Bệnh phenylketonuria trẻ em

　　一、 nguyên nhân bệnh

　　Bệnh này là bệnh di truyền隐性 thường染色体, do sự thiếu hụt của enzym trong con đường chuyển hóa phenylalanine.

　　二、 cơ chế bệnh lý

　　1、 phenylalanine (phenylalanine, Phe) là axit amin cần thiết cho cơ thể con người, một phần của Phe được sử dụng để tổng hợp protein trong cơ thể, một phần được chuyển hóa thành tyrosine thông qua tác dụng của hydroxylase phenylalanine, chỉ có một lượng nhỏ của Phe được chuyển hóa thành phenylpyruvic acid qua con đường chuyển hóa phụ dưới tác dụng của transaminase.

　　2、 PKU là do sự thay đổi gen của phenylalanine hydroxylase (phenylalaninehydroxylase, PAH) dẫn đến sự giảm hoặc mất hoạt tính của PAH, và sự rối loạn chuyển hóa của Phe trong gan. Bệnh nhân PKU thiếu hydroxylase phenylalanine, giảm tyrosine và sản phẩm chuyển hóa bình thường, tăng hàm lượng Phe trong máu, kích thích sự phát triển của transaminase, tăng cường con đường chuyển hóa phụ, tạo ra phenylpyruvic acid, phenylacetic acid và phenyllactic acid, và thải ra lượng lớn qua nước tiểu, vì vậy được gọi là bệnh phenylketonuria. Phenyllactic acid làm cho nước tiểu của trẻ em có mùi đặc biệt của nước tiểu chuột. Hàm lượng Phe cao và các sản phẩm chuyển hóa bất thường của nó ức chế tyrosinase, gây ra rối loạn tổng hợp melanin. Tăng Phe ảnh hưởng đến sự phát triển của não, dẫn đến sự phát triển trí thông minh chậm và xuất hiện các triệu chứng thần kinh như teo não, co giật, co thắt cơ...

　　3、 gen PAH của con người nằm ở vị trí12số nhiễm sắc thể12q22～12q24.1)90kb, có13các exon và12các intron, độ dài exon trong khoảng57～892bp giữa, mRNA trưởng thành khoảng2.4kb, mã hóa451các axit amin. Độ dài intron là1～23kb不等。Cùng với sự phát triển của sinh học phân tử, Bắc Kinh, Thượng Hải và một số địa phương khác đã tiến hành phân tích gen của bệnh nhân PKU bằng các kỹ thuật như phân tích đa hình tính của cấu trúc chuỗi đơn (SSCP), điện di gel变性梯度凝胶电泳 (DGGE), điện di gel điện thế nhiệt độ (TGGE), lai ghép điểm và phân tích chuỗi DNA, và đã phát hiện ra rằng trong dân số Trung Quốc có3trên 0 gen biến đổi, phát hiện ngoại diên7và12Biến đổi gen chiếm tỷ lệ tương đối cao. Trong đó có một số là biến thể đặc hữu của người Trung Quốc, các biến thể gen này gây ra sự thay đổi axit amin, chấm dứt sớm quá trình dịch mã, rối loạn剪切 mPNA, di chuyển khung đọc.

　　1Trẻ có thể có các triệu chứng thần kinh và một số đặc điểm thể chất, như động tác rung nhịp, run rẩy, phản xạ cơ gân hoạt động, tăng cường độ co cứng cơ, bệnh nhân nặng có thể có liệt não, một số bệnh nhân có thể bị động kinh khi còn nhỏ, thường biểu hiện bằng cơn co giật trẻ sơ sinh. Các cơn động kinh có thể thay đổi hình thức theo tuổi tác.

　　2Chậm phát triển trí thông minh, rối loạn phát triển ngôn ngữ đặc biệt nghiêm trọng. Khoảng80% có rối loạn điện giải não, có thể biểu hiện bằng rối loạn nhịp cao điểm, đỉnh đột ngột, hầu hết trẻ có xu hướng tâm lý hành vi như trầm cảm, hoạt động nhiều, rối loạn孤独症, nếu không điều trị kịp thời và hợp lý, cuối cùng sẽ gây ra trí thông minh giảm sút từ trung bình đến rất nặng.

　　3và một số bệnh nhân có thể kết hợp với bệnh eczema và các dấu hiệu da khác.

　　Dựa trên các loại hình lâm sàng khác nhau, PKU có thể chia thành:

　　1、PKU kinh điển (classicalPKU):Trẻ có biểu hiện lâm sàng典型, có mức độ giảm trí thông minh khác nhau.60% có trí thông minh rất thấp (IQ thấp hơn50), khoảng1/4Trẻ có cơn động kinh, bệnh nhân có tóc, màu da nhạt, nước tiểu, mồ hôi có mùi chuột, kèm theo rối loạn tâm lý hành vi, nồng độ Phe trong máu>1200μmol/L(20mg/dl), nước tiểu FeCl3-và thử nghiệm DNPH mạnh mẽ.

　　2、PKU trung bình (moderatePKU):Triệu chứng lâm sàng tương đối nhẹ, kết quả kiểm tra thực nghiệm tương tự như PKU kinh điển, nhưng phenylalanin trong máu360～1200μmol/L, trẻ có phản ứng tốt với điều trị, nồng độ phenylalanin trong máu dễ kiểm soát hơn so với bệnh nhân loại kinh điển.

　　3、PKU nhẹ (mildPKU):Triệu chứng lâm sàng nhẹ hoặc không có triệu chứng, phenylalanin trong máu nhỏ hơn120～360μmol/L, xuất hiện ở một số ít trẻ sơ sinh hoặc trẻ sinh non, hoặc hoạt tính của enzym phenylalanin hydroxylase còn lại cao.

　　4、tetrahydrobiopterin (BH4)Thiếu hụt lâm sàng sẽ có tất cả máu phenylalanin>120μmol/L được gọi là bệnh cao phenylalanin, về nguyên nhân chia bệnh cao phenylalanin thành hai loại lớn: thiếu hụt phenylalanin hydroxylase và辅酶 PAH - tetrahydrobiopterin (tetrahydrobiopterin, BH4Thiếu hụt, hai phương pháp điều trị bệnh cao phenylalanin khác nhau, việc chẩn đoán phân biệt sớm rất quan trọng.

　　Cách phòng ngừa bệnh tiểu đường phenylketonuria ở trẻ em như thế nào?

　　Tránh hôn nhân giữa họ hàng, không nên kết hôn giữa những người lai, mở rộng筛查 sơ sinh để phát hiện sớm trẻ bị bệnh PKU, bắt đầu điều trị sớm để ngăn ngừa trí thông minh giảm sút, đối với gia đình có nguy cơ cao, có thể làm chẩn đoán trước sinh để quyết định có nên làm chảy máu nhân tạo chọn lọc hay không, đối với những cặp vợ chồng có tiền sử bệnh này thì phải sử dụng phân tích DNA hoặc kiểm tra dịch ối để chẩn đoán trước sinh cho thai nhi.

　　I. Sàng lọc sơ sinh

　　1và bệnh nhân PKU ở giai đoạn sơ sinh không có bất kỳ biểu hiện nào, sau khi sinh ra3tháng sau đó mới dần dần xuất hiện các biểu hiện của PKU, với sự phát triển của y học dự phòng, sàng lọc sơ sinh cho bệnh phenylketonuria đã dần trở thành quy trình thông thường, sàng lọc sơ sinh là thông qua việc đo hàm lượng phenylalanine trong máu, sàng lọc mỗi trẻ sơ sinh trong cộng đồng, để trẻ em bị PKU được chẩn đoán sớm và điều trị sớm, tránh sự phát triển trí thông minh chậm, nước tiểu ba chloride (FeCl3) và2,4-thử nghiệm nitrophenylhydrazine (DNPH)

　　2và phản ứng dương tính của hai thử nghiệm này cũng có thể thấy ở bệnh tiểu đường mía, bệnh cystinuria, vì vậy không phải là thử nghiệm đặc hiệu cho PKU, cần làm thêm đo hàm lượng phenylalanine trong máu để chẩn đoán, bệnh nhân PKU sơ sinh vì con đường chuyển hóa phenylalanine chưa hoàn chỉnh, nước tiểu của bệnh nhân测定 là âm tính, phương pháp này không thể được sử dụng để sàng lọc sơ sinh.

　　II. Đo hàm lượng phenylalanine trong máu có hai phương pháp

　　1II. Phương pháp ức chế vi khuẩn của Guthrie: hàm lượng bình thường1200μmol/L.

　　2và phương pháp phenylalanine phát quang định lượng: giá trị bình thường như phương pháp ức chế vi khuẩn.

　　III. Thử thách tải phenylalanine

　　đối với hàm lượng phenylalanine trong máu lớn hơn hàm lượng bình thường,1200μmol/L được chẩn đoán là PKU,

　　IV. Phân tích bản đồ蝶呤 nước tiểu bằng HPLC

　　0ml nước tiểu sáng sớm thêm 0.2g vitamin C, sau khi axit hóa nước tiểu để8cm×10cm newborn screening filter paper ướt, phơi khô, gửi có điều kiện để phân tích bản đồ蝶呤 nước tiểu trong phòng thí nghiệm, chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt bệnh thiếu hụt tetrahydrobiopterin.

　　V. Thử thách tải BH tetrahydrobiopterin

　　trong khi hàm lượng Phe trong máu>600μmol/L trong tình huống, trực tiếp cho uống BH4viên20mg/kg, BH4trước khi uống, sau khi uống2,4,6,8,24h lấy máu để đo Phe, đối với hàm lượng Phe trong máu

　　1và chất béo có thể ăn được có dầu lợn, dầu bò, kem, dầu thực vật, dầu vừng, v.v. Các loại thực phẩm khác như mật ong, đường mía, kẹo, v.v. cũng có thể.

　　2và cung cấp đủ chất béo và hydrat carbon để đảm bảo nhu cầu năng lượng của cơ thể. Có thể chọn lọc bột mì, bột gạo, bột sen, bột khoai tây, bột thay thế sen, bột thang, bột màng, bột mát, đu đủ, sen, củ cải đường, củ nghệ, v.v. Do vì loại thực phẩm này chứa ít phenylalanine, hydrat carbon nhiều, có thể no.

　　3và thời kỳ cho con bú của trẻ sơ sinh có thể thay thế sữa mẹ hoặc sữa bò bằng protein水解 ít phenylalanine. Nếu sử dụng sữa bò, mỗi ngày không nên vượt quá250g, ngoài ra có thể thêm bột sen, nước canh, nước chấm, v.v.

　　4và ăn nhiều rau quả tươi, bổ sung vitamin. Như ốm, hành tây, dâu tây, bắp cải, cải bó xôi, cải xanh, v.v.

　　5và phenylketonuria có mối quan hệ trực tiếp với hàm lượng phenylalanine trong chế độ ăn uống, cần bắt đầu sớm chế độ ăn uống ít phenylalanine. Hàm lượng phenylalanine trong chế độ ăn uống theo mỗi ngày mỗi kilogram trọng lượng cơ thể15～30mg tính toán, tổng lượng protein là mỗi ngày mỗi kilogram trọng lượng cơ thể2～4kg. Do bất kỳ loại thực phẩm protein đậu nào đều chứa4～6％ của phenylalanine, vì vậy, tất cả các loại thực phẩm giàu protein như sữa, trứng, thịt nạc, đậu khô và các sản phẩm từ đậu đều phải cấm hoặc sử dụng ít.

　　一、Lưu ý trước khi điều trị bệnh phenylketon尿 ở trẻ em

　　1、Phòng ngừa: Tránh hôn nhân giữa những người có quan hệ họ hàng. Người lai không nên kết hôn. Phát triển筛查 sơ sinh để phát hiện sớm bệnh nhân PKU, bắt đầu điều trị sớm để ngăn ngừa sự suy giảm trí tuệ. Mỗi trẻ sơ sinh nên được làm thử nghiệm tã lót để chẩn đoán sớm và điều trị sớm.

　　2、Đối với các cặp vợ chồng có tiền sử gia đình mắc bệnh này, cần phải sử dụng phân tích DNA hoặc kiểm tra bạch cầu nước ối để chẩn đoán tiền sản cho thai nhi. Để quyết định có nên thực hiện phá thai chọn lọc hay không.

　　3、Hiện nay, khoảng80％ đột biến gen đã rõ ràng, còn khoảng20％ cơ chế đột biến gen không rõ ràng. Mỗi gia đình PKU có hai gen đột biến, vì vậy chẩn đoán di truyền có thể có ba kết quả:

　　4、Cả hai gen đột biến đều có thể chẩn đoán rõ ràng;2、Một gen đột biến được chẩn đoán rõ ràng, một gen đột biến không rõ ràng;3、Cả hai gen đột biến đều không thể chẩn đoán rõ ràng. Kết quả hai loại đầu tiên có thể cung cấp chẩn đoán tiền sản, kết quả thứ ba trong điều kiện phân biệt PKU không kinh điển, có thể tiến hành chẩn đoán di truyền gián tiếp thông qua phân tích liên kết.

　　5、Do PKU là bệnh di truyền, khi tiến hành chẩn đoán di truyền cần thu mẫu máu của trẻ và cha mẹ cùng nhau, đồng thời vì có nhiều loại gen đột biến, phân tích phức tạp, vì vậy chẩn đoán di truyền nên được tiến hành trước 6-12 tháng trước khi mang thai, để có thể dựa vào kết quả chẩn đoán di truyền để tiến hành chẩn đoán tiền sản trước có mục tiêu trong thời kỳ mang thai.

　　6、Bệnh phenylketon尿 có thể được phát hiện từ máu và nước tiểu trong vài ngày sau khi sinh. Do đó, hiện nay nhiều quốc gia đã liệt kê bệnh này vào danh sách bệnh筛查 sơ sinh.

　　二、Phương pháp điều trị bệnh phenylketon尿 theo phương pháp y học hiện đại ở trẻ em

　　1、Nguyên tắc điều trị

　　1）Điều trị các biến chứng, giảm các triệu chứng của biến chứng. Đối với bệnh phenylketon尿本身, không có thuốc nào có thể điều trị. Một khi chẩn đoán rõ ràng, nên điều trị tích cực sớm nhất, chủ yếu là liệu pháp ăn uống. Tuổi bắt đầu điều trị càng nhỏ, hiệu quả càng tốt

　　2）PKU là bệnh代谢 di truyền đầu tiên có thể điều trị bằng cách kiểm soát chế độ ăn uống. Trong các thực phẩm tự nhiên đều chứa một lượng phenylalanine nhất định, chế độ ăn uống ít protein sẽ dẫn đến thiếu chất dinh dưỡng, vì vậy cần sử dụng chế độ ăn uống ít phenylalanine để điều trị:

　　3）Điều trị sớm: Một khi được chẩn đoán, cần điều trị ngay lập tức. Tuổi bắt đầu điều trị càng nhỏ, kết quả càng tốt, sự phát triển trí tuệ có thể gần như bình thường. Những người điều trị muộn đều có mức độ trí tuệ thấp khác nhau.3～5năm sau điều trị, có thể làm giảm cơn co giật và rối loạn hành vi, nhưng cải thiện không rõ ràng đối với rối loạn trí tuệ nghiêm trọng đã tồn tại. Do việc筛查 trẻ sơ sinh ở Trung Quốc đã được phổ biến và phổ biến dần, những bệnh nhân được筛查 thường có thể được phát hiện trong giai đoạn1tháng, thậm chí2tuần được chẩn đoán và điều trị, đảm bảo sự phát triển toàn diện của trẻ.

　　4）Kiểm soát lượng hấp thu phenylalanine: Phenylalanine là một acid amin cần thiết, cần thiết cho sự phát triển và chuyển hóa trong cơ thể. Triệu chứng rối loạn trí tuệ của bệnh nhân PKU là do tác dụng độc thần kinh của lượng Phe dư thừa và sản phẩm chuyển hóa phụ路 trong cơ thể, để ngăn ngừa tổn thương não, chỉ có thể giảm lượng phenylalanine hấp thu từ thực phẩm. Nồng độ phenylalanine trong máu nên được kiểm soát trong một phạm vi nhất định, để đáp ứng nhu cầu phát triển và phát triển của cơ thể. Thường thì nồng độ phenylalanine trong máu nên duy trì ở120～360μmol/L là lý tưởng. Điều trị quá mức sẽ dẫn đến thiếu phenylalanine, xuất hiện hiện tượng buồn ngủ, chán ăn, thiếu máu, tiêu chảy, thậm chí là tử vong.

　　5）Khảo sát thực đơn cá nhân: Do mỗi trẻ em có mức dung nạp phenylalanine khác nhau, vì vậy trong điều trị bằng chế độ ăn uống, vẫn cần điều chỉnh thực đơn dựa trên tình hình cụ thể của trẻ em. Điều trị bằng sữa bột có hàm lượng phenylalanine thấp ít nhất phải kéo dài đến12岁以上。

　　6）Hợp tác của người nhà: là yếu tố then chốt để thành công. Nếu người nhà hiểu rõ nguyên tắc điều trị và kiểm soát chế độ ăn uống hợp lý, sự phát triển trí thông minh của trẻ em thường bình thường.

　　7）Phụ nữ bị bệnh trước khi mang thai: Phụ nữ trưởng thành cần bắt đầu lại việc kiểm soát chế độ ăn uống trước khi mang thai, cho đến khi sinh, để tránh tình trạng tăng nồng độ phenylalanine ảnh hưởng đến thai nhi.

　　8）Chẩn đoán tiền sản khoa cho gia đình có nguy cơ cao: Trong những năm gần đây, Bắc Kinh, Thượng Hải và các địa phương khác đã triển khai chẩn đoán tiền sản khoa cho gia đình có nguy cơ cao PKU, thông qua việc tìm kiếm trực tiếp điểm đột biến gen và sử dụng phương pháp phân tích đa hình di truyền vi satellite (STR, VNTR), đã thực hiện thành công chẩn đoán tiền sản khoa cho các gia đình có nguy cơ cao, đạt được hiệu quả xã hội tốt. Trước khi chẩn đoán tiền sản khoa, cần thu thập máu tĩnh mạch của trẻ em bị PKU và cha mẹ để thực hiện phân tích liên kết gia đình, chẩn đoán tiền sản khoa trong thời kỳ mang thai.9～12tuần lấy màng gai hoặc16～18tuần lấy tế bào nước ối. Do phân tích đa hình liên kết STR không phải là việc kiểm tra trực tiếp đột biến gen, vì vậy trong quá trình áp dụng cần chú ý đến độ chính xác của chẩn đoán lâm sàng, tuyệt đối không được coi PKU không phải là đột biến gen PAH là trường hợp đột biến gen PAH để tiến hành phân tích liên kết. Trong chẩn đoán tiền sản khoa, cần đặc biệt đề phòng sự nhiễm bẩn mẫu, đặc biệt là nhiễm bẩn tế bào của mẹ.

　　2、phương pháp điều trị

　　1）Chế độ ăn uống có hàm lượng phenylalanine thấp chủ yếu được áp dụng cho PKU典型 và nồng độ phenylalanine trong máu duy trì cao hơn1.22mmol/L(20mg/dl)的患者。Do đó, với trẻ sơ sinh có thể cho bú sữa bột đặc chế có hàm lượng phenylalanine thấp, đến thời kỳ trẻ em cần thêm thực phẩm bổ sung, nên chủ yếu là thực phẩm giàu tinh bột, rau quả, thực phẩm có protein thấp khác. Lượng phenylalanine cần thiết,2个月以内约需50―70mg/(kg.d)3―6个月约40mg/(kg.d),2岁均约为25―30mg/(kg.d),4岁以上约10―30mg/(kg..d) để duy trì nồng độ phenylalanine trong máu ở mức 0.12―0.6mmol/L(2―10mg/dl) là phù hợp. Chương trình kiểm soát chế độ ăn uống ít nhất phải kéo dài đến sau thời kỳ dậy thì. Việc bổ sung tyrosine trong chế độ ăn uống có thể giúp phục hồi sự mất sắc tố của tóc nhưng không có tác dụng trong việc cải thiện trí thông minh. Trong quá trình điều trị bằng chế độ ăn uống kiểm soát phenylalanine, cần quan sát chặt chẽ tình trạng phát triển, dinh dưỡng và nồng độ phenylalanine trong máu của trẻ em cũng như các tác dụng phụ.

　　2）治療 bằng chế độ ăn uống cần phải考虑到 sự khác biệt cá nhân, vì hoạt tính của酶 hydroxyl hóa phenylalanine ở trẻ em bị thiếu hụt rất khác nhau, vì vậy chế độ ăn uống cần tuân theo nguyên tắc cá nhân hóa, và do các mức độ cần và dung nạp protein, calo, phenylalanine khác nhau ở các độ tuổi khác nhau của trẻ em, cần制定 và điều chỉnh thực đơn dựa trên độ tuổi, cân nặng và nồng độ phenylalanine trong máu của từng trẻ em, để duy trì nồng độ phenylalanine trong máu ở mức độ hợp lý.

　　3、dược liệu:

　　1）Đối với điều trị PKU không典型, ngoài chế độ ăn uống, còn cần bổ sung nhiều chất trung gian thần kinh, như BH4、dopa、5-Serotonin, folic acid và các chất khác. Đối với trẻ em có các bệnh hợp chất khác, nên điều trị theo triệu chứng. Ví dụ, trẻ em có cơn co giật, nên bắt đầu sớm điều trị bằng thuốc chống co giật. Trẻ em bị eczema, sau khi kiểm soát được nồng độ phenylalanin trong máu, có thể tự khỏi, nếu eczema nghiêm trọng, có thể điều trị bằng thuốc bôi ngoài da. Tình trạng trí tuệ bị tổn thương do chấn thương não là không thể đảo ngược, nhưng nếu经过 phục hồi trí tuệ, cũng có thể cải thiện ở mức độ khác nhau, một số thậm chí có thể có sự tiến bộ đáng kể. Đối với gia đình có điều kiện, có thể cân nhắc việc đào tạo phục hồi trí tuệ cho trẻ em, đối với trẻ em bị suy giảm trí tuệ nặng, mục tiêu của việc đào tạo là phát triển khả năng tự quản lý cuộc sống cơ bản, trong khi đối với trẻ em bị suy giảm trí tuệ nhẹ đến trung bình, ngoài việc phát triển khả năng sống, còn nên tiến hành đào tạo kỹ năng sống tương ứng.

　　2“）biopterin4) để điều trị các biến thể không phản ứng với chế độ ăn ít phenylalanin, ban đầu sử dụng BH4) được sử dụng hàng ngày2.5mg/kg, do BH4) rất ít qua hàng rào máu não, vì vậy hầu hết các bệnh nhi vẫn phải kết hợp với chế độ ăn ít phenylalanin và bổ sung levodopa mỗi ngày10～15mg/kg，5-Serotonin mỗi ngày4mg/kg và Carbidopa (một chất ức chế decarboxylase) mỗi ngày1～2mg/kg. Kapatos và đồng nghiệp đã chứng minh rằng sử dụng BH liều cao (BH4) trong não có thể đạt được nồng độ điều trị hiệu quả, và鉴于长期使用左旋多巴可能导致幻觉、运动障碍和精神症状等不良作用，5-Serotonin cũng có thể gây ra các biến chứng giống bệnh vảy nến. Do đó, thử sử dụng BH liều cao đơn độc4Để điều trị PKU loại này, liều lượng tối đa từng ngày đã lên đến40mg/kg. Do mỗi bệnh nhi đối với BH4Mức độ nhạy cảm khác nhau, vì vậy liều lượng điều trị cho từng trường hợp bệnh nên được điều chỉnh dựa trên các chỉ số lâm sàng sau.