去することでNDIを修正することができます。リチウム塩類の長期使用によって引き起こされた場合、投薬を中止してもNDIは部分的に改善するだけで、あるいは長期間続くことがあります。したがって、早期の予防と動的観察が非常に重要です。血清リチウム濃度と24時間尿量を定期的に測定し、リチウム塩類によるNDIの有害性は脱水を引き起こしやすく、さらに薬物の毒性作用を強化することがあります。他の原因によって引き起こされた二次性NDIは、原因を迅速に除去することで多くの場合逆転することができます。Buridiらが報告した1例では、大量にソフトドリンクを飲んだことで低カリウム血症、低カリウム性腎病、NDIが引き起こされ、ソフトドリンクの摂取を停止し、ナトリウムの制限、カリウムの補給および少量のチアジド利尿剤の使用をした後、完全に回復しました。Ellisらが報告した1例では、原発性の副甲状腺機能亢進症とNDIを合併した患者が、副甲状腺を切除した後、腎臓の濃縮機能がすぐに回復しました。

　　二、予後

　　知能や成長発達の障害は回復不能であり、先天性の場合は終身の疾患であり、成人後に症状が軽減する可能性があります。高浸透圧性脱水が発生すると子供の命に危険が及ぶことがあります。リチウム塩類による場合は、投薬を中止してもNDIは長期間続くことがあります。Stoneが報告した1例では、投薬を中止してから8年後、Thompsonらが報告した1例では、投薬を中止してから10年後でも多尿多飲が続きました。