fenilcetonúria em crianças

　　Um, causa da doença

　　Esta doença é uma doença de herança autossômica recessiva, causada pela deficiência do enzima na via de metabolismo de fenilalanina.

　　Dois, mecanismo de doença

　　1、a fenilalanina (phenylalanine, Phe) é um aminoácido essencial para o corpo humano, parte do Phe ingerido é usada para a síntese de proteínas, parte é convertida em tirosina pela ação da hidroxilase fenilalanina, e apenas uma pequena quantidade de Phe é convertida em fenilacético ácido por meio de vias de metabolismo secundário sob a ação da aminotransferase.

　　2、a PKU é causada pela mutação do gene fenilalanina hidroxilase (phenylalaninehydroxylase, PAH), que resulta em redução ou perda da atividade da PAH, e a metabolização anormal do Phe no fígado. Pacientes com PKU têm falta de hidroxilase fenilalanina, redução de tirosina e produtos de metabolismo normais, aumento do conteúdo de Phe no sangue, estimulação do desenvolvimento da aminotransferase, fortalecimento da via de metabolismo secundário, formação de fenilacético ácido, fenilacetona e fenil-láctica, e excreção em grande quantidade na urina, portanto, chamada de fenilcetonúria. A fenil-láctica faz com que a urina do paciente tenha um cheiro peculiar de urina de rato. altas concentrações de Phe e seus produtos de metabolismo anormais inibem a tirosinase, causando dificuldades na síntese de melanina. O aumento do Phe afeta o desenvolvimento cerebral, resultando em atraso no desenvolvimento intelectual e aparecimento de sintomas neurológicos como microcefalia, crises convulsivas e espasmos.

　　3、o gene PAH humano está localizado no12cromossomo12q22～12q24.1)，o gene PAH completo tem aproximadamente90kb, com13exônos e12intronos, com comprimento dos exônos entre57～892bp, com mRNA madura aproximadamente2.4kb, codificando451aminoácidos. A lengtha do intrão é de1～23kb不等。Com o desenvolvimento da biologia molecular, Pequim, Shanghai e outras cidades já começaram a usar técnicas como análise de polimorfismo de conformação de única cadeia (SSCP), eletroforese em gel de gradiente de denaturação (DGGE), eletroforese em gel de gradiente de temperatura (TGGE), hibridação de pontos e análise de sequência de DNA para análise genética de pacientes com PKU, e foram encontrados3Mais de uma mutação genética, descobrir exônoes7e12As mutações são relativamente altas. Entre eles, alguns são mutações específicas dos chineses, essas mutações genéticas causam substituição de aminoácidos, terminação prematura da tradução, anomalias de剪切 do mPNA, deslocamento do quadro de leitura, etc.

　　1Os pacientes podem ter sintomas neurológicos e certas características físicas, como movimentos rítmicos, tremores, reflexos tendinosos ativos, aumento da tonificação muscular, pacientes graves podem ter paralisia cerebral, alguns pacientes podem ter convulsões epilépticas na infância, que se manifestam principalmente como crises de esclerose tuberosa. As crises epilépticas podem mudar de forma com a idade.

　　2Atraso no desenvolvimento intelectual, especialmente dificuldades no desenvolvimento da linguagem. Aproximadamente80% têm anormalidades no eletroencefalograma, que podem manifestar-se como disrritmia de pico, ondas focais de espinha, a maioria dos pacientes tem tendências comportamentais como depressão, hiperatividade, autismo, etc., se não forem tratados de maneira adequada e a tempo, levará a deficiência mental moderada a grave.

　　3Alguns pacientes podem ter eczema e outros sinais cutâneos.

　　De acordo com diferentes tipos clínicos, a PKU pode ser dividida em:

　　1、PKU clássica (classicalPKU)：Os pacientes têm manifestações clínicas tipicas, com deficiência mental de diferentes graus,60% têm deficiência grave (IQ abaixo de50), cerca de1/4Os pacientes têm convulsões epilépticas, a cor do cabelo e da pele dos pacientes é pálida, o urino, o suor exalam um cheiro de rato, associado a anormalidades de comportamento mental, a concentração de Phe no sangue é>1200μmol/L(20mg/dl), urina FeCl3-e teste DNPH fortemente positivo.

　　2、PKU moderada (moderatePKU)：Os sintomas clínicos são relativamente leves, os resultados dos exames laboratoriais são iguais aos da PKU clássica, mas a concentração de fenilalanina no sangue é360～1200μmol/L, os pacientes respondem bem ao tratamento, a concentração de fenilalanina no sangue é mais fácil de controlar do que os pacientes clássicos.

　　3、PKU leve (mildPKU)：Os sintomas clínicos são leves ou assintomáticos, a concentração de fenilalanina no sangue é menor que120～360μmol/L, raro em recém-nascidos ou prematuros, ou indivíduos com atividade residual alta da fenilalanina hidroxilase.

　　4、tetrahidrobiopterina (BH4)：A deficiência clínica de todos os fenilalanina>120μmol/L chamado hipofenilalaninemia, dividido em dois grandes grupos de acordo com a etiologia: deficiência de fenilalanina hidroxilase e coenzima PAH - tetrahidrobiopterina (tetrahidrobiopterina, BH4A deficiência, os tratamentos para os dois tipos de hipofenilalaninemia são diferentes, e a diferença de diagnóstico é muito importante.

　　Como prevenir a fenilcetonúria infantil?

　　Evitar casamentos consanguíneos, não casar indivíduos heterozigotos, realizar rastreamento neonatal para detectar precocemente crianças com doença de PKU, começar o tratamento precocemente para evitar a deficiência mental, para famílias de alto risco, pode fazer diagnóstico pré-natal para decidir se fazer aborto selectivo, para casais com história familiar da doença, é necessário usar análise de DNA ou detectar bencilpiruvato no líquido amniótico para fazer diagnóstico pré-natal ao feto.

　　Um,筛查 neonatal

　　1Não há qualquer manifestação clínica no período neonatal de crianças com PKU, após o nascimento3meses antes de começar a aparecer os sintomas de PKU, com o desenvolvimento da ciência de prevenção médica, a筛查 neonatal de fenilcetonúria gradualmente se tornou uma prática comum, a筛查 neonatal é através da determinação de fenilalanina no sangue, para cada recém-nascido no grupo, para realizar筛查, para que os pacientes com PKU possam ser diagnosticados e tratados precocemente antes de aparecerem os sintomas clínicos, e as mudanças bioquímicas são bastante evidentes, para evitar o atraso mental, urina de cloreto de ferro (FeCl3) e2,4-Teste de dinitrofenilhidrazina (DNPH)

　　2Dois, reações positivas nestes testes também podem ser vistas em diabetes de fenilcetonúria, cistoínaemia, portanto, não é um teste específico para PKU, é necessário fazer a determinação de fenilalanina no sangue para confirmar o diagnóstico, a PKU neonatal devido ao metabolismo alternativo da fenilalanina ainda não está bem desenvolvido, a determinação de urina dos pacientes é negativa, este método não pode ser usado para筛查 neonatal.

　　Dois, a determinação de fenilalanina no sangue tem dois métodos

　　1Método de inibição bacteriana de Guthrie: a concentração normal1200μmol/L.

　　2Método de quantificação de fluoreceína de fenilalanina: o valor normal é o mesmo que o método de inibição bacteriana.

　　Três, teste de carga de fenilalanina

　　para a concentração de fenilalanina no sangue que é maior do que a concentração normal,1200μmol/L é diagnosticado como PKU,

　　Quatro, análise de espectro de urina de biopterina por HPLC

　　0ml de urina da manhã2g de vitamina C, após acidificar o urino, adicionar8cm×10cm de papel de filtro de筛查 de recém-nascido úmido, seco, enviado para o laboratório condicional para análise do espectro de urina de biopterina, para o diagnóstico e diagnóstico diferencial da deficiência de tetrahidrobiopterina.

　　Cinco, teste de carga oral de tetrahidrobiopterina

　　quando a concentração de Phe no sangue é superior a600μmol/L, fornece diretamente BH oral4comprimidos20mg/kg, BH4antes de tomar, após tomar2,4,6,8,24h são coletados para a determinação de Phe, para a concentração de Phe no sangue

　　1óleos comestíveis como gordura de porco, gordura de vaca, manteiga, óleo vegetal, mostarda de sésamo, etc. Outros alimentos como mel, açúcar de cana, doces também são aceitáveis.

　　2para fornecer uma quantidade suficiente de gordura e carboidratos para garantir as necessidades de calor do corpo. Pode-se usar amido de trigo, amido de arroz, amido de liga, amido de batata, amido de liga substituto, fíbulas, amanteigadas, gelatina, abóbora, liga, cenoura, yam, etc. Porque esses alimentos contêm pouca fenilalanina e muitos carboidratos, podem satisfazer a fome.

　　3em que a amamentação durante a lactação pode ser substituída por proteínas hidrolisadas de baixa fenilalanina ou leite humano ou leite de vaca. Se usar leite de vaca, não deve ser superior a25gramas, além disso, podem ser adicionados amido de liga, água de vegetais, purê de vegetais, etc.

　　4Muitos vegetais e frutas frescas, como berinjela, cebola, pera, brócolis, repolho, nabo, etc., para suplementar vitaminas.

　　5e a fenilcetonúria têm relação direta com o conteúdo de fenilalanina na dieta, deve-se começar o tratamento de dieta baixa em fenilalanina o mais cedo possível. O conteúdo de fenilalanina na dieta deve ser calculado com base no peso corporal diário por quilo.15～3miligramas são calculados, a quantidade total de proteínas é de2～4A quantidade de proteína de qualquer alimento contém4～6O% da fenilalanina, portanto, todos os alimentos ricos em proteínas como leite, ovos, carnes magras, grãos secos e produtos a base de feijão devem ser proibidos ou usados com moderação.

　　Atenção antes do tratamento de fenilcetonúria infantil

　　1Prevenção: evitar casamentos consanguíneos. Não deve haver casamento entre heterozigotos. Implementar triagem neonatal para detectar cedo a doença PKU, começar o tratamento cedo para evitar a deficiência mental. Cada recém-nascido deve fazer o teste de fraldas para diagnosticar cedo e tratar cedo.

　　2Os casais com histórico familiar da doença devem usar análise de DNA ou detectar bencilpiruvato no líquido amniótico para diagnosticar pré-natalmente o feto e decidir se deve ser feito aborto selectivo.

　　3No momento, cerca de80% das mutações genéticas são claramente conhecidas, ainda há cerca de20% dos mecanismos de mutação genética não são conhecidos. Cada família com PKU possui dois genes mutantes, portanto, o diagnóstico genético pode ter três resultados:

　　4Os dois genes mutantes podem ser diagnosticados claramente;2Um gene mutante é diagnosticado claramente e o outro gene mutante não é diagnosticado claramente;3Os dois genes mutantes não podem ser diagnosticados claramente. Os dois primeiros resultados podem fornecer diagnóstico pré-natal, e o terceiro resultado pode ser feito diagnóstico pré-natal indireto por análise de ligação sob a condição de diferenciação de PKU não clássico.

　　5Devido à natureza hereditária da PKU, é necessário coletar amostras de sangue do paciente e dos pais para o diagnóstico genético, e devido à variedade de tipos de mutações genéticas e à complexidade do análise, o diagnóstico genético deve ser feito 6 a 12 meses antes da gravidez, para que possamos fazer um diagnóstico pré-natal específico com base no resultado do diagnóstico genético durante a gravidez.

　　6A fenilcetonúria pode ser detectada no sangue e na urina alguns dias após o nascimento. Portanto, muitos países já incluem essa doença na triagem neonatal.

　　Dois: Tratamento西医 para a fenilcetonúria infantil

　　1Princípios de tratamento

　　（1Tratamento de complicações, alívio dos sintomas das complicações. Para a fenilcetonúria em si, não há medicamentos para tratar. Assim que o diagnóstico for confirmado, deve ser iniciado o tratamento o mais rápido possível, principalmente a terapia dietética. Quanto mais jovem for a idade de início do tratamento, melhor será o efeito.

　　（2PKU é a primeira doença metabólica hereditária que pode ser tratada por dieta. Todos os alimentos naturais contêm uma quantidade determinada de fenilalanina, a dieta de baixa proteína pode levar à desnutrição, portanto, é necessário usar dieta de baixa fenilalanina para o tratamento:

　　（3Tratamento precoce: assim que for diagnosticado, deve ser tratado imediatamente. Quanto mais jovem for a idade de início do tratamento, melhor será o prognóstico, e o desenvolvimento mental pode se aproximar da normalidade. Pacientes tratados mais tarde apresentam deficiência mental variável.3～5após o tratamento, pode aliviar a epilepsia e as anomalias comportamentais, mas a melhoria da deficiência mental existente não é significativa. Devido à ampla e generalizada aplicação da triagem neonatal na China, os pacientes diagnosticados geralmente podem ser detectados no nascimento1meses, até mesmo2semanas para obter o diagnóstico e o tratamento, garantindo o crescimento e desenvolvimento saudável da criança.

　　（4Controle da ingestão de fenilalanina: a fenilalanina é um aminoácido essencial, necessário para o crescimento e o metabolismo corporal. A deficiência mental dos pacientes com fenilcetonúria (PKU) é causada pelo efeito tóxico neurológico da quantidade excessiva de Phe e dos produtos de metabolismo alternativo, para evitar lesões cerebrais, é necessário reduzir a ingestão de fenilalanina da dieta. A concentração de fenilalanina no sangue deve ser mantida em um determinado intervalo, para atender às necessidades de crescimento e desenvolvimento. Geralmente, a concentração de fenilalanina no sangue deve ser mantida em120～360μmol/Lé ideal. O tratamento excessivo levará à deficiência de fenilalanina, resultando em sonolência, anorexia, anemia, diarreia e até morte.

　　（5A investigação da dieta individual: Devido às diferentes tolerâncias de fenilalanina de cada paciente, a dieta deve ser ajustada com base na situação específica do paciente durante o tratamento dietético. O tratamento com fórmula de leite baixa em fenilalanina deve pelo menos ser mantido até12anos acima.

　　（6A colaboração dos pais: é um fator crucial para o sucesso. Se os pais entenderem plenamente os princípios de tratamento e mantiverem um controle dietético razoável, o desenvolvimento intelectual do paciente geralmente é normal.

　　（7A paciente feminina antes da gravidez: As mulheres adultas devem reiniciar o controle dietético antes da gravidez, até o parto, para evitar que a hipofenilalaninemia afete o feto.

　　（8A diagnóstico pré-natal em famílias de alto risco: Recentemente, Pequim, Shanghai e outras cidades realizaram diagnósticos pré-natais em famílias de alto risco de PKU, através da busca direta de pontos de mutação genética e análise de polimorfismo genético de microsatélite (STR, VNTR), realizou diagnósticos pré-natais em famílias de alto risco com sucesso e obteve bons benefícios sociais. Antes do diagnóstico pré-natal, deve-se coletar o sangue venoso de pacientes com PKU e seus pais para análise de连锁, e o diagnóstico pré-natal é feito durante a gravidez.9～12Semanas coletar vilosidade coriônica ou16～18Semanas coletar células de líquido amniótico. Devido ao fato de que a análise de polimorfismo de STR não detecta diretamente mutações genéticas, deve-se prestar atenção à precisão do diagnóstico clínico ao usá-lo, e nunca deve-se considerar PKU sem mutação de PAH como caso de mutação de PAH para análise de连锁.

　　2、tratamento

　　（1A dieta baixa em fenilalanina é principalmente aplicável ao PKU典型 e à concentração de fenilalanina no sangue que continua acima de1.22mmol/L(20mg/dl) dos pacientes. Portanto, para bebês, pode ser fornecida fórmula de leite especial baixa em fenilalanina, e durante a adição de alimentos complementares na infância, deve-se priorizar alimentos baixos em proteínas como amido, vegetais e frutas. A necessidade de fenilalanina,2meses dentro, aproximadamente precisará50―70mg/(kg.d)3―6meses aproximadamente40mg/(kg.d),2anos média aproximadamente25―30mg/(kg.d),4anos acima10―30mg/(kg..d), para manter a concentração de fenilalanina no sangue em 0.12―0.6mmol/L(2―10mg/dl) é apropriado. A dieta controlada deve ser mantida pelo menos até a adolescência. A suplementação de tirosina na dieta pode restaurar a perda de pigmentação do cabelo, mas não tem efeito no progresso intelectual. Durante o tratamento dietético de restrição de fenilalanina, deve ser observada de perto o desenvolvimento, nutrição e nível de fenilalanina no sangue dos pacientes, bem como os efeitos colaterais.

　　（2A terapia dietética deve considerar as diferenças individuais, pois a deficiência na atividade da enzima fenilalanina hidroxilase dos pacientes pode variar muito, portanto, a terapia dietética deve seguir o princípio individualizado, e devido às diferentes necessidades e tolerâncias de proteínas, calorias e fenilalanina em diferentes faixas etárias, a dieta deve ser ajustada com base na idade, peso e concentração de Phe no sangue de cada paciente, para manter a concentração de fenilalanina no sangue em um nível apropriado.

　　3、medicação:

　　（1) Além do tratamento dietético para a fenilcetonúria atípica,还应补充多种神经介质，如BH4、dopamina、5-serotonina, ácido fólico, etc. Para crianças com outras doenças concomitantes, deve ser administrado tratamento sintomático. Por exemplo, crianças com convulsões epilépticas devem começar cedo a tomar medicamentos antiepilépticos regulares. Crianças com eczema podem se curar sozinhas após o controle satisfatório da concentração de Phe no sangue. Se o eczema for grave, pode ser administrado tratamento tópico sintomático. A deficiência cognitiva causada por lesões cerebrais é irreversível, mas após a reabilitação cognitiva, pode haver melhorias em diferentes graus, algumas até podem melhorar significativamente. Para famílias que possam permitir, pode ser considerado treinamento de reabilitação cognitiva para crianças, para crianças com deficiência cognitiva grave, o objetivo do treinamento é desenvolver habilidades básicas de autocuidado, e para crianças com deficiência cognitiva leve a moderada, além de desenvolver habilidades de vida,也应进行相应的生存技能的训练。

　　（2）biotina (biopterina, BH4) é usada para tratar variantes que não respondem à dieta baixa em fenilalanina, inicialmente usando biotina (BH4) é diária2.5mg/kg, devido à dose diária de biotina (BH4) passa raramente a barreira hematoencefálica, portanto, a maioria das crianças ainda tem que usar uma dieta baixa em fenilalanina e serotonina diária10～15mg/kg,5-serotonina diariamente4mg/kg e carbidopa (um inibidor de desacetilação) diariamente1～2mg/kg. Kapatos e outros comprovaram que a dose alta de biotina (BH4) na concentração terapêutica eficaz no tecido cerebral, e devido ao uso prolongado de levodopa que pode causar alucinações, disfunção motora e sintomas psicológicos e outros efeitos adversos5-A serotonina também pode causar lesões semelhantes à esclerodermia. Portanto, tente usar grandes doses de BH4A dose máxima diária para tratar esse tipo de PKU foi40mg/kg. Devido a cada criança ter diferentes4com diferentes graus de sensibilidade, portanto, a dose de tratamento para cada caso deve ser ajustada com base nos seguintes indicadores clínicos.