Fenilcetonuria nei bambini

　　Primo: causa di insorgenza

　　Questa malattia è una malattia genetica recessiva autosomica, causata da difetti degli enzimi nel percorso metabolico del fenilalanina.

　　Diverso: meccanismo di insorgenza

　　1、il fenilalanina (phenylalanine, Phe) è un aminoacido essenziale per l'organismo umano, una parte del fenilalanina ingerita viene utilizzata per la sintesi di proteine, una parte viene trasformata in tirrosina dall'azione dell'enzima fenilalanina idrossilasi, e solo una piccola parte di fenilalanina viene trasformata in fenilacetato attraverso le vie metaboliche secondarie sotto l'azione dell'enzima transaminasi.

　　2、PKU è causata da una mutazione del gene PAH (phenylalaninehydroxylase, PAH) che riduce o elimina l'attività di PAH, e dalla disfunzione metabolica del fenilalanina nel fegato. I pazienti con PKU hanno una carenza di fenilalanina idrossilasi, una riduzione dei prodotti metabolici normali del tirrosina, un aumento del contenuto di fenilalanina nel sangue, che stimola la crescita degli enzimi di transaminasi, un aumento delle vie metaboliche secondarie, la formazione di fenilacetato, fenilacetico e fenilacetico lattico, e la loro espulsione in grande quantità attraverso l'urina, quindi è chiamata fenilcetonuria. Il fenilacetato fa che l'urina del bambino abbia un odore speciale di urina di topo. Alti livelli di fenilalanina e i loro prodotti metabolici anormali inibiscono la tirosinasi, causando difficoltà nella sintesi della melanina. L'aumento di fenilalanina influisce sullo sviluppo del cervello, causando ritardo nello sviluppo cognitivo e la comparsa di sintomi neurologici come microcefalia, convulsioni e spasmi.

　　3、il gene PAH umano si trova al12cromosoma12q22～12q24.1)，la lunghezza del gene PAH è approssimativamente90kb，con13esoni e12introni, la lunghezza degli esoni è tra57～892bp tra2.4kb，codifica451aminoacidi. La lunghezza dell'introne è di1～23La differenza è di kb. Con lo sviluppo della biotecnologia molecolare, Pechino, Shanghai e altre città hanno iniziato a utilizzare tecniche come l'analisi della polimorfismo della conformazione a singola catena (SSCP), elettroforesi in gel a gradiente di denaturazione (DGGE), elettroforesi in gel a gradiente di temperatura (TGGE),杂交点及DNA序列分析等技术对PKU病人进行基因分析，在中国人群中发现了3più di una mutazione genica, la scoperta di esoni7e12le mutazioni rappresentano una percentuale relativamente alta. Di questi, alcune sono mutazioni uniche ai cinesi, queste mutazioni genetiche causano sostituzione di amminoacidi, terminazione anticipata della traduzione, anomalia di taglio del mPNA, spostamento del frame di lettura ecc.

　　1i pazienti possono avere sintomi neurologici e alcune caratteristiche fisiche del comportamento, come movimenti ritmici di oscillazione, tremori, riflessi tendinei attivi, aumento della tonicità muscolare, i pazienti gravi possono avere paralisi cerebrale, alcuni pazienti possono avere crisi convulsive nel periodo infantile, che si manifestano principalmente come spasmi infantili. Le crisi convulsive possono cambiare la forma con l'invecchiamento.

　　2ritardo dello sviluppo intellettivo, disturbi del linguaggio in particolare. Circa80% con anomalie EEG, che possono manifestarsi come disturbi del ritmo di picco, ondate focali ecc., la maggior parte dei bambini ha tendenze psichiche e comportamentali come depressione, iperattività, tendenza all'autismo, ecc., senza trattamento tempestivo e ragionevole, alla fine porterà a una riduzione della capacità intellettiva di moderata a grave.

　　3alcuni pazienti possono avere eczema e altri segni cutanei.

　　Secondo diversi tipi clinici, la PKU può essere divisa in:

　　1、PKU classico (classicalPKU)：I bambini hanno sintomatologie classiche, con riduzione della capacità intellettiva di diverso grado,60% sono gravemente ridotte (IQ inferiore a50), circa1/4I bambini hanno crisi convulsive, i pazienti hanno capelli, colore della pelle chiaro, urine, sudore che emettono un odore di topo, con anomalie di comportamento psichico, concentrazione di Phe nel sangue>1200 μmol/L(20mg/dl), urina FeCl3-e test di DNPH fortemente positivi.

　　2、moderata PKU (moderatePKU)：La sintomatologia è relativamente lieve, i risultati delle esami di laboratorio sono simili al PKU classico, ma la fenilalanina nel sangue è360～1200 μmol/L, i bambini rispondono bene alla terapia, la concentrazione di fenilalanina nel sangue è più facile da controllare rispetto ai pazienti classici.

　　3、PKU lieve (mildPKU)：La sintomatologia è lieve o asintomatica, la fenilalanina nel sangue è inferiore a120～360μmol/L, raro nei neonati o pretermine, o con attività residua di fenilalanina idrossilasi alta.

　　4、tetraidrobioptereina (BH4)：La sindrome di iperpentalenemia clinicamente tutte le fenilalanina nel sangue>120μmol/L chiamata sindrome di iperpentalenemia, secondo l'etimologia divide la sindrome di iperpentalenemia in due grandi categorie: la carenza di fenilalanina idrossilasi e il coenzima di PAH - tetraidrobioptereina (tetraidrobioptereina, BH4La mancanza di, i due tipi di trattamento della sindrome di iperpentalenemia sono diversi, la diagnosi differenziale precoce è molto importante.

　　Come prevenire la sindrome di iperpentalenemia infantile?

　　Evitare i matrimoni tra parenti stretti, non sposarsi tra individui eterozigoti, condurre screening neonatale per rilevare precocemente i bambini affetti da PKU, iniziare la terapia precocemente per prevenire la riduzione della capacità intellettiva, per le famiglie a rischio, può essere fatto un diagnosi prenatale per determinare se fare un aborto selettivo artificiale, per le coppie con storia familiare della malattia devono utilizzare l'analisi del DNA o testare il liquido amniotico per fare una diagnosi prenatale del feto.

　　I. Screening neonatale

　　1e i bambini con PKU neonatale non presentano alcun sintomo, dopo la nascita3mesi prima di manifestarsi i sintomi della PKU, con lo sviluppo della scienza preventiva medica, lo screening neonatale per la fenilcetonuria è diventato progressivamente una norma, lo screening neonatale è attraverso la misurazione del fenilalanina nel sangue per screenare ogni neonato nel gruppo, in modo che i bambini con PKU possano essere diagnosticati precocemente e trattati precocemente prima che i sintomi clinici si manifestino, evitando il ritardo cognitivo, urina di cloruro ferrico (FeCl3) e2,4-test di nitrobenzaldeide (DNPH)

　　2e queste reazioni positive possono anche essere osservate nella sindrome della diossina, la cistinemia, quindi non è un test specifico per la PKU, è necessario fare ulteriori misurazioni del fenilalanina nel sangue per confermare la diagnosi, la PKU neonatale poiché il percorso di metabolismo della fenilalanina è ancora incompleto, i risultati delle misurazioni delle urine dei pazienti sono negativi, questo metodo non può essere utilizzato per lo screening neonatale.

　　II. La misurazione del fenilalanina nel sangue ha due metodi

　　1e il metodo di inibizione batterica di Guthrie: la concentrazione normale è1200 μmol/L.

　　2e il metodo di quantificazione fluorescente della fenilalanina è lo stesso del metodo di inibizione batterica.

　　III. Test di carico con fenilalanina

　　per i livelli di fenilalanina nel sangue superiori alla concentrazione normale,1200 μmol/L è diagnosticato come PKU,

　　IV. Analisi della mappa urinaria del biossido di uracile con HPLC

　　0 ml di urina mattutina aggiungere 0.2g di vitamina C, acidificando l'urina per8cm ×10cm il filtro di screening neonatale viene inumidito, asciugato e inviato a un laboratorio autorizzato per l'analisi della mappa urinaria del biossido di uracile, per la diagnosi e la diagnosi differenziale della carenza di tetraidrobiopterina.

　　V. Test di carico orale con tetraidrobiopterina

　　nel caso in cui la concentrazione di Phe nel sangue sia superiore a600 μmol/L in presenza di BH4compresse20mg/kg, BH4prima di assumere, dopo aver assunto2,4,6,8,24h prelievo di sangue per la determinazione di Phe, per la concentrazione di Phe nel sangue

　　1Oli commestibili come il grasso suino, il grasso bovino, la panna, l'olio vegetale, la senape, ecc. Altri alimenti come il miele, lo zucchero, i dolci, ecc. sono anche ammessi.

　　2e fornire sufficienti grassi e carboidrati per soddisfare le esigenze energetiche dell'organismo. Si possono scegliere amido di grano, amido di patata, amido di bietola, amido di mais, amido di mais, pasta, pasta di fegato, gelatina fredda, zucca, bietola, carota, yam, ecc. Poiché questi alimenti contengono una bassa quantità di fenilalanina e una alta quantità di carboidrati, possono saziare.

　　3e durante l'allattamento al seno possono essere sostituiti con proteine idrolizzate a basso contenuto di fenilalanina per latte umano o latte. Se si utilizza latte, non dovrebbe superare 0 g al giorno250 g, in aggiunta possono essere aggiunti amido di bietola, acqua di verdura, purea di verdura, ecc.

　　4e mangiare più verdure fresche e frutta per reintegrare le vitamine. Ad esempio, le melanzane, gli aglio, le cachi, il cavolo cinese, il cavolo nero, il cavolo verde, ecc.

　　5e la fenilcetonuria sono direttamente correlate alla quantità di fenilalanina nel cibo, è necessario iniziare il trattamento dietetico a basso contenuto di fenilalanina il prima possibile. La quantità di fenilalanina nel cibo è di 0 mg per kg di peso corporeo al giorno15～30 mg, la quantità totale di proteine è di 0 mg per kg di peso corporeo al giorno2～4g. Poiché qualsiasi alimento proteico contiene fagioli4～6Il 37% di fenilalanina, quindi, è necessario astenersi o utilizzare in piccole quantità alimenti ricchi di proteine come latte, uova, carne magra, fagioli secchi e prodotti a base di fagioli, ecc.

　　Prima del trattamento, le preoccupazioni per la fenilchetonuria infantile

　　1, prevenzione: evitare i matrimoni tra parenti stretti. I eterozigoti non dovrebbero sposarsi. Promuovere lo screening neonatale per rilevare precocemente i bambini con PKU, iniziare il trattamento precocemente per prevenire la disabilità cognitiva. Ogni neonato dovrebbe fare il test del pannolino per una diagnosi precoce e un trattamento precoce.

　　2, i coniugi con storia familiare della malattia devono utilizzare l'analisi DNA o il test del citrato amminico nel liquido amniotico per diagnosticare prenatale il feto, per determinare se fare un aborto selettivo.

　　3, circa80％ di mutazioni genetiche sono chiare, ci sono ancora circa20％ dei meccanismi di mutazione genica non sono chiari. Ogni famiglia con PKU ha due mutazioni genetiche, quindi la diagnosi genetica può avere tre risultati:

　　4, entrambe le mutazioni genetiche possono essere diagnostiche chiare;2, una mutazione genica è diagnosticata chiaramente, l'altra mutazione genica non è chiaramente diagnosticata;3, due mutazioni genetiche non possono essere diagnostiche chiare. I primi due risultati possono fornire una diagnosi prenatale, il terzo risultato può essere una diagnosi prenatale indiretta attraverso l'analisi di连锁analysis se si può distinguere la PKU non classica.

　　5, poiché la PKU è una malattia genetica, è necessario raccogliere contemporaneamente il campione di sangue del bambino e dei genitori per la diagnosi genetica, e poiché ci sono molti tipi di mutazioni genetiche, l'analisi è complessa, quindi la diagnosi genetica dovrebbe essere effettuata entro sei mesi a un anno prima della gravidanza, in modo da poter effettuare una diagnosi prenatale mirata in base ai risultati della diagnosi genetica durante la gravidanza.

　　6, la fenilchetonuria può essere rilevata nei giorni successivi alla nascita nei liquidi corporei e nelle urine. Pertanto, molti paesi hanno già classificato questa malattia come una malattia di screening neonatale.

　　Secondo, il metodo di trattamento occidentale della fenilchetonuria infantile

　　1, principi di trattamento

　　1Il trattamento delle complicazioni, la riduzione dei sintomi delle complicazioni. Per la fenilchetonuria in sé, non ci sono farmaci che possono essere trattati. Una volta chiarita la diagnosi, il trattamento attivo deve essere iniziato il prima possibile, principalmente la terapia dietetica. Più giovane è l'età di inizio del trattamento, migliore è l'effetto

　　2La PKU è la prima malattia metabolica ereditaria che può essere trattata con la dieta. La natura dei cibi contiene una certa quantità di fenilalanina, una dieta a basso contenuto proteico può causare malnutrizione, quindi è necessario trattare con una dieta a basso contenuto di fenilalanina:

　　3Il trattamento precoce: una volta diagnosticato, il trattamento deve essere iniziato immediatamente. Più giovane è l'età di inizio del trattamento, migliore è il prognosi, lo sviluppo cognitivo può essere quasi normale. I pazienti trattati in ritardo hanno un livello di handicap cognitivo variabile.3～5anni dopo il trattamento, possono ridurre l'epilessia e le anomalie comportamentali, ma non migliorano significativamente l'handicap cognitivo esistente. Poiché lo screening neonatale è stato gradualmente diffuso e reso popolare in Cina, i pazienti diagnosticati spesso possono essere trovati alla nascita1mesi, persino2entro una settimana per ottenere una diagnosi e un trattamento, fornendo una garanzia per la crescita e sviluppo sano del bambino.

　　4Il controllo dell'assunzione di fenilalanina: la fenilalanina è un aminoacido essenziale, necessario per la crescita e il metabolismo corporeo. L'handicap cognitivo nei pazienti con PKU è causato dall'effetto tossico neurologico dei fenilalanina e dei prodotti di代谢 bypass nel corpo, per prevenire il danno cerebrale, è necessario ridurre l'assunzione di fenilalanina dal cibo. La concentrazione di fenilalanina nel sangue dovrebbe essere mantenuta entro un certo intervallo, per soddisfare le esigenze di crescita e sviluppo. Di solito, la concentrazione di fenilalanina nel sangue dovrebbe essere mantenuta120～360μmol/L è ideale. Un trattamento eccessivo può portare a una carenza di fenilalanina, causando sonnolenza, anemia, diarrea, persino morte.

　　5Ricerca della dieta individuale: poiché la tolleranza di fenilalanina nei bambini è diversa, nella terapia dietetica, è necessario ancora adattare la dieta in base alla具体情况 del bambino. La terapia con formule ipofenilalaniniche deve essere mantenuta almeno fino a12anni.

　　6Collaborazione dei genitori: è uno dei fattori chiave per il successo. Se i genitori comprendono pienamente i principi di trattamento e la dieta controllata è ragionevolmente bilanciata, lo sviluppo intellettivo del bambino è spesso normale.

　　7Diagnosi prenatale per pazienti femminili prima della gravidanza: le pazienti femminili adulte dovrebbero riprendere la dieta controllata prima della gravidanza fino alla nascita per evitare che l'iperfenilalaninemia influenzi il feto.

　　8Diagnosi prenatale per famiglie a rischio elevato: negli ultimi anni, la diagnosi prenatale per famiglie a rischio elevato di PKU è stata condotta a Pechino, Shanghai e altre città, utilizzando direttamente la ricerca dei punti di mutazione genetica combinata con l'analisi di polimorfismo genetico microsatellite (STR, VNTR), con successo ha implementato la diagnosi prenatale per famiglie a rischio elevato, ottenendo buoni benefici sociali. Prima della diagnosi prenatale, è necessario raccogliere il sangue vene di bambini con PKU e dei loro genitori per l'analisi di连锁, la diagnosi prenatale durante la gravidanza9～12Settimane per prelevare il villus o16～18Settimane per prelevare le cellule amniotiche. Poiché l'analisi di polimorfismo连锁 di STR non rileva direttamente le mutazioni genetiche, durante l'applicazione deve essere prestata attenzione all'accuratezza della diagnosi clinica e non deve mai essere considerato un caso di mutazione PAH non rilevato come un caso di mutazione PAH per l'analisi di连锁. Durante la diagnosi prenatale, è necessario prevenire rigorosamente la contaminazione dei campioni, in particolare la contaminazione delle cellule materna.

　　2、terapia

　　1La dieta a basso contenuto di fenilalanina è principalmente indicata per PKU tipico e concentrazioni di fenilalanina nel sangue che rimangono persistentemente superiori a1.22mmol/L(20mg/dl) dei pazienti. Pertanto, ai neonati può essere somministrato latte in polvere ipofenilalaninico specifico, e durante l'infanzia, quando si aggiungono cibi complementari, è necessario fare affidamento principalmente su alimenti a basso contenuto proteico come amido, verdure e frutta. Le esigenze di fenilalanina,2mesi all'incirca necessari50―70mg/(kg.d)3―6mesi circa40mg/(kg.d),2anni mediamente circa25―30mg/(kg.d),4anni circa10―30mg/(kg..d), in modo da mantenere la concentrazione di fenilalanina nel sangue a 0.12―0.6mmol/L(2―10mg/dl) è preferibile. La dieta controllata deve essere mantenuta almeno dopo la pubertà. L'integrazione di fenilalanina nella dieta può ripristinare la pigmentazione dei capelli, ma non ha alcun effetto sul progresso intellettivo. Durante il processo di terapia dietetica limitante l'assunzione di fenilalanina, è necessario osservare attentamente la crescita, lo sviluppo e lo stato nutrizionale del bambino, nonché i livelli di fenilalanina nel sangue e gli effetti collaterali.

　　2La terapia dietetica deve anche considerare le differenze individuali, poiché l'attività enzimatica della fenilalanina idrossilasi nei bambini è molto variabile, quindi la terapia dietetica deve seguire il principio individualizzato e, poiché le esigenze e la tolleranza di proteine, calorie e fenilalanina variano tra i bambini di diverse età, la dieta deve essere formulata e regolata in base all'età, al peso e alla concentrazione di fenilalanina nel sangue di ogni bambino, al fine di mantenere la concentrazione di fenilalanina nel sangue a un livello appropriato.

　　3、terapia farmacologica:

　　1) Il trattamento per la fenilchetonuria atipica oltre alla dieta dovrebbe includere anche la supplementazione di vari neurotrasmettitori, come BH4、dopamina,5-serotonin, acido folico, ecc. Per i bambini con altre complicanze, si dovrebbe trattare sintomaticamente. Ad esempio, i bambini con crisi epilattiche dovrebbero iniziare precocemente la terapia farmacologica antiepilattica regolare. I bambini con eczema possono guarire spontaneamente dopo il controllo soddisfacente del livello di Phe nel sangue, ma se l'eczema è grave, può essere trattato con farmaci topici sintomatici. L'atassia cerebrale causata da lesioni cerebrali è irreversibile, ma se subisce la riabilitazione cognitiva, può migliorare in vari gradi, alcuni persino possono avere un progresso significativo. Per le famiglie che possono permettersi, si può considerare di fornire alla bambina la riabilitazione cognitiva, per i bambini con ritardo cognitivo grave, l'obiettivo dell'addestramento è sviluppare le capacità di auto-cura di base, mentre per i bambini con ritardo lieve o moderato, oltre a sviluppare le loro capacità di vita, si dovrebbe anche eseguire l'addestramento delle competenze di sopravvivenza corrispondenti.

　　2“biotina (biopterin4) è utilizzato per trattare i tipi variabili che non rispondono alla dieta a basso contenuto di fenilalanina, l'uso iniziale di biotina (BH4) è di ogni giorno2.5mg/kg, poiché la dose di biotina (BH4) penetra raramente la barriera emato-encefalica, quindi molti bambini devono ancora utilizzare una dieta a basso contenuto di fenilalanina e assistere con levodopa ogni giorno10～15mg/kg,5-La serotonina ogni giorno4mg/kg e carbidopa (un inibitore della decarbossilazione) ogni giorno1～2mg/kg. Kapatos e altri hanno dimostrato che con dosi elevate di biotina (BH4) nella brain tissue può raggiungere una concentrazione terapeutica efficace, e poiché l'uso a lungo termine della levodopa può causare effetti collaterali come allucinazioni, disturbi motori e sintomi psichici,5-La serotonina può anche causare lesioni simili alla sclerodermia. Pertanto, si è tentato di utilizzare in monoterapia una dose elevata di BH4La dose massima per trattare questo tipo di PKU è stata fino a40mg/kg. Poiché ogni bambino malato ha una diversa sensibilità a BH4Con una diversa sensibilità, quindi la dose di trattamento per ogni caso deve essere regolata in base ai seguenti indicatori clinici.