مرض الكetonuria الفينيلية عند الأطفال

　　الجزء الأول: سبب الإصابة

　　يعد هذا المرض من الأمراض الموروثة المتمثلة في الجينات المتقاربة، ويحدث بسبب عيب في مسار التمثيل الغذائي للفينيللانين.

　　الجزء الثاني: آلية الإصابة

　　1، والفينيللانين (phenylalanine،Phe) هو حمض أميني ضروري للجسم البشري، ويستخدم جزء منه في تكوين البروتينات، والجزء الآخر يتحول إلى التريبتوفان عن طريق عمل إنزيم الهيدروكسيلاز للفينيللانين، ويتم تحويل جزء صغير فقط من Phe إلى حمض الفينيل كيتون عبر المسار الثانوي للتمثيل الغذائي تحت تأثير الأنزيمات المتحولة.

　　2، وPKU هي نتيجة لتغير الجين المسبب لجين الهيدروكسيلاز للفينيللانين (phenylalaninehydroxylase،PAH) مما يؤدي إلى انخفاض أو فقدان نشاط PAH، وتبدأ Phe في التمثيل الغذائي المتناثر في الكبد. يعاني مرضى PKU من نقص في هيدروكسيلاز الفينيللانين، مما يؤدي إلى انخفاض في التريبتوفان والمنتجات المتوازية الطبيعية، وزيادة محتوى Phe في الدم، مما يثير تطور الأنزيمات المتحولة، ويزيد من المسار الثانوي للتمثيل الغذائي، مما ينتج عنه حمض الفينيل كيتون، حمض الفينيل乙酸، وحمض الفينيل乳酸، ويتم إخراجه منه بكميات كبيرة في البول، لذا يُدعى مرض الكetonuria الفينيلية. يجعل حمض الفينيل乳酸 البول لدى الطفل يمتلك رائحة خاصة مثل رائحة البول للفأر. تمنع مستويات عالية من Phe والمنتجات المتوازية غير الطبيعية إنزيم التريبتوفاناز، مما يؤدي إلى عرقلة تكوين المelanين. يؤثر ارتفاع مستوى Phe على تطور الدماغ، مما يؤدي إلى تأخر تطور الذكاء وتحديدًا إلى تشوهات في الرأس الصغيرة والهزات والتنميلات وغيرها من الأعراض العصبية.

　　3، ويقع جين PAH البشري في12على كروموسوم12q22～12q24.1)، ويكون طول الجين PAH الكامل حوالي90kb، ويكون لديها13مكتبات12نواقص57～892bp بينها، ويكون mRNA الناضج حوالي2.4kb، وي编码451الأحماض الأمينية. طول النواقص هو1～23kb不等。مع تطور تقنيات البيولوجيا الجزيئية، قام باحثون في بكين وشنغهاي وغيرها باستخدام تقنيات مثل تحليل تنوع الشكل السلس (SSCP)، كهرباء الجل المعدلة بالتغير الحراري (DGGE)، كهرباء الجل بالتغير الحراري (TGGE)، التقاطع النقاطي وأداء تحليل تسلسل الحمض النووي (DNA) لتحليل الجينات لمرضى PKU، وتم اكتشاف30 أكثر من الطفرات الجينية، يتم اكتشاف خارجون7و12التحولات الجينية تشكل نسبة مرتفعة.بعضها هو طفرة جينية خاصة بالصينيين، وتؤدي هذه الطفرات الجينية إلى استبدال الأحماض الأمينية، إنهاء الترجمة المبكر، انحرافات في剪切 mPNA، انحرافات في إطار القراءة، إلخ.

　　1،وقد يكون لديهم أعراض عصبية وخصائص جسدية معينة مثل الحركة المتكررة، الشلل، انتفاخ العضد، وتحسين رد الفعل العضدي، والمرضى الشديد يمكن أن يصابوا بالشلل الدماغي، ويعاني بعض المرضى من نوبات صرع في مرحلة الطفولة، وتظهر النوبات الصرع بغض النظر عن تقدم العمر.

　　2،إبطاء تطور الذكاء، عجز في تطوير اللغة بشكل خاص.حوالي8حوالي 0% يعاني من انحرافات في تخطيط الدماغ، يمكن أن تُظهر تشويهًا في النمط المتكرر، والنوبات الفصية، معظم المرضى يعانون من انحرافات في السلوك العصبي مثل الإكتئاب، الزهو، والانعزال الاجتماعي، إذا لم يتم العلاج في الوقت المناسب فإنه سيؤدي إلى انخفاض ذكاء متوسط إلى شديد.

　　3،ويُظهر بعض المرضى تفاعلات جلدية مثل الطفح الجلدي.

　　تبعاً للنوع السريري المختلف، يمكن تقسيم PKU إلى:

　　1،PKU التقليدي (classicalPKU)：يُظهر الأطفال المصابون بأعراض نموذجية، مع انخفاض في الذكاء المختلفة في درجات متفاوتة،60% يُعتبر منخفضًا بشكل كبير (IQ أقل من50)،حوالي1/4يُظهر الأطفال المصابون بالإصابة بالإصابة بالصرع، ولون الشعر والبشرة خفيف، والبول والعرق يُظهر رائحة الفأر، مع انحرافات في السلوك العصبي، ومستوى Phe في الدم1200ميكرومول/L(20 مجم/dl)،حمض الفلوريد الصوديوم FeCl3-واختبار DNPH إيجابي قوي.

　　2،PKU من نوع متوسط (moderatePKU)：أعراضه خفيفة نسبيًا، نتائج الفحوصات المخبرية مثل PKU التقليدية، ولكن تركيز الفينيلالانين في الدم360～1200ميكرومول/L، ويتعامل المرضى مع العلاج بشكل جيد، ويسهل التحكم في تركيز الفينيلالانين في الدم مقارنة بالمرضى التقليديين.

　　3،PKU البسيط (mildPKU)：أعراضه خفيفة أو بدون أعراض، وتركيز الفينيلالانين في الدم أقل من120～360μmol/L، يُظهر في عدد قليل جدًا من الأطفال المولودين حديثًا أو المسبقين، أو في الأطفال الذين لديهم نشاط إنزيم أكسدة الفينيلالانين المتبقي مرتفع.

　　4،بيوتيرين الأربعة الهيدروجين (BH4)：فقدان كل من الفينيلالانين في الدم120μmol/L يُدعى مرض ارتفاع الفينيلالانين، من حيث السبب يمكن تقسيم مرض ارتفاع الفينيلالانين إلى فئتين رئيسيتين: نقص أكسدة الفينيلالانين و辅酶 PAH - بيوتيرين الأربعة الهيدروجين (tetrahydrobiopterin،BH4فقدان، طرق علاج هما مرضى ارتفاع الفينيلالانين، والتحديد المبكر للتشخيص مهم جدا.

　　كيف يمكن预防小儿苯丙酮尿症？

　　يجب تجنب الزواج من أقارب، لا يجب على الحامض المختلط أن يتزوج، وإجراء فحوصات الت筛ح الجنيني لتحديد مرضى الفينيلكيتونوريا في وقت مبكر، والبدء في العلاج في وقت مبكر لمنع حدوث ضعف في الذكاء، وللمعسرين من العائلات المعرضة للخطر، يمكن إجراء التشخيص المبكر قبل الولادة لتحديد ما إذا كان يجب إجراء تشخيص إجهاض إنتقائي، ويجب على الأزواج الذين لديهم تاريخ مرضي من الفينيلكيتونوريا استخدام تحليل الحمض النووي أو فحص الأملاح في السائل السلوي لتحديد الجنين.

　　أولاً، التحقق من الفول السكري للرضع

　　1، لا يظهر المرضى المصابون بمرض الفول السكري في مرحلة الطفولة أي أعراض، بعد الولادة،3بعد سنوات من الولادة، يبدأ ظهور أعراض الفول السكري، مع تطور علم الطب الوقائي، أصبح اختبار الفول السكري الجديد للرضع أمرًا اعتياديًا، والتحقق من الفول السكري للرضع هو قياس البنزويل في الدم، لكل طفل في المجتمع، لتحقيق التشخيص المبكر والعلاج المبكر، وتجنب حدوث تأخر في الذكاء، البول الثلاثي كلوريد الفيرميوم (FeCl3) و24-تجربة دينيتروبنزويل

　　2، كما أن ردود الفعل الإيجابية لهذه التجارب يمكن أن تظهر أيضًا في مرض السكري الفانيل، مرض السكري القوسي، لذا فإنه ليس اختبارًا خاصًا بمرض الفول السكري، ويجب القيام بقياس البنزويل في الدم بشكل إضافي للتحقق من التشخيص، ويعتبر المرضى الجدد المولودون بمرض الفول السكري لا يظهر عليهم أي أعراض، بعد الولادة،

　　ثانيًا، هناك طريقتان لقياس البنزويل في الدم

　　1، طريقة تثبيط البكتيريا لجوثري: التركيز الطبيعي1200ميكرومول/L.

　　2، طريقة قياس البنزويل الفلوري: القيمة الطبيعية مثل طريقة تثبيط البكتيريا.

　　ثالثًا، اختبار تحميل البنزويل

　　للتركيز في البنزويل في الدم أكبر من التركيز الطبيعي،1200ميكرومول/L يُعتبر مريضًا بمرض الفول السكري،

　　أربعة، تحليل خريطة البيريدوكسين في البول بالتحليل الكروماتوغرافي

　　مل كحول2مغ فيتامين C، بعد تحميض البول، يُضاف 0.8cm ×10cm ورق الت筛查 الجدولي الجديد مبلل، جاف، يُرسل إلى مختبرات تحتوي على الشروط لتحليل خريطة البيريدوكسين في البول، للتحقق من تشخيص مرض نقص بيريدوكسين وتمييز التشخيص.

　　خامسًا، اختبار تحميل بيريدوكسين

　　في تركيز Phe في الدم600ميكرومول/L في الحالة، يُعطى BH عن طريق الفم4tab20 مجم/kg، BH4قبل تناول الدواء، بعد تناول الدواء246824h لسحب الدم لقياس Phe، بالنسبة لتركيز Phe في الدم

　　1، الزيوت القابلة للاستهلاك تشمل زيت الخنزير، زيت البقر، زبدة الحليب، زيت النبات، زبدة السمسم، إلخ. يمكن أيضًا استخدام منتجات مثل العسل، السكر، الحلوى، إلخ.

　　2، توفير كمية كافية من الدهون والكربوهيدرات لضمان احتياجات الطاقة للجسم. يمكن استخدام دقيق القمح، دقيق السميد، مسحوق البطاطس، دقيق البطاطس، دقيق البطاطس، شرائح الدقيق، شرائح الدقيق، عصيدة، البطاطا، البطاطس، الجزر، البطاطس، إلخ. لأن هذه الأطعمة تحتوي على بنسيلين منخفضة، الكربوهيدرات عالية، يمكن أن تفي بالشعور بالجوع.

　　3، يمكن استخدام بروتين الهيدروليز الطبيعي منخفض الفول السكري بدلاً من الحليب البشري أو الحليب في فترة الرضاعة للطفل. إذا استخدم الحليب، لا يجب أن يتجاوز الكمية اليومية25كجم، بالإضافة إلى إضافة مسحوق البطاطس والسوائل النباتية والخضروات المهروسة، إلخ.

　　4، استهلاك الكثير من الخضروات الطازجة والفواكه لتعويض الفيتامينات. مثل البطاطس والبصل والتمر والخس والبروكلي والبازلاء، إلخ.

　　5ومرض الفول السكري مع محتوى الفول السكري في النظام الغذائي، يجب بدء العلاج بالطعام منخفض الفول السكري في أسرع وقت ممكن. محتوى الفول السكري في النظام الغذائي يقدر بناءً على كل كيلوغرام من الوزن الجسم اليومي15～3مغ2～4كجم. بسبب أن أي طعام يحتوي على بروتين الفول4～6البنسيلين، لذلك، يجب استبعاد أو تقليل استهلاك جميع الأطعمة الغنية بالبروتين مثل الحليب والبيض واللحوم الخالية من الدهون والفول والمنتجات الداكنة من الفول، إلخ.

　　أولاً، الأمور التي يجب مراعاتها قبل العلاج لأمراض الفينيلketonuria في الأطفال

　　1، الوقاية: تجنب الزواج من أقارب. لا يجب على المزيجين المتحورين الزواج. يجب إجراء فحوصات الأطفال الجدد لتحديد المرض مبكرًا، والبدء في العلاج مبكرًا لمنع انخفاض الذكاء. يجب أن يتم اختبار كل طفل حديث الولادة لتحديد الحالة مبكرًا وتقديم العلاج.

　　2، يجب على الأزواج الذين لديهم تاريخ عائلي للمرض استخدام تحليل DNA أو اختبار بويضات السمكة في السائل الأمنيوسي للجنين لتحديد ما إذا كان يجب إجراء التشخيص قبل الولادة لتحديد ما إذا كان يجب إجراء تشخيص إختياري للولادة القيصرية.

　　3، حاليًا، هناك حوالي80% من التغيرات الجينية معروفة، هناك حوالي20% من ميكانيزمات التغير الجيني غير معروفة. في كل أسرة مريضة بPKU، هناك جينان متحولان، لذا يمكن أن تكون هناك ثلاثة نتائج للتحليل الجيني:

　　4، يمكن تشخيص كلا الجينين المتحولين بشكل صحيح2، يمكن تشخيص جين واحد بشكل صحيح والجين الآخر غير واضح3، لا يمكن تشخيص كلا الجينين المتحولين بشكل صحيح. يمكن تقديم تشخيص قبل الولادة بالنتائج الأوليين، والنتيجة الثالثة يمكن إجراء تشخيص غير مباشر للجينات المتحولة من خلال التحليل المتسلسل في ظل شرط التمييز بين الفينيلketonuria غير التقليدية.

　　5، نظرًا لأن PKU هو مرض وراثي، يجب على الطفل والوالدين جمع عينات الدم في وقت واحد أثناء التشخيص الجيني، وبسبب تنوع أنواع الجينات المتحولة، فإن التحليل معقد، لذا يجب أن يتم التشخيص الجيني في فترة من ستة إلى اثني عشر شهرًا قبل الحمل، حتى يمكن إجراء تشخيص قبل الولادة بشكل دقيق بناءً على نتائج التشخيص الجيني.

　　6، يمكن اكتشاف الفينيلketonuria في الأيام القليلة الأولى بعد الولادة من الدم والبول. لذلك، قام العديد من البلدان حاليًا بإدراج هذا المرض في التحقق من الأطفال الجدد في فترة الحمل.

　　ثانيًا، طرق العلاج الطبي لأمراض الفينيلketonuria في الأطفال

　　1، المبادئ العلاجية

　　（1العلاج بالأمراض المصاحبة، وتخفيف أعراضها. بالنسبة لمرض التهاب البنكرياس البنكرياس نفسه، لا يوجد دواء لعلاجه. بمجرد أن يتم التشخيص، يجب تقديم العلاج النشط في أسرع وقت ممكن، وهو علاج غذائي. كلما كان عمر البدء في العلاج أصغر، كان التأثير أفضل

　　（2PKU هو أول مرض وراثي يمكن علاجه عن طريق التحكم في النظام الغذائي. يحتوي الطعام الطبيعي على كمية معينة من الفينيلalanine، والنظام الغذائي منخفض البروتين يمكن أن يؤدي إلى نقص التغذية، لذا يجب استخدام النظام الغذائي منخفض الفينيلalanine لعلاج:

　　（3العلاج المبكر: يجب العلاج عند التشخيص. كلما كان عمر البدء في العلاج أصغر، كان التنبؤ أفضل، ويمكن أن يكون تطور الذكاء قريبًا من الناس العاديين. جميع المرضى الذين يتم العلاج لاحقًا يعانون من انخفاض في الذكاء разليق.3～5بعد سنوات العلاج، قد يقلل من الصرع والسلوكيات غير الطبيعية، ولكن لا يظهر تحسن ملحوظ في الإعاقة الذهنية الموجودة مسبقًا. نظرًا لتوسع وتعليم التشخيص المبكر للأطفال الجدد في الصين، يمكن للمرضى المكتشفين أن يتم تشخيصهم بعد الولادة1الشهرين، حتى2الأسابيع الأولى للحصول على التشخيص والعلاج، مما يضمن نمو الطفل الصحي.

　　（4تحكم في استهلاك الفينيلalanine: الفينيلalanine هو حمض أaminsي ضروري، ضروري لنمو وتبادل المواد الكيميائية داخل الجسم. يعود تأثير الإعاقة الذهنية لدى مرضى PKU إلى تأثير السمية العصبية للفينيلalanine الزائد وثمرات عملية الطريق البديل، ويجب منع تلف الدماغ عن طريق تقليل استهلاك الفينيلalanine من الغذاء. يجب أن تتحكم في مستوى الفينيلalanine في الدم في نطاق معين،以满足 احتياجات النمو والتنمية. يجب أن تظل مستوى الفينيلalanine في الدم في120～360μmol/L هو مثالي. يمكن أن يؤدي العلاج الزائد إلى نقص الفينيللانين، مما يؤدي إلى النوم الزائد، والرغبة في الأكل، والفقر الدم، والإسهال، وحتى الموت.

　　（5، البحث عن نظام الغذاء الفردي: نظرًا لأن كل طفل يختلف في مقدار تحمل الفينيللانين، لذا يجب تعديل نظام الغذاء بناءً على الحالة الفردية للطفل أثناء العلاج بالغذاء، وعلاج حليب الفينيللانين المنخفض يجب أن يستمر على الأقل حتى12على الأقل

　　（6، التعاون بين الوالدين: هو عامل رئيسي لنجاح العلاج. إذا كان الوالدان يعرفان قواعد العلاج جيدًا، وكان التحكم في الغذاء معقولًا، فإن تطور الذكاء الطفل غالبًا يكون طبيعيًا.

　　（7، المرضى النساء قبل الحمل: يجب أن تبدأ النساء البالغات في التحكم في الغذاء مرة أخرى قبل الحمل، حتى الولادة، لتجنب تأثير ارتفاع مستوى الفينيللانين على الجنين.

　　（8، التشخيص المبكر للنزوة المحتملة في العائلات المعرضة للخطر: في السنوات الأخيرة، قامت مدن مثل بكين وشنغهاي بتطوير التشخيص المبكر للنزوة المحتملة في العائلات المعرضة للخطر لPKU، من خلال البحث المباشر عن نقاط تحويل الجينات والتحليل المتعدد للجينات الميكروساتيري (STR، VNTR)، وتنفيذ التشخيص المبكر للعائلات المعرضة للخطر بنجاح، مما حقق تأثيرًا إجتماعيًا جيدًا. يجب جمع دم الأطفال المصابين بPKU وأمهاتهم للقيام بتحليل السلسلة العائلية قبل التشخيص المبكر للولادة، والتشخيص المبكر في فترة الحمل9～12أسبوع لسحب الثدي أو16～18أسبوع لسحب خلايا السائل الأمنيوسي. نظرًا لأن تحليل التباين المتعدد للSTR ليس فحصًا مباشرًا لتحويل الجينات، لذا يجب الانتباه إلى دقة التشخيص الطبي عند التطبيق، لا يجب أبدًا أن يتم اعتبار PKU غير تحويل الجين PAH كحالة تحويل الجين PAH عند التحليل السلسلي. يجب أيضًا الحفاظ على نظافة العينة أثناء التشخيص المبكر قبل الولادة، خاصةً تلوث خلايا الأم.

　　2،طرق العلاج

　　（1علاج نظام الغذاء المنخفض الفينيللانين ينطبق بشكل رئيسي على PKU المعتاد والفينيللانين في الدم المستمر في ارتفاع1.22mmol/L(20 مجم/dl) المرضى. لذلك، يمكن إطعام الأطفال الرضع حليبًا خاصًا منخفض الفينيللانين، وعند إضافة الطعام المساعد في مرحلة الطفولة يجب أن تكون الأطعمة منخفضة البروتين مثل الأرز والخضروات والفواكه هي الأساسية. احتياجات الفينيللانين،2شهر50―70 مجم/(kg.d)3―6شهر40 مجم/(kg.d)،2على الأقل25―30 مجم/(kg.d)،4على الأقل10―30 مجم/(kg..d)، لتأمين الحفاظ على مستوى الفينيللانين في الدم عند 0.12―0.6mmol/L(2―10مجم/dl) يُفضل. يجب أن يستمر التحكم في الغذاء على الأقل حتى بعد المراهقة. يمكن أن يؤدي تعزيز التريبتوفان في الغذاء إلى استعادة فقدان لون الشعر، لكنه لا يؤثر على التقدم الذهني. يجب مراقبة تنمية النمو والتغذية والتأثير الجانبي لمستوى الفينيللانين في الدم بشكل دقيق أثناء علاج التحكم في استهلاك الفينيللانين.

　　（2علاج الغذاء يجب أن يأخذ في الاعتبار الاختلافات الفردية، حيث يختلف مستوى نشاط إنزيم الهيدروكسيلاز للفينيللانين عند الأطفال بشكل كبير، لذا يجب أن يتم علاج الغذاء على أساس التفرقة الفردية، واعتمادًا على احتياجات البروتين والطاقة والفينيللانين المختلفة للعمر المختلفة للأطفال، يجب تحديد وتعديل نظام الغذاء بناءً على عمر الطفل ووزنه ومستوى Phe الدم، لضمان أن يتم التحكم في مستوى الفينيللانين في الدم في مستوى مناسب.

　　3، العلاج الدوائي:

　　（1) لعلاج متلازمة الفينيلكيتونين غير النموذجية، بالإضافة إلى العلاج الغذائي، يجب أيضًا إضافة العديد من المرسلات العصبية، مثل BH4، الدوبامين،5-السيروتونين، الفولات،

　　（2） البيوتين الحيوي (biopterin،BH4) لتعاطي الطعام منخفض البروتين البنائى الذي لا يستجيب له، في البداية، كان يتم استخدامه BH4) هي يوميًا2.5مجم/كجم، نظرًا لأن جرعة البيوتين الحيوي (BH4) ي穿透 الحاجز الدموي-دماغي بشكل نادر، لذا لا يزال العديد من الأطفال يجب أن يستخدموا نظامًا غذائيًا منخفض البروتين البنائى ويعزز الليفودوبا يوميًا10～15مجم/كجم،5-السيروتونين يوميًا4مجم/كجم وكاربيدوبا (Carbidopa) (مضاد متمم للتحلل) يوميًا1～2مجم/كجم. Kapatos وأثبتوا أن استخدام البيوتين الحيوي (BH4) يمكن أن يصل إلى مستوى العلاج الفعال في أنسجة الدماغ، ومع ذلك، نظرًا لأن استخدام الليفودوبا على المدى الطويل يمكن أن يؤدي إلى هلاوس، مشاكل في الحركة وآثار نفسية سلبية،5-السيروتونين يمكن أن يسبب التهاب الجلد الكيسي4لعلاج هذا النوع من PKU، كانت الجرعة القصوى تصل إلى ما يصل إلى40 مجم/كجم. نظرًا لأن كل طفل مصاب يختلف في استجابته لـ BH4مستويات الحساسية مختلفة، لذا يجب تعديل جرعة العلاج للكل حالة بناءً على المعايير السريرية التالية.