小児のフェニルケトン尿症

　　一、発病原因

　　本疾患は常染色体隐性遺伝性疾患であり、フェニルアラニン代謝経路における酵素の欠損によるものです。

　　二、発病機構

　　1、フェニルアラニン（phenylalanine、Phe）は人体に必須のアミノ酸であり、体内に取り込まれた一部のPheはタンパク質の合成に用いられ、一部はフェニルアラニンヒドロキシラーゼの作用により酪氨酸に変換されます。Pheのほとんどは副次的代謝経路を通じてアミノ酸トランスアミナーゼの作用によりフェニルケトン酸に変換されます。

　　2、PKUはフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（phenylalaninehydroxylase、PAH）遺伝子の変異によりPAH活性が低下または失われることで起因し、肝脏でのフェニルアラニンの代謝が乱れることに起因します。PKU患者はフェニルアラニンヒドロキシラーゼが欠乏し、酪氨酸および正常な代謝物が減少し、血液中のフェニルアラニン濃度が増加し、アミノ酸トランスアミナーゼの発達を刺激し、副次的代謝経路が強化され、フェニルケトン酸、フェニルアシル酸およびフェニルラクトンが生成され、尿から大量に排出されます。したがって、フェニルケトン尿症と呼ばれます。フェニルラクトンは乳児の尿に特有の鼠の尿の臭いを与えます。高濃度のフェニルアラニンおよび異常な代謝物は、酪氨酸アミノ酸トランスフェラーゼを抑制し、メラニンの合成を妨げます。フェニルアラニン濃度の上昇は脳の発達に影響を与え、知能発達の遅延や小頭症、痙攣、筋緊張など、神経系の症状を引き起こします。

　　3、人間のPAH遺伝子は第12番染色体上に位置しており（12q22～12q24.1）、PAH遺伝子の全長は約90kbで、13つの外因子と12つの内因子を持ちます。外因子の長さは57～892bpの間で、成熟したmRNAは約2.4kbで、451個のアミノ酸をコードします。内因子の長さは1～23kbに不等です。分子生物学の技術の発展に伴い、北京、上海などで単鎖構造多形性分析（SSCP）、変性勾配ゲル電泳（DGGE）、温度勾配ゲル電泳（TGGE）、点ハイブリダイゼーションおよびDNAシークエンシングなどの技術を用いてPKU患者の遺伝子分析が行われており、中国の人口中で30種類以上の遺伝子変異が発見されました。外因子7と12の変異が比較的高い割合を占めており、その中には中国人特有の変異体もあります。これらの遺伝子変異はアミノ酸置換、翻訳の早急な終了、mRNAのスライス異常、リードフレームの移動などにより引き起こされます。

　　1、患者は神経症状や身体的な特徴的な動作を示す可能性があります。例えば、リズム的な揺れ動き、震え、腱反射の活発化、筋張力の増加などです。重症患者では脳性麻痺を伴うことがあります。一部の患者では、乳児期にてんかん発作を合併することがあり、主に乳児てんかんとして表現されます。てんかん発作は年齢とともに発作形態が変化することがあります。

　　2、知能発達遅延があり、特に言語発達障害が顕著です。約80％の患者が脳電図異常を示し、高峰リズムの乱れ、局在性棘波などが見られます。ほとんどの患者は抑うつ、多動性、孤独症傾向などの精神行動異常を有し、適切な治療が不及时でないと、中程度から極重度の知的障害に進行します。

　　3、一部の患者は湿疹などの皮膚所見を合併することがあります。

　　異なる臨床型に応じて、PKUは以下のように分類されます：

　　1、古典型PKU(classicalPKU)：患者には典型的な症状があり、知的低下の程度が異なり、60％が重度低下（IQが50未満）に該当し、約1/4の患者がてんかん発作を経験します。患者の髪の毛や皮膚の色は淡く、尿や汗から鼠の臭いが漂り、精神行動の異常も見られます。血中Phe濃度は1200μmol/L（20mg/dl）を超え、尿FeCl3-およびDNPH試験は強陽性です。

　　2、中等症型PKU(moderatePKU)：症状は比較的軽く、実験室検査の結果は古典型PKUと同様ですが、血中フェニルアラニンは360～1200μmol/Lで、患者は治療に対して良い反応を示し、血中フェニルアラニン濃度は古典型患者よりも制御しやすいです。

　　3、軽症PKU(mildPKU)：症状は軽いまたは症状がなく、血中フェニルアラニンは120～360μmol/L未満で、非常に少数の新生児や早产児、またはフェニルアラニンホスホリラーゼの残余酵素活性が高い場合に見られます。

　　4、テトラヒドロビオピリン(BH4)：血中フェニルアラニンが120μmol/Lを超える場合を高フェニルアラニン血症とし、病因学的に高フェニルアラニン血症は二つの大別に分けられます：フェニルアラニンホスホリラーゼの欠乏とPAHのコエンザイムであるテトラヒドロビオピリン（テトラヒドロビオピリン、BH4）の欠乏。この二つの高フェニルアラニン血症の治療法は異なり、早期の診断と鑑別が非常に重要です。

　　小児フェニルアラニン尿症の予防方法はどうすればよいのか：

　　近親婚を避けること、雑合子間での結婚はしないこと、新生児スクリーニングを開始しPKU病児を早期に発見し、早期に治療を開始し、知的低下の発生を防止する。高リスクの家族に対しては、選択的人工流産を行うかどうかを決定するために出生前診断を行うことができます。本症の家族歴がある夫婦には、DNA分析や羊水の蝶呤の検出など、出生前診断を行う必要があります。

　　一、新生児スクリーニング

　　1、新生児期のPKU患者は何の症状も見せず、生後3ヶ月後に徐々にPKUの症状が現れる。予防医学の発展に伴い、フェニルアラニン尿症の新生児スクリーニングは徐々に常態化している。新生児スクリーニングは、血中フェニルアラニンを測定し、集団の各新生児に対してスクリーニングを行い、PKU患者が臨床症状がまだ現れていない段階で、生化学的等の変化が比較的明確になる早期診断、早期治療を可能にし、知的遅滞の発生を防止する。尿三塩化鉄(FeCl3)および2，4-ジ硝基フェニルヒドロキシアミン試験(DNPH)

　　2、この2つの試験の陽性反応は、クエン酸糖尿病、システイン血症などでも見られるため、PKUの特異的な試験ではありません。血液のフェニルアラニン測定をさらに行って診断を確定する必要があります。新生児のPKUでは、フェニルアラニンの代謝経路がまだ完全ではありませんので、患者の尿の測定は陰性となります。この方法は新生児のスクリーニングには使用されません。

　　二、血中のフェニルアラニン測定には2つの方法がある

　　1、Guthrie細菌抑制法：通常の濃度は1200μmol/L。

　　2、フェニルアラニンフロアレット定量法：通常の値は細菌抑制法と同じ。

　　三、フェニルアラニン負荷試験

　　血中のフェニルアラニン濃度が通常の濃度を超える場合、1200μmol/LでPKUと診断される。

　　四、HPLC尿蝶呤パターン分析

　　0mlの朝の尿に0.2gの维生素Cを加え、尿を酸化して8cm×10cmの新生児スクリーニングフィルター紙を湿らせ、乾かし、分析に適した実験室に郵送し、尿蝶呤のパターンを分析して、四氢生物蝶呤欠乏症の診断と鑑別診断を行う。

　　五、経口四氢生物蝶呤負荷試験

　　血中のフェニルアラニン濃度が600μmol/Lを超える場合、20mg/kgのBH4錠を経口投与し、BH4投与前、投与後2、4、6、8、24時間に血液を取ってフェニルアラニンを測定する。血中のフェニルアラニン濃度について

　　1、食用油脂には、豚脂、牛脂、バター、植物油、胡麻糊などがある。他の食品として蜂蜜、砂糖、キャンディなども使用可能。

　　2、十分な脂肪と炭水化物を供給し、体のエネルギー需要を満たす。麦粉、粉砕粉、いも粉、トウモロコシ粉、代用いも粉、粉条、粉皮、冷麺、南瓜、いも、ニンジン、山藥などを選択することができる。このような食物はフェニルアラニンが低く、炭水化物が多いため、満腹感を得ることができる。

　　3、乳児の授乳期間には、低フェニルアラニン水解タンパク質を使用して人乳または牛乳を代わりに使用することができる。牛乳を使用する場合、1日あたり250gを超えず、また、いも粉、野菜汁、野菜泥などを追加することができる。

　　4、新鮮な野菜や果物を多く摂取し、ビタミンを補給する。たとえば、茄子、玉ねぎ、柿、白菜、レタス、キャベツなど。

　　5、フェニルケトン尿症は食物中のフェニルアラニン含有量と直接関係しており、低フェニルアラニン食療法を早期に開始する必要がある。食事中のフェニルアラニン含有量は、体重1kgあたり1日15～30mgと計算され、タンパク質の総量は体重1kgあたり1日2～4gである。豆のタンパク質は4～6％のフェニルアラニンを含んでいるため、牛乳、卵、精肉、乾豆、豆製品など、タンパク質が豊富なすべての食物は使用を避けたり減らしたりする必要がある。

　　一、小児のフェニルケトン尿症治療前の注意事項

　　1、予防：近親交配を避けなければならない。雑種間では結婚すべきでない。PKU病児を早期に発見するための新生児のスクリーニングを開始し、早期に治療を開始して、知的障害が発生するのを防ぐ。すべての新生児には尿布試験を行う必要があり、早期に診断し、早期に治療を行う。

　　2、本疾患の家族歴がある夫婦には、DNA分析や羊水の蝶呤の検査などによって、胎児に対する妊娠前診断を行い、選択的人工流産を行うかどうかを決定する必要があります。

　　3、現在、中国のPKU患者の約80％が遺伝子変異が明確であり、約20％が遺伝子変異のメカニズムが不明です。PKUの家族では、2つの変異遺伝子が存在するため、遺伝子診断には3つの結果があります：

　　4、2つの変異遺伝子が明確に診断できる；2、1つの変異遺伝子が診断できるが、もう1つは診断できない；3、2つの変異遺伝子がどちらも診断できない。前2つの結果は、産前診断を提供できます。3番目の結果は、非典型的なPKUを区別する前提で、連鎖分析を通じて間接的な遺伝子診断を行うことができます。

　　5、PKUは遺伝性疾患であり、遺伝子診断を行う際には、子どもと両親が血液を採取する必要があります。また、変異した遺伝子の種類が多岐にわたるため、分析が複雑であり、したがって、遺伝子診断は妊娠前に半年から1年前に予め行うことが望ましいです。これにより、妊娠中に遺伝子診断の結果に基づいて有効な妊娠前診断を行うことができます。

　　6、フェニルケトニウリーゼは出生後数日で血液、尿から検査できます。したがって、多くの国では現在、この病気を新生児期の大規模な調査の疾病としています。

　　二、小児フェニルケトニウリーゼの西洋医学的治療方法

　　1、治療原則

　　（1）並発症の治療、並発症の症状の緩和。フェニルケトニウリーゼ自体には治療する薬はありません。診断が明確になると、できるだけ早く積極的な治療を開始します。主に食事療法が中心です。治療を始める年齢が若いほど、効果が良いです

　　（2）PKUは食事療法で治療できる最初の遺伝性代謝疾患です。天然食品には一定量のフェニルアラニンが含まれており、低蛋白質食事は栄養失調を引き起こすため、低フェニルアラニン食事療法が必要です：

　　（3）早期治療：診断が確定されたらすぐに治療を開始します。治療を始める年齢が若いほど、予後が良いことで、知的発達は正常人に近づくことができます。遅い治療では、知的低下が程度によって異なります。3～5歳までに治療を開始した場合、てんかんや行動異常が軽減される可能性がありますが、既存の重篤な知的障害の改善は明らかではありません。新生児のスクリーニングが中国で徐々に普及し、出生後1ヶ月以内、または2週間以内に診断と治療を受けられる患者が多く、子どもの健康的な成長を確保しました。

　　（4）フェニルアラニン摂取の制限：フェニルアラニンは必須アミノ酸であり、成長や体内代謝に不可欠です。PKU患者の知的障害は、体内で過剰なフェニルアラニン及び代謝副産物の神経毒性作用によるもので、脳損傷を防止するためには、食物からのフェニルアラニンの摂取を減少させる必要があります。血液中のフェニルアラニン濃度は、成長発育のために一定の範囲内に保つことが理想的です。一般的には、血液中のフェニルアラニン濃度を120～360μmol/Lに保つことが望ましいです。過度な治療はフェニルアラニン不足を引き起こし、倦怠感、食欲不振、貧血、下痢、そして死亡に至ることもあります。

　　（5）個々の食事の調査：それぞれの患者がホスホリルエステルアミノ酸の耐容量が異なるため、食事治療では患者の具体的な状況に応じて食事を調整する必要があります。低ホスホリルエステルアミノ酸粉の治療は、12歳以上で少なくとも継続する必要があります。

　　（6）親の協力：成功の鍵となる要素の一つです。親が治療原則を十分に理解し、食事制限が合理的に行われる場合、患者の知能発達は通常正常です。

　　（7）妊娠前の女性患者：成人の女性患者は妊娠前に再び食事制限を再開し、出産まで続ける必要があります。これにより、高ホスホリルエステルアミノ酸血症が胎児に影響を与えるのを避けることができます。

　　（8）高リスク家族の妊娠前診断：近年、北京、上海などでPKUの高リスク家族の妊娠前診断が行われています。直接の遺伝子変異点の検出とミクロサテライト遺伝的多態性分析法（STR、VNTR）を組み合わせて、高リスク家系に対して妊娠前診断を実施し、良好な社会的効果を得ています。妊娠前診断の前に、PKU患者とその両親の静脈血を集め、家系連鎖分析を行う必要があります。妊娠前診断は、妊娠9〜12週に絨毛を取るか、16〜18週に羊水細胞を取ります。STR多態性連鎖分析は直接の遺伝子変異を検出しないため、その使用では診断の正確性に注意を払い、PAH遺伝子変異のないPKUをPAH変異の症例として連鎖分析を行うことは決して許されません。妊娠前診断では特にサンプル汚染を防ぐ必要があります。特に母体細胞の汚染に注意する必要があります。

　　2、治療方法

　　（1）低ホスホリルエステルアミノ酸食事は、典型的なPKUおよび血液中のホスホリルエステルアミノ酸が1.22mmol/L（20mg/dl）を超える患者に適用されます。したがって、新生児には特製の低ホスホリルエステルアミノ酸粉を与え、幼児期に副食を追加する際には、スターチ、野菜、果物などの低タンパク質食事を中心にします。ホスホリルエステルアミノ酸の必要量は、2ヶ月以内で約50〜70mg/(kg.d)、3〜6ヶ月で約40mg/(kg.d)、2歳で約25〜30mg/(kg.d)、4歳以上で約10〜30mg/(kg.d)が望ましいです。血中のホスホリルエステルアミノ酸濃度を0.12〜0.6mmol/L（2〜10mg/dl）に維持するためには、食事制限は少なくとも思春期以降まで続けなければなりません。酪氨酸を食事に追加することで、毛髪色素の脱失が正常に戻ることができますが、知能の進歩には効果がありません。ホスホリルエステルアミノ酸摂取を制限した食事治療の過程では、患者の成長発育や栄養状態、血液中のホスホリルエステルアミノ酸濃度及び副作用を密接に観察する必要があります。

　　（2）栄養治療は個々の違いを考慮しなければなりません。患者のホスホリルエステルアミノ酸脱水素酶の活性欠損が非常に異なるため、栄養治療は個別化の原則を堅持し、また各年齢層の患者のタンパク質、カロリー、ホスホリルエステルアミノ酸の必要量と耐容量が異なるため、それぞれの患者の年齢、体重、血液中のPhe濃度に応じて食事を調整し、血液中のPhe濃度を適切なレベルに保つ必要があります。

　　3、薬物療法：

　　（1）非典型性のフェニルアラニン尿症の治療は、食事療法に加えて、BH4、ドパミン、5-ヒドロキシトロパン、葉酸などの多くの神経伝達物質を補完する必要があります。他の合併症がある子供には、対症療法が施されます。例えば、発作のある子供は、早期に正式な抗発作薬の治療を開始する必要があります。皮膚炎のある子供は、血液中のフェニルアラニン濃度が適切に制御された後、自然に回復することができますが、皮膚炎が重症の場合は、対症療法の外用薬を投与することができます。脳損傷による知的遅滞は逆転しませんが、知能回復を経過すると、ある程度の改善が見られることがあります。特に訓練が許可される家庭では、子供に対する知能回復の訓練を考慮することができます。知能が重度に遅れている子供に対する訓練の目的は、基本的生活能力を育成することであり、軽中度に遅れている子供に対する訓練では、生活能力を育成する上に、適応的な生存スキルの訓練も行われます。

　　（2）生物蝶呤（biopterin、BH4）は低フェニルアラニン食に反応しない変異型の治療に使用されます。最初に使用された生物蝶呤（BH4）の用量は、1日2.5mg/kgで、生物蝶呤（BH4）は血脳障壁を通過する量が少ないため、多くの子供は低フェニルアラニン食と左旋多バ（10～15mg/kg）を追加して服用し、5-ヒドロキシトロパン（4mg/kg）およびカビドパ（Carbidopa、脱炭酸化阻害剤）1～2mg/kgを1日に服用する必要があります。Kapatosらは、大剂量の生物蝶呤（BH4）を使用すると、脳組織に効果的な治療濃度が達成できることを証明し、左旋多バの長期使用は幻覚、運動障害、精神症状などの副作用を引き起こす可能性があり、5-ヒドロキシトロパンも硬化症様変化を引き起こす可能性があります。したがって、この型のPKUに対して大剂量のBH4を単独で使用する試みが行われ、最大用量は1日40mg/kgに達しました。各子供のBH4に対する感受性が異なるため、各症例の治療用量は以下の臨床指標に基づいて調整される必要があります。